При длительном течении сахарного диабета (СД) отмечено развитие медленно прогрессирующего когнитивного дефицита с риском исхода в деменцию [10] и развития аффективных нарушений [15], что в значительной степени обусловлено формированием диабетической энцефалопатии (ДЭ).

Экспериментальный (аллоксановый) СД также сопровождается поражением головного мозга с тяжелыми дистрофическими изменениями нейронов и глиоцитов в его коре [5, 7]. Эти изменения связаны с развивающейся при СД гипергликемией и дислипидемией [15], что укладывается в рамки представлений о признаках ДЭ [7]. Наблюдаемые при аллоксановом диабете у крыс расстройства мотивированного поведения и условнорефлекторного обучения позволяют рассматривать такое поражение головного мозга, как состояние гомологичное ДЭ у человека. Была установлена связь данного синдрома с инсулинорезистентностью и оксидативным стрессом (ОС) [15], что дает основание поставить вопрос о возможности применения отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты - эмоксипина, реамберина и мексидола с целью предотвращения и лечения диабетических поражений головного мозга.

Указанные выше лекарственные средства (ЛС) обладают инсулинпотенцирующей активностью, оказывают влияние на выраженность ОС, корригируют проявления периферической нейропатии, аффективные нарушения и существенно уменьшают когнитивный дефицит при СД [3, 4, 6].

Цель исследования - оценка влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на изменения клеточного состава корковых и диэнцефальных структур головного мозга крыс с аллоксановым диабетом.

Эффективность производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты сопоставлялась с результатами применения α-липоевой кислоты (α-ЛК), которая обладает гипогликемизирующим действием и считается эталонным средством лечения диабетических нейропатий [1].

Исследование было проведено на 163 половозрелых беспородных крысах обоего пола, массой 140-160 г. Организация работы соответствовала международным этическим нормам, регламентирующим эксперименты на животных [9].

СД моделировали путем внутрибрюшинного введения аллоксана моногидрата (ДИАэМ, Россия) в дозе 163 мг/кг. Крысы контрольной группы (n=21) получали эквивалентное количество 0,9% раствора NaCl.

Через 72 ч после индукции СД крыс, получивших инъекцию аллоксана, равномерно распределяли на подгруппы экспериментальной терапии и контроля. Выбор времени для начала экспериментальной терапии был обусловлен 4-фазным характером токсикодинамики аллоксана, вызывающего некротическую деструкцию β-эндокриноцитов и абсолютный дефицит инсулина в пределах 12-48 ч после введения [17]. Для надежного воспроизведения аллоксанового диабета период, предшествующий введению изученных ЛС, пролонгировали на 1 сут от максимальной латентности развития абсолютного дефицита инсулина.

Изучавшиеся ЛС вводили внутрибрюшинно 1 раз в сутки, на протяжении 14 дней. Каждый препарат применяли в трех дозах, экстраполированных из разовых дозировок терапевтического диапазона для человека с учетом различий в величинах относительной площади поверхности тела [2]. Во всех случаях минимальной дозой изучаемого диапазона являлась ½ от расчетного эквивалента средней терапевтической дозы (ЭСТД). Максимальной дозой был удвоенный ЭСТД.

α-ЛК (берлитион, «Berlin-Chemie», Германия) вводили в дозах 25, 50 и 100 мг/кг; эмоксипин (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорид, Московский эндокринный завод) - 6,25, 12,5 и 25 мг/кг; мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, ООО МЦ «Эллара», Москва) - 12,5, 25 и 50 мг/кг; 1,5% раствор реамберина (N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония натрия сукцинат, ООО НТФФ ПОЛИСАН, Санкт-Петербург) - 12,5, 25 и 50 мл/кг.

Животные контрольных подгрупп получали соответствующие объемы 0,9% раствора NaCl.

