В настоящее время сосудистые заболевания головного мозга рассматриваются как одна из наиболее актуальных социально-медицинских проблем и даже как «эпидемия XXI века». Несвоевременная диагностика, профилактика и лечение сосудистых заболеваний могут приводить к прогрессированию заболевания и развитию выраженных нарушений функций головного мозга, что в свою очередь ведет к трудовой и социальной дезадаптации пациентов [6, 14]. Среди разнообразных неврологических симптомов, наблюдающихся у этой категории больных, исключительно важную роль играют нарушения когнитивных функций [3, 9, 15]. Именно их появление в значительной мере определяет снижение качества жизни больных. По своим клиническим проявлениям сосудистые когнитивные нарушения достаточно гетерогенны, что объясняется, с одной стороны, различной локализацией очагов поражения головного мозга, а с другой - различиями в особенностях формирования когнитивного дефицита. Распространенность сосудистых когнитивных нарушений, включающих как деменцию, так и недементные формы когнитивного снижения, у лиц старше 65 лет наблюдаются в 2,8-10% [8]. При этом сосудистая деменция по распространенности занимает второе место после болезни Альцгеймера. Частота ее среди пожилых лиц составляет 4,5% [34].

Сосудистые когнитивные расстройства развиваются вследствие деструктивного поражения головного мозга, вызванного нарушениями как экстра-, так и интракраниального мозгового кровообращения. В основе их лежит острая или прогрессирующая ишемия мозга [7, 18]. Наиболее частыми причинами, способствующими развитию ишемии, являются атеросклероз церебральных сосудов, приводящий к их стенозу и окклюзии, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, заболевания сердца (ишемическая болезнь сердца, ревматические поражения, нарушения сердечного ритма и т.д.), заболевания крови, поражения сосудов головного мозга вследствие инфекционных и системных заболеваний, травматические повреждения церебральных сосудов, аномалии развития сосудов, венозная недостаточность, курение, избыточная масса тела и т.д. [13].

Вследствие развития гемодинамических нарушений в головном мозге запускается каскад патологических реакций, приводящий к активации катаболических процессов [16]. Наблюдающиеся при гипоксии существенные нарушения в реакциях цикла Кребса, а также активация ана­эробного гликолиза в клетках ведут к уменьшению синтеза макроэргов, накоплению недоокисленных продуктов и развитию энергодефицита нейронов, что в конечном итоге ведет к повреждению клеточных органелл и гибели нейронов [7]. Ухудшение энергетического обеспечения при ишемии в значительной степени определяется возникновением митохондриальной дисфункции, одной из ведущих причин которой является нарушение содержания в клетке ионов Са²⁺ [11, 20].

Важнейшей составляющей патогенеза возникающих при ишемии когнитивных расстройств считаются нарушения системы глутаматного цикла в нервных клетках [22, 23]. В головном мозге глутаматергические нейроны обнаружены в коре больших полушарий, гиппокампе, черной субстанции, мозжечке, обонятельной луковице, таламусе, стволе [1]. Глутамат является основным возбуждающим медиатором ЦНС. Он играет существенную роль в организации межклеточных взаимодействий. На основании современных представлений ему отводится значительное место в обеспечении пластичности головного мозга и формировании механизмов памяти [4]. Для реализации глутаматом своих функций необходимо эффективное взаимодействие последнего со специфическими постсинаптическими рецепторами.

