В настоящее время значимой является проблема профилактики тромбозов. Во многих клинических исследованиях [1, 10, 11] была установлена эффективность применения пероральных антикоагулянтов непрямого действия - антагонистов витамина К (АВК) при лечении и профилактике венозных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий, хронической аневризме сердца с пристеночным тромбозом, протезированных клапанах сердца. АВК подавляют витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальцийзависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также белков C, S и Z в печени. Несмотря на появление новых пероральных антикоагулянтов, действующих на последний этап тромбообразования (тромбин), АВК остаются единственным зарегистрированным и прошедшим клинические испытания средством профилактики тромбозов у пациентов с оперированным сердцем.

Для успешного применения АВК необходимо помнить о принципах назначения этой группы препаратов с учетом показаний, противопоказаний, побочных эффектов. Однако они не всегда соблюдаются. Это показывает приводимый в статье клинический пример.

Пациентка С., 19 лет, поступила в экстренном порядке в неврологическое отделение Областной клинической больницы №3 Челябинска для больных с нарушениями мозгового кровообращения. Больная жаловалась на приступы стягивания мышц лица справа, продолжительностью до 1 мин, с частотой 1-2 раза в 1 ч, провоцирующиеся волнением, речью, давящую головную боль лобно-височной локализации, общую слабость.

Заболела остро, 10 ч назад, сознание не теряла, рвоты не было. Травму головы отрицает. Линейной бригадой скорой медицинской помощи было зафиксировано АД 120/80 мм рт.ст.

Из анамнеза жизни известно, что у пациентки с рождения был диагностирован врожденный порок сердца синего типа: праворасположенное сердце, единственный желудочек, транспозиция магистральных сосудов, стеноз легочной артерии. В соответствии с выявленной патологией в возрасте 6 мес было предпринято наложение аорто-легочного анастомоза; в 3-летнем возрасте был наложен модифицированный подключично-легочный анастомоз по Блелоку справа. После второй операции пациентке был рекомендован пероральный прием дигоксина 0,00007 г 2 раза в день, панангина ½ таблетки 3 раза в день, ацетилсалициловой кислоты 0,05 г 2 раза в день. В возрасте 5 лет была проведена третья операция - наложение верхнего кавопульмонального анастомоза, рекомендован пер­оральный прием дигоксина 0,000085 г 2 раза в день, капотена 0,0125 г 3 раза в день. В возрасте 11 лет больная находилась на стационарном лечении в детской кардиологической клинике университета Мюнстера (Германия), где был выявлен полный тромбоз аорто-и подключично-легочного анастомозов и проведена завершающая кардио­хирургическая коррекция по типу операции Фонтена. Произведено протезирование митрального клапана, нижняя полая вена соединена с легочной артерией (с использованием экстракардиального бесклапанного кондуита) в области левого верхнего кавопульмонального анастомоза, кроме того, был сформирован анастомоз по Дамусу-Кайю-Станзелю. В послеоперационном периоде больной было назначено внутривенное введение гепарина в стандартной дозе с последующим переходом на пероральный прием кумадина (варфарин) в дозе 2,5 мг под контролем протромбинового индекса (ПТИ). Рекомендовано поддерживать уровень ПТИ равным 35-42%: при менее 35% - принимать 1,25 мг препарата, менее 30% - пропуск приема, более 42% - увеличить дозу до 3,75 мг.

В последующем больная у кардиологов наблюдалась нерегулярно, дозу кумадина регулировала мать пациентки, под контролем ПТИ 1 раз в неделю. За год до настоящей госпитализации больную стали беспокоить рецидивирующие носовые кровотечения, меноррагии, метроррагии, появление гематом на теле при незначительных ушибах. По поводу рецидивирующих носовых кровотечений обращалась к оториноларингологу, был назначен пер­оральный прием аскорутина по 1 таблетке 3 раза в день и соответствующие масляные капли в нос. Однако не была проведена коррекция дозы антикоагулянтов. За полгода до поступления по рекомендации кардиолога по месту жительства дозу кумадина стали регулировать под контролем международного нормализованного отношения (МНО) 1 раз в неделю, уровень МНО поддерживали в пределах 2,5-3,5. По данным амбулаторной карты, однократно показатель МНО достиг 8,0, однако коррекция приема кумадина не была проведена, поскольку пациентка не пришла на прием к кардиологу, ссылаясь на занятость.