Всем крысам с экспериментальным СД проводили базисную инсулинотерапию, начиная с 4-го дня после инъекции аллоксана. С этой целью животным 1 раз в сутки подкожно вводили 3 IU/кг инсулина аспарта двухфазного (НовоМикс 30 Пенфилл, «Novo nordisk», Дания).

Через 14 дней от начала экспериментальной терапии животных наркотизировали диэтиловым эфиром, декапитировали, получали кровь и извлекали головной мозг для последующего гистологического изучения. Выраженность расстройств углеводного обмена оценивали по показателям гликемии натощак. Образцы головного мозга выдерживали в 10% растворе нейтрального формалина не менее 2 нед и разделяли на отдельные структуры по методу J. Glowinsky и L. Iversen [13]. Учитывая особую уязвимость ростральных и диэнцефальных структур мозга при СД [15], для гистологического анализа отбирали участки первичной соматосенсорной коры (слои I-III и IV-VI поля Par 1), гиппокамп (поле СА 1) и гипоталамус (паравентрикулярное ядро - ПВЯ) [18]. Гистологические срезы окрашивали по методу Ниссля для выявления нейронов, методике Снесарева - астроцитов, технологии Мийагавы в модификации Александровой - олигодендро- и микроглиоцитов, по Шморлю - липофусцина [12].

Морфометрический анализ гистологических препаратов проводили на микроскопе Leica DMRXA с помощью компьютерной программы ImageScope (Германия) в 10 полях зрения. Количество клеток всех изученных популяций рассчитывали на 1 мм² среза. В процессе морфометрического анализа нейронов дополнительно учитывали процентную долю площади клеток, занимаемую тигроидной зернистостью, а также определяли процентную долю клеток, содержащих липофусцин. При изучении структур гиппокампа, помимо подсчета общего количества нейронов, проводили регистрацию их морфологически зрелых форм (пирамидные и корзинчатые клетки) с последующим исчислением процентного и абсолютного содержания.

Статистический анализ выполняли с использованием пакета прикладных компьютерных программ SPSS-13.0. Данные были обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M±m). О достоверности межгрупповых различий судили по критериям Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица и Колмогорова-Смирнова. Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости p=0,05.

Через 17 дней после введения аллоксана у крыс развивались выраженные изменения клеточного состава корковых и диэнцефальных отделов головного мозга.

Отмеченные изменения касались прежде всего поверхностных слоев первичной соматосенсорной коры (слои I-III поля Par 1). В объединенной совокупности контрольных животных была выявлена убыль нейронов в этой области с 366,9±10,0 в контроле до 276,71±16,74 на 1 мм² (р<0,001 по критерию Манна-Уитни) у крыс с аллоксановым диабетом. Менее выраженные изменения такой же направленности у больных животных были зарегистрированы в слоях IV-VI поля Par 1, где число нейроцитов снизилось с 339,09±14,67 до 309,80±24,85 на 1 мм² (р=0,039 по критерию Вальда-Вольфовица). Аналогичная закономерность была отмечена при изучении астроцитов, содержание которых в поверхностных слоях неокортекса при аллоксановом диабете уменьшилось со 170,66±9,55 до 141,0±5,68 на 1 мм² (р=0,012 по критерию Манна-Уитни). Содержание олигодендроцитов в слоях I-III соматосенсорной коры тоже снизилось со 180,42±7,85 до 142,12±5,34 на 1 мм² (р=0,001 по критерию Манна-Уитни). IV-VI слои новой коры больных животных характеризовались также уменьшением числа клеток микроглии со 154,68±6,70 до 112,43±6,66 на 1 мм² (р<0,001 по критерию Манна-Уитни).