Как известно, выделяют две большие группы рецепторов - ионотропного и метаботропного действия. В основе действия ионотропных рецепторов лежит изменение проницаемости ионного канала при связывании со специ­фическим медиатором, вследствие чего изменяется трансмембранная разность потенциалов и регулируется возбудимость клетки. Механизм действия метаботропных рецепторов состоит в активации после взаимодействия медиатора с рецептором систем вторичных мессенджеров, что приводит к запуску цепочки биохимических реакций и изменению функционального состояния клетки. Среди рецепторов глутамата выделяют рецепторы как ионотропного, так и метаботропного типа. Ионотропные рецепторы глутамата в свою очередь можно разделить на два основных подтипа. Это NMDA-рецепторы и не-NMDA-рецепторы: АМPА, каинантные, квисквалатные. Свое название рецепторы получили благодаря способности активации, не только при воздействии своего природного медиатора глутамата, но также его синтетических аналогов - N-метил-D-аспартата (NMDA), α-амино-3-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (АМПА), каиновой и квискваловой кислот [5, 25]. В норме после окончания взаимодействия с рецептором глутамат удаляется из синаптической щели с помощью специального натрий-зависимого транспортера. При этом большая часть медиатора захватывается глиальными клетками, а часть возвращается в пресинаптическую терминаль. В последующем глутамат, находящийся в глиальных клетках, превращается в глутамин, который перемещается также в пресинаптическое окончание. Здесь он претерпевает обратное превращение в глутамат. Последний при участии переносчика, используя энергию АТФ, переходит в везикулы для последующего повторного использования. При ишемии мозговой ткани, вследствие возникновения энергодефицита, нарушается работа транспортеров. Кроме того, вследствие устойчивой патологической деполяризации клеточной мембраны происходит увеличенный выброс глутамата из синаптических везикул. Эти процессы вызывают накопление нейромедиатора в синаптической щели. Избыточный уровень глутамата на фоне стойкой деполяризации нейрональной мембраны, возникающей вследствие ионного дисбаланса, способствует переактивации глутаматных NMDA-рецепторов. Необходимо отметить, что NMDA-рецепторы способны находиться в открытом состоянии достаточно длительное время, обеспечивая значительный приток Ca++ внутрь клетки. Это приводит к еще большему повышению концентрации ионов кальция внутри клетки, что значительно усиливает нейротоксический эффект последнего [12]. Таким образом, глутамат, являющийся важнейшим компонентом нейромедиаторных систем головного мозга, в условиях развития ряда патологических состояний, таких как ишемия, способен оказывать повреждающее воздействие на нервную клетку [17, 20, 31]. В современной литературе данный процесс получил название «глутаматной эксайтотоксичности» [21, 26, 27, 30].

Исходя из сказанного, для уменьшения повреждения нейронов, возникающего за счет развивающейся при ишемии глутаматной эксайтотоксичности, целесо­образным является применение антагонистов NMDA-рецепторов. Таким препаратом является нооджерон (мемантин), который сочетает свойства низкоаффинного неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов и агониста АМРА глутаматных рецепторов, обладая протективным действием на нейроны, он оказывает позитивный эффект на обучаемость и память [10, 24, 32, 33]. Объяснение механизма действия препарата основано на теории нарушения соотношения нормального и «шумового» сигнала при патологии [2]. В нормальных условиях для активации NMDA-рецепторов необходимо наличие милимолярных концентраций глутамата, что приводит к открытию ионных каналов на несколько сот миллисекунд. Это обеспечивает возникновение управляемой деполяризации клеточной мембраны и нормальную передачу сигнала. При патологии, когда создаются условия для повышения уровня глутамата в синаптической щели, наблюдается долговременная стимуляция NMDA-рецепторов, что на фоне длительной деполяризации ведет к повышению уровня «шумового» сигнала и, как следствие, нарушению распознавания физиологически правильного стимула. Эффективность мемантина при сосудистой деменции была показана во многих клинических исследованиях. В частности, в двойное слепое плацебо-контролируемое исследование MMM-300 длительностью 28 нед был включен 321 пациент с сосудистой деменцией с общим баллом по шкале MMSE от 12 до 20. Было установлено улучшение средних показателей по шкале ADAS-Cog на 0,4 балла, при ухудшении показателей у пациентов в группе плацебо на 1,6 балла [28]. В похожем по дизайну исследовании МММ-500, включавшем 548 пациентов, также была подтверждена эффективность мемантина. В группе больных, получавших мемантин, было установлено улучшение показателей на 0,53 балла, а в группе плацебо - ухудшение на 2,28 балла. Необходимо отметить, что препарат хорошо переносился больными, частота возникновения побочных эффектов у пациентов, получавших акатинол, не отличалась от группы плацебо [35]. Способность акатинола уменьшать выраженность когнитивных нарушений дизрегуляторной природы, отмечена также в ходе проведения многоцентрового клинического наблюдения, включавшего 148 пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и деменцией легкой степени [19].