При поступлении было отмечено, что больная нормостеник. Ее состояние - средней степени тяжести. Кожные покровы бледные, следов травм нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 16 в 1 мин. При перкуссии звук легочный. АД - 120/80 мм рт.ст. ЧСС - 60 уд. в 1 мин. Пульс - 60 уд. в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Стул и диурез сохранены, отеков нет.

В неврологическом статусе при поступлении: больная в сознании, ориентирована, речь не нарушена. Зрачки D=S. Глазодвигательных расстройств нет. Лицо асимметричное, сглажена носогубная складка слева. Глотание не нарушено. Сухожильные рефлексы живые, S>D, выявляется рефлекс Бабинского слева. Парезов нет. Чувствительные нарушения не выявлены. Координаторных расстройств нет. Менингеальный синдром в виде ригидности мышц шеи в два поперечных пальца, положителен симп­том Кернига под углом 160° с двух сторон.

Больной в экстренном порядке была проведена компьютерная томография (КТ) головного мозга, на которой выявлены в правой лобной области острая эпидуральная гематома размером 30×10 мм, правой височной - плащевидная субдуральная гематома, левой лобной - острая субдуральная гематома толщиной до 7 мм, теменных областях с двух сторон - две эпидуральные гематомы; кости свода и основания черепа не изменены (рис. 1).

На основании клиники, данных компьютерной томографии головного мозга был выставлен диагноз: множественные эпидуральные, субдуральные гематомы в лобных и теменных областях с двух сторон. Синдром цефалгии, синдром левосторонней пирамидной недостаточности, эпилептический синдром с простыми парциальными моторными унилатеральными приступами в мимической мускулатуре слева с кластеризацией. Декстра­кардия. Врожденный порок сердца синего типа. Единственный желудочек сердца. Транспозиция магистральных сосудов. Состояние после формирования анастамоза по Дамусу-Кайю-Станзелю и протезирования митрального клапана.

Больная была в экстренном порядке проконсультирована нейрохирургом: учитывая прием антикоагулянтов непрямого действия, небольшие размеры гематом, стабильное состояние больной, от оперативного лечения было решено воздержаться, при ухудшении самочувствия рекомендовано проведение КТ в динамике.

Для дальнейшего лечения больная была госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии. Проведено обследование: в клиническом анализе крови выявлен лейкоцитоз (11,9×10⁹/л); клинический анализ мочи, биохимический анализ крови - в пределах нормы. По данным гемостазиограммы выявлена гипокоагуляция.

Учитывая развитие геморрагического синдрома на фоне применения кумадина, решено было отменить его прием, назначить антидот - викасол 1 мл (10 мг) 3 раза в день внутримышечно в течение 3 дней и свежезамороженную плазму 450 мл внутривенно капельно для возмещения факторов свертывания крови [4, 7]. Учитывая развитие эпилептического синдрома, был назначен пероральный прием вальпроата натрия 500 мг/сут - по ½ таблетки 2 раза в день, который впоследствии был постепенно отменен в связи с прекращением эпилептических приступов и возможным влиянием вальпроатов на состояние гемостаза [3]. С противоотечной целью был назначен 25% раствор магнезии сульфата 10 мл 1 раз в день внутривенно струйно 10 дней [4].