Установленные факты согласуются с данными о повреждении церебральных нейронов и одновременной убыли глиоцитов при моделировании инсулинзависимого СД в эксперименте [5, 7]. Такое изменение клеточного состава структур головного мозга развивается из-за метаболических расстройств в нервной ткани и считается СД-специфичным [7, 14, 16]. В определенной степени это может быть связано с кумулятивными эффектами СД-ассоциированного ОС. Справедливость данного предположения дополнительно иллюстрируется увеличением доли нейронов, содержащих липофусцин, в слоях I-III поля Par 1 с 21,09±3,13 до 29,84±1,96% (р=0,033 по критерию Манна-Уитни). Накопление липофусцина в поверхностных слоях неокортекса при аллоксановом диабете сопровождалось морфологическими признаками угнетения протеосинтетических процессов в нейронах. Это проявилось уменьшением относительной площади тигроидной зернистости нейроцитов с 38,29±2,56 до 31,94± 2,59% (р=0,042 по критерию Манна-Уитни).

В ПВЯ крыс с СД наблюдались изменения количества нейронов, аналогичные таковым в соматосенсорной коре. Их число достоверно снижалось по сравнению с контрольными животными (531,09±15,22 против 548,03±24,11 на 1 мм²; р=0,039 по критерию Вальда-Вольфовица). При этом в отличие от новой коры число содержащих липофусцин нейронов в ПВЯ достоверно снижалось по сравнению с контролем (25,25±1,16% против 31,95±3,15%; р=0,003 по критерию Манна-Уитни). По-видимому, СД-индуцированный ОС, маркером которого является липофусцин, увеличивает чувствительность нейронов ПВЯ, содержащих этот пигмент, к дисметаболическому повреждению и обусловливает их первоочередную гибель. Еще одной причиной убыли содержащих липофусцин нейронов в ПВЯ при аллоксановом диабете может быть эффект «разбавления» [20], обусловленный компенсаторной активацией нейрогенеза в субвентрикулярных зонах мозга, что приводит к уменьшению объемной плотности («разбавление») «старых» (липофусцин-позитивные) нейронов. Динамика глиальных клеток в ПВЯ при аллоксановом диабете оказалась идентичной соответствующим сдвигам в соматосенсорной коре. Количество астроцитов в ПВЯ у больных крыс уменьшалось в сравнении с интактными животными (278,95±13,29 против 334,83±17,77 на 1 мм²; р=0,023 по критерию Манна-Уитни). Сдвиги аналогичной направленности были отмечены при изучении олигодендро- и микроглиоцитов (соответственно 193,84±12,72 против 242,35±11,27 на 1 мм² (р=0,008) и 171,81±10,81 против 204,92±8,61 на 1 мм² (р=0,034) по критерию Манна-Уитни в обоих случаях).

Наименее выраженные клеточные сдвиги были отмечены в поле СА1 гиппокампа, где у крыс с аллоксановым диабетом было выявлено только достоверное уменьшение числа олигодендроцитов (204,10±9,99 против 263,37±12,92 на 1 мм²; р=0,003 по критерию Манна-Уитни) и микроглиоцитов (149,22±7,92 против 188,42±7,41 на 1 мм²; р=0,001 по критерию Манна-Уитни). Невзирая на отсутствие изменений числа нейронов, данная зона палеокортекса характеризовалась более чем 3-кратным увеличением числа содержащих липофусцин нейронов (43,44±3,85% против 17,87±2,57%; р<0,001 по критерию Манна-Уитни). Данный факт укладывается в рамки представлений, относящих нейроны поля СА1 к числу первоочередных мишеней ОС вообще [21] и СД-ассоциированного ОС в частности [7]. Установленные изменения клеточного состава и увеличение содержания липофусцина в изученных отделах коры развивались на фоне выраженной гипергликемии (рис. 1), что соответствует представлениям о морфологических признаках ДЭ [5, 15, 16].

Применение изучавшихся ЛС оказало выраженное корригирующее влияние на клеточный состав изученных отделов головного мозга. Прежде всего это касается производных 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол), которые превосходят реамберин и α-ЛК по антигипоксической активности и способности предотвращать расстройства условнорефлекторного обучения крыс с аллоксановым диабетом [8]. Все изученные дозы эмоксипина и мексидола предотвращали снижение числа нейроцитов в поверхностных слоях соматосенсорной коры (см. таблицу).