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют говорить о возможности расширения показаний к применению мемантина не только для лечения деменции альцгеймеровского типа, но и когнитивных нарушений сосудистой этиологии. В связи с этим нами проведено исследование эффективности и безопасности применения дженерика мемантина - нооджерона у больных с начальной стадией сосудистой деменции.

Цель исследования - изучение эффективности и безопасности применения нооджерона (мемантина) у имеющих когнитивные нарушения больных с ДЭ II-III стадий.

Было проведено открытое сравнительное терапевтическое наблюдательное исследование. Для его осуществления был разработан соответствующий протокол, который соответствовал всем требованиям качественной клинической практики (GCP), принятым в Российской Федерации. В исследование включались только пациенты, подписавшие информированное согласие и соответствовавшие критериям включения - 45 человек.

Под наблюдением находились 2 группы пациентов, которые распределялись случайным образом.

Основная (1-я) группа состояла из 30 больных с установленным диагнозом ДЭ II-III стадий, у которых были выявлены когнитивные нарушения. Пациенты этой группы наряду со стандартной терапией ДЭ получали нооджерон по следующей схеме: 1-я неделя - 5 мг в день в 9.00; 2-я неделя - 10 мг в день на два приема в 9.00 и 17.00; 3-я неделя - 10 мг в первый прием в 9.00 и 5 мг во второй прием в 17.00; с 4-й недели по 10 мг 2 раза в день в 9.00 и 17.00. Общая продолжительность курса лечения составляла 6 мес.

Контрольную (2-ю) группу составили 15 пациентов, сопоставимых по основным характеристикам с основной группой. Пациенты контрольной группы получали стандартную терапию ДЭ.

В основной группе под наблюдением находились 24 мужчины и 6 женщин, в возрасте от 64 до 86 лет. Во 2-й группе было 10 мужчин и 5 женщин, их возраст составлял 61-78 лет. Достоверного различия в обеих группах больных в распределении по полу, возрасту не наблюдалось.

Среди обследованных пациентов 1-й группы 86,7% имели установленный диагноз ДЭ III стадии, а 13,3% - ДЭ II стадии. При этом синдром сосудистой деменции наблюдался у 80% больных. В контрольной группе диагноз ДЭ III стадии был установлен у 80% больных, ДЭ II стадии - у 20%. Сосудистая деменция наблюдалась в 73,3% случаев.

Критерии включения были следующие: возраст мужчин и женщин старше 50 лет; наличие признаков ДЭ II-III стадий; наличие синдрома сосудистых умеренных когнитивных нарушений согласно критериям AHA/ASA (2011), деменции легкой степени тяжести согласно критериям NINDS-AIREN; балл по шкале тяжести деменции CDR 0,5-1; наличие когнитивных нарушений на протяжении не менее 6 мес до включения в исследование; общий балл по шкале MMSE от 20 до 25 включительно; результаты КТ или МРТ, полученные не позднее чем за 1 год до включения в исследование, согласующиеся с диагнозом ДЭ. Критерии исключения: деменция иной этиологии или другие неврологические заболевания, которые могут сопровождаться развитием когнитивных нарушений (болезнь Паркинсона, опухоль и т.д.); эпилепсия или наличие эпилептических припадков в анамнезе; травма головы в анамнезе, которая может быть причинно связана с деменцией; наличие серьезных сопутствующих заболеваний (неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая сердечно-сосудистая патология, неконтролируемый сахарный диабет, печеночная или почечная недостаточность, заболевания щитовидной железы; наличие признаков тяжелой депрессии (общий балл по шкале Гамильтона ≥18); прием ингибиторов ацетилхолинэстеразы во время исследования и за 2 мес до начала исследования; прием ноотропных препаратов во время исследования и за 1 мес до начала исследования; прием любых психотропных препаратов, которые могут повлиять на когнитивные функции на момент включения в исследование; повышенная чувствительность к препарату.