После стабилизации состояния и нормализации коагулирующих свойств крови, учитывая оперированный врожденный порок сердца, для профилактики тромбоэмболических осложнений с 5-го дня лечения было решено начать введение низкомолекулярного гепарина - эноксапарина натрия (клексан) 0,4 г 3 раза в день под кожу живота с последующим постепенным переходом на антикоагулянты непрямого действия (варфарин - 2,5 мг внутрь с коррекцией дозы под контролем МНО и коагулограммы) [1, 5]. Учитывая рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагии и патологии сосудов им. А.А. Шмидта, поддерживали уровень МНО 2,5 - 3,5 [2].

В результате лечения регрессировали общемозговая симптоматика и менингеальные симптомы, эпилептические приступы не рецидивировали, в неврологическом статусе у больной сохранялась легкая левосторонняя анизорефлексия без пареза. При проведении повторной КТ головного мозга через 1 мес были выявлены следующие изменения: в левой лобной и правой теменной областях - прилежащие к кости изогиподенсивные (преимущественно гиподенсивные) линзовидные зоны толщиной до 7 мм слева и до 6 мм справа. Смещения срединных структур мозга нет. Боковые желудочки умеренно расширены, III желудочек до 7 мм. Признаков внутрижелудочковой гипертензии не выявлено. Конвекситальные и базальные субарахноидальные пространства неравномерно расширены (рис. 2).

Рассматривая приведенное наблюдение, следует напомнить, что АВК - наиболее эффективные средства профилактики тромбоэмболических осложнений у больных, имеющих протезы клапанов сердца и кровеносных сосудов [1, 5, 6]. Однако лечение антикоагулянтами непрямого действия требует немалых усилий от врача и пациента, так как передозировка может привести к возникновению геморрагического синдрома, а низкие дозы - потере эффекта [13]. По результатам многолетнего наблюдения за больными с искусственными клапанами сердца, принимавшими АВК [9], частота тромбоэмболических осложнений была в 3 раза ниже у пациентов, ПТИ которых был бо'льшую (не менее 75%) часть времени в пределах терапевтического уровня (35-42%) по сравнению с пациентами, у которых ПТИ длительно превышал рекомендуемые значения. Величина оптимальной дозы строго индивидуальна и зависит от пола больного, возраста, диеты, сопутствующих заболеваний, параллельно принимаемых лекарственных препаратов, являясь вариабельной в процессе лечения. Активность варфарина частично определяется генетическими факторами, при этом особенно важны полиморфизмы в генах VKORC1 и CYP2C9. Американская организация по контролю лекарств (FDA) [8] подчеркивает возможность использования работниками здравоохранения генетических тестов с целью улучшения подбора первоначальной дозы варфарина для конкретного пациента.

В связи с необходимостью поддержания оптимальной гипокоагуляции в организме больного в течение всего периода лечения важность лабораторного контроля МНО является жизненно необходимой. В нашем случае у больной С. произошли оболочечные кровоизлияния на фоне приема антагониста витамина К в избыточной дозировке, которая контролировалась лабораторными методиками нерегулярно, а если и контролировалась, то не была скорригирована. Первыми предвестниками сбоя системы гемостаза у пациентки были меноррагии, метроррагии, носовые кровотечения, появление гематом на теле при незначительных ушибах, что было показанием для немедленной отмены препарата на срок не менее 2 сут (с учетом периода полувыведения варфарина - 42 ч). Резкое прерывание терапии АВК возможно, поскольку было установлено [12], что это не приводит к развитию «рикошетных» тромботических осложнений.

Изложенное выше дает основание подчеркнуть, что при назначении АВК необходима строгая приверженность принципам назначения препарата, основу которых составляет поддержание оптимальной дозы. Необходимо осведомить пациента о взаимодействии АВК с другими лекарственными средствами, продуктами питания и алкоголем, обеспечить регулярный лабораторный контроль МНО (в 1-ю неделю приема - ежедневно, во 2-ю - 2 раза, затем при стабилизации МНО - 1 раз в 4 нед).