Влияние производных 3-оксипиридина на динамику нейронов «древней» коры характеризовалось совершенно иной зависимостью эффекта от дозы. ½ ЭСТД мексидола и особенно эмоксипина вызывала увеличение содержания корзинчатых нейронов поля СА1 гиппокампа и способствовала увеличению тигроидной зернистости палеокортикальных нейроцитов. В случае эмоксипина это сопровождалось не только значимым увеличением числа корзинчатых нейронов (431,31±41,96 против 320,56±31,56 на 1 мм², р=0,049 по критерию Манна-Уитни), но и достоверным нарастанием общего количества нейронов поля СА1 (1882,89±20,89 против 1548,32±58,78 на 1 мм², р=0,003 по критерию Манна-Уитни). В случае мексидола обсуждаемая закономерность проявилась слабовыраженным (но статистически значимым) нарастанием лишь процентной доли корзинчатых нейронов (25,05±1,49% против 21,31±1,34%, р=0,037 по критерию Манна-Уитни).

При этом ½ ЭСТД производных 3-оксипиридина вызывала практически равновыраженный прирост тигроидной зернистости нейронов поля СА1. Данный режим дозирования мексидола приводил к увеличению тигроидной зернистости нейронов аммонова рога с 25,80±0,97% (у контрольных крыс с аллоксановым диабетом) до 30,56±1,43% (р=0,028 по критерию Манна-Уитни). Использование аналогичной дозировки эмоксипина, вызывало нарастание тигроидной зернистости палеокортикальных нейроцитов с 25,80±0,97 до 31,93±4,46% (р=0,021 по критерию Манна-Уитни).

Установленные факты позволяют считать, что курсовое введение ½ ЭСТД производных 3-оксипиридина крысам с аллоксановым диабетом способствует интенсификации нейрогенеза, синтезу белка в нейроцитах и их дифференцировке. При увеличении дозировок эмоксипина и мексидола их позитивное влияние на гиппокамп ослабевало или сменялось на противоположное действие. В случае применения эмоксипина это проявилось снижением доли пирамидных и корзинчатых нейронов после 14-дневного введения относительно высоких доз. ЭСТД и 2 ЭСТД эмоксипина снижали процентное содержание пирамидных нейронов с 31,62±2,90 до 20,60±2,14 и 25,62±1,57% (соответственно р<0,05 по критерию Манна-Уитни в обоих случаях). ЭСТД эмоксипина дополнительно уменьшал долю корзинчатых нейроцитов с 21,31±1,34 до 18,32±0,37% (р=0,045 по критерию Манна-Уитни). При использовании ЭСТД и 2 ЭСТД мексидола он сохранял свое действие на тигроидную зернистость нейронов поля СА1, но утрачивал влияние на показатели содержания палеокортикальных нейронов. Стоит добавить, что ЭСТД мексидола увеличивал тигроидную зернистость нейронов (29,54±1,20% против 25,8±0,97%, р=0,027 по критерию Манна-Уитни), а 2 ЭСТД достоверно снижали этот показатель (21,15±4,39% против 25,80±0,97%, р=0,032 по критерию Вальда-Вольфовица). Наименьшая выраженность нейропротективного действия производных 3-оксипиридина была отмечена на диэнцефальном уровне. Лишь курсовое введение ½ ЭСТД мексидола предотвращало убыль нейронов ПВЯ крыс с аллоксановым диабетом (626,59±41,31 против 532,48±15,62 на 1 мм², р=0,034 по критерию Манна-Уитни).