Для оценки эффективности проводимой терапии были применены следующие методики: оценка витальных соматических функций; оценка неврологического статуса; оценка когнитивных функций с использованием комплекса нейропсихологических методик, который включал: краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE); батарею тестов на лобную дисфункцию (FAB); тест «5 слов»; тест «рисование часов»; называние цифр в прямом и обратном порядке; тест «вербальные ассоциации»; тест «слежение».

Кроме того, всем пациентам проводилось соматическое обследование и выявлялись побочные эффекты.

В начале исследования осуществлялся скрининговый/исходный визит, в ходе которого определялось соответствие больного критериям включения, подписывалось информированное согласие и назначалась терапия. В последующем визиты проводились на 4-й, 12-й, 24-й и 30-й неделях от момента начала лечения. При этом два визита - визит 1 (на 4-й неделе) и визит 4 (на 30-й неделе) происходили в виде телефонного опроса без активного вызова пациента в исследовательский центр.

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ Statistica for Windows методами непараметрической статистики с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни.

Во время скринингового визита при оценке исходного уровня пациенты обеих групп предъявляли жалобы на снижение памяти, концентрации внимания, снижение эффективности физической и умственной работоспособности, трудности при планировании каких-либо мероприятий, общую слабость, повышенную утомляемость, нарушение сна. Кроме того, у части пациентов также наблюдались головная боль (63,3%), головокружения (46,7%), раздражительность, перепады настроения (36,7%), трудности при ориентировке в незнакомом месте (53,3%).

При неврологическом обследовании у всех пациентов было выявлено наличие в той или иной комбинации рассеянных органических и очаговых симптомов поражения нервной системы. Среди рассеянных органических симптомов наиболее часто наблюдались ослабления зрачковых реакций на свет, снижение реакций на конвергенцию и аккомодацию, непостоянный нистагм, рефлексы орального автоматизма, гиперрефлексия глубоких рефлексов, патологические кистевые рефлексы (Россолимо, Вартенберга, Жуковского), асимметрия и снижение поверхностных брюшных рефлексов. Среди синдромов с определенной топической проекцией в 73,3% случаев наблюдался пирамидный синдром, в 63,3% - мозжечковый, в 83,3% случаев - проявления псевдобульбарного синдрома, нарушения ходьбы по типу лобной дисбазии - у 26,7% больных, постуральная неустойчивость - у 76,7% больных.

Для верификации диагноза у всех пациентов проведена оценка выполненной ранее (но не позднее чем за 1 год до начала исследования) КТ или МРТ. Были выявлены признаки диффузной и локальной атрофии мозговой ткани, расширение желудочковой системы. Отмечено существенное поражение белого вещества с наличием диффузных симметричных областей лейкоареоза вокруг передних и задних рогов боковых желудочков в сочетании с субкортикальным лейкоареозом в глубинных отделах. В сером и белом веществе наблюдались единичные лакунарные постишемические кисты, расширенные перивас­кулярные пространства в подкорковых ганглиях.

На рис. 1 в качестве примера показана МРТ больного с ДЭ III стадии.

Через 3 мес от начала курса приема нооджерона у 21 (70%) больного наблюдались субъективное улучшение или стабилизация состояния. Пациенты отмечали улучшение памяти на текущие события, концентрации внимания, повышение умственной работоспособности. В 8 (26,7%) случаях существенного эффекта приема препарата отмечено не было. В 1 (3,3%) случае наблюдалось некоторое ухудшение общего состояния. В контрольной группе показатели были следующими: о наличии субъективного улучшения высказывались 8 (53,3%) больных, в 5 (33,4%) случаях улучшения не наблюдалось и у 2 (13,3%) пациентов отмечалось прогрессирование заболевания. Через 6 мес от начала лечения положительную субъективную оценку своему состоянию по сравнению с исходным уровнем дали 17 (56,7%) пациентов. В то же время в контрольной группе этот показатель составил 4 (26,7%) наблюдения. Не выявили существенной разницы со своим состоянием до начала наблюдения 11 (36,7%) больных, получавших нооджерон, и 2 (6,6%) отмечали прогрессирование ухудшения состояния. В контрольной группе эти показатели составили 40 и 33,3% соответственно.

В ходе анализа результатов нейропсихологического тестирования уже через 12 нед отмечен положительный эффект после начала терапии нооджероном. При этом статистически достоверные различия наблюдались по шкалам MMSE, а также тесту «слежение» (p<0,05). Различия наблюдались как в основной группе пациентов, получавших нооджерон, в сравнении исходного уровня с результатами, полученными при тестировании на 12-й неделе, так и между пациентами первой и второй (контрольной) групп. По шкале MMSE наиболее значимое улучшение касалось разделов, оценивающих ориентацию во времени, месте и счете. Сводные данные представлены на рис. 2, 3 и 4.

Как видно из представленных рисунков, в основной группе положительная динамика наблюдалась и через 24 нед после начала терапии нооджероном. К моменту окончания исследования по сравнению с исходным уровнем средняя оценка по шкале ММSЕ увеличилась на 1,5 балла (p<0,05). В то же время в контрольной группе отмечалась отрицательная динамика и конечный результат был на 0,4 балла ниже, чем в начале наблюдения. При выполнении теста «слежение» в основной группе также отмечено сохранение достоверного улучшения результатов на всем протяжении наблюдения (p<0,05). В контрольной группе наблюдалось некоторое ухудшение результатов теста в первой тестовой сессии во всех исследованных временны'х интервалах. Однако данные изменения были статистически не значимы (p>0,05). Во второй тестовой сессии также выявлена тенденция к увеличению времени, необходимого для выполнения теста. Однако и эти изменения были статистически не достоверны (p>0,05). Таким образом, результаты, полученные в ходе выполнения теста «слежение», говорят об увеличении скорости когнитивных процессов, улучшении их динамических характеристик, зрительно-моторной координации и усилении эффективности регуляторных функций у пациентов, получавших ноо­джерон.

При анализе оценки нейропсихологического тестирования по таким тестам, как FAB, тест «пяти слов», тест «вербальных ассоциаций» (литеральных, категориальных), достоверные отличия в исследуемых группах были выявлены на 24-й неделе наблюдения. При этом необходимо отметить, что положительная динамика отмечалась уже на 12-й неделе исследования. Так, в частности, при выполнении батареи лобных тестов, средний балл через 3 мес наблюдений составил 13,1±1,6, через 6 мес - 13,4±1,7, при начальном уровне - 12,2±1,6 балла. Данные результаты свидетельствуют о повышении эффективности регуляторных функций, таких как планирование, последовательность выполнения тех или иных действий, устойчивости произвольного внимания, скорости мыслительных процессов и ряда других. При выполнении теста «пяти слов» отмечалось улучшение как непосредственного, так и отсроченного воспроизведения. Это говорит об имеющем место улучшении кратковременной вербальной памяти при непосредственном и отсроченном воспроизведении. Подсказка, как правило, помогала пациенту вспомнить неназванное слово. Улучшение результатов выполнения теста «вербальных ассоциаций» свидетельствовало об улучшении ассоциативного мышления, беглости речи и семантической памяти.

В то же самое время при проведении теста «повторение цифр в прямом и обратном порядке», а также теста «рисование часов» не выявлено значимых изменений как по срокам проведения терапии, так и между выборками основной и контрольной групп, что говорит о большей устойчивости наблюдающихся нарушений произвольного внимания, а также зрительно-пространственных функций.

Сводные данные результатов нейропсихологического тестирования представлены в таблице.

Обобщая результаты, полученные в ходе исследования, нужно отметить, что использование в составе терапии у пациентов с ДЭ препарата нооджерон приводило к достоверному уменьшению выраженности когнитивных нарушений по сравнению с контрольной группой. Этот эффект оказывался достаточно продолжительным и проявлялся на протяжении всех 6 мес наблюдения. Препарат хорошо переносился больными. Поэтому ни в одном из случаев не потребовалось изменения схем назначенного лечения. Среди использованных нами в исследовании нейропсихологических тестов самые выраженные изменения обнаружены по шкале MMSE. Из всех разделов данной шкалы наиболее значимое улучшение было выявлено по таким пунктам, как ориентация во времени и месте и счет. Также весьма существенная положительная динамика отмечена при выполнении теста «слежение». Это позволяет говорить об улучшении динамических характеристик когнитивных процессов, о повышении скорости мышления, достигнутых в результате проведенного лечения. При этом статистически значимые изменения наблюдались уже к 12-й неделе наблюдения. В дальнейшем, к 24-й неделе, отмечено сохранение позитивного эффекта препарата на том же уровне. В то же время при выполнении теста «рисование часов» достоверных отличий в группах сравнения на разных сроках терапии отмечено не было. Это может быть объяснено как достаточной резистентностью зрительно-пространственных нарушений к современным терапевтическим методам воздействия, так и незначительностью их выраженности по сравнению с другими проявлениями когнитивной дисфункции в исследованных нами выборках пациентов, что затрудняло статистический анализ данного вида нарушений. Результаты выполнения теста «чтение цифр» также не позволили выявить статистически достоверных различий. Известно, что данный тест характеризует способность к концентрации и сосредоточению, т.е. произвольное внимание. Нарушение реализации этого клинического феномена может быть обусловлено как первичным, так и вторичным поражением лобных долей, наблюдающимся при патологии глубинных отделов белого вещества головного мозга, что приводит к нарушению связей фронтальных отделов и подкорковых структур (так называемый феномен разобщения). Такой механизм характерен для «подкоркового варианта» сосудистых когнитивных нарушений. О поражении лобных долей также свидетельствуют результаты FAB. В динамике при выполнении этого теста статистически достоверное улучшение было отмечено через 24 нед от начала лечения. Подобный результат наблюдается и при оценке выявленных нарушений с помощью тестов «пяти слов» и «вербальных ассоциаций». Совокупные данные, полученные при комплексном анализе результатов проведенных тестов, подтверждают множественный характер поражения различных отделов головного мозга, имеющий место при сосудистой патологии. Учитывая роль нарушений глутаматергической передачи в патогенезе сосудистых когнитивных расстройств, а также широкое распространение глутаматных рецепторов в тканях головного мозга, становится понятным, вследствие чего нооджерон способен оказывать полимодальное положительное действие, проявляющееся улучшением и/или стабилизацией различных когнитивных функций. При оценке нежелательных эффектов на фоне приема нооджерона у одного пациента наблюдался побочный эффект в виде токсикодермии легкой степени. После прекращения приема препарата явления токсикодермии купировались самостоятельно. Данный пациент был исключен из протокола и его результаты не учитывались при обработке данных исследования. У двоих больных наблюдалось появление легкого головокружения, а у одного пациента отмечено незначительное повышение артериального давления. Необходимо отметить, что данные проявления были клинически незначительны, носили нестойкий характер, продолжались недолго, купировались самостоятельно и не потребовали отмены препарата.

Таким образом, полученные результаты позволяют говорить о хорошей переносимости и высокой эффективности препарата нооджерон у пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями, что дает возможность рекомендовать его в качестве препарата базисной терапии. Необходимо отметить, что максимальный эффект наблюдался при применении препарата в течение 6 мес. Это свидетельствует о том, что назначение длительных курсов препарата в клинической практике, будет способствовать формированию наиболее оптимального ответа пациента на лечение и позволит добиться максимального терапевтического эффекта.