Реамберин и α-ЛК существенно уступали производ­ным 3-оксипиридина по способности предотвращать снижение числа нейронов в изученных структурах головного мозга крыс с аллоксановым диабетом. Нейропротективное действие реамберина и α-ЛК в соматосенсорной коре реализовалось только на уровне поверхностных слоев неокортекса (см. таблицу). Реамберин оказывал такое действие лишь при использовании 2 ЭСТД. α-ЛК предотвращала убыль нейронов только при введении ЭСТД. Важно подчеркнуть, что минимальная доза α-ЛК уменьшала тигроидную зернистость нейронов в слоях IV-VI поля Par 1, что свидетельствует о потенцированном снижении синтеза белка нейроцитами глубоких слоев соматосенсорной коры при аллоксановом диабете. Еще одним проявлением неблагоприятного действия α-ЛК на кортикальные структуры больных животных явилось значимое снижение содержания пирамидных нейронов в поле СА1 гиппокампа. Данный эффект α-ЛК наблюдался во всем диапазоне изученных доз. Это выразилось снижением числа пирамидных нейронов с 575,07±65,85 до 350,43±25,20 (при использовании ½ ЭСТД; р=0,013 по критерию Манна-Уитни), 418,45±25,25 (ЭСТД; р=0,039 по критерию Манна-Уитни) и 371,08±40,22 (2 ЭСТД; р=0,016 по критерию Манна-Уитни). Аналогичное изменение содержания пирамидных нейронов в поле СА1 наблюдалось при курсовом применении ЭСТД реамберина (372,46±32,72 против 575,07±65,85 на 1 мм², р=0,021 по критерию Манна-Уитни). Вместе с тем ½ ЭСТД реамберина вызывала значимое нарастание процентного содержания корзинчатых нейронов в поле СА1 (21,07±2,21% против 19,34±0,83%, р=0,019 по критерию Вальда-Вольфовица). В отличие от реамберина, не обладавшего нейропротективной активностью на диэнцефальном уровне, α-ЛК в ½ ЭСТД эффективно предотвращала убыль нейронов ПВЯ у крыс с аллоксановым диабетом (631,17±41,49 против 529,96±25,30 на 1 мм², р=0,048 по критерию Манна-Уитни).

Распределение изученных ЛС по выраженности нейропротективного эффекта при аллоксановом диабете соответствовало их распределению по способности модулировать липидную пероксидацию в гомогенатах нервной ткани in vitro [6]. Данное положение наиболее ярко подтвердилось при анализе изменений содержащих липофусцин нейронов в корковых структурах мозга животных из групп экспериментальной терапии. Все дозировки эмоксипина и мексидола, обладающих антиоксидантным действием в концентрациях ≤10^-4 М [6], достоверно уменьшали процентное содержание липофусцин-позитивных нейроцитов в поверхностных слоях соматосенсорной коры (см. таблицу). Выраженность данного эффекта эмоксипина достигала максимума при использовании ЭСТД, который почти 5-кратно уменьшал долю «липофусциновых» нейронов в слоях I-III поля Par 1 коры крыс с аллоксановым диабетом. Наибольшая выраженность аналогичного эффекта мексидола была отмечена при использовании 2 ЭСТД, 8-кратно уменьшавших число содержащих липофусцин нейронов в поверхностных слоях новой коры больных животных. Полученные данные иллюстрируют роль антиоксидантной активности производных 3-оксипиридина в реализации их церебропротективного действия при экспериментальном СД. В связи с этим необходимо подчеркнуть, что курсовое применение эмоксипина и мексидола уменьшало число содержащих липофусцин нейронов не только в поверхностных слоях соматосенсорной коры больных животных, но также в слоях IV-VI поля Par 1 (см. таблицу) и особенно поля СА1 гиппокампа (рис. 2).

Не меньшего внимания заслуживает анализ влияния изученных ЛС на динамику содержания глиальных клеток в мозге животных с аллоксановым диабетом. Прежде всего это касается соматосенсорной коры, где была отмечена существенная коррекция снижения числа глиоцитов в результате применения производных 3-оксипиридина (см. таблицу). 14-Дневное применение эмоксипина и мексидола в большинстве случаев предотвращало СД-обус­ловленное уменьшение числа астроцитов в поверхностных слоях новой коры. Зависимость этого эффекта от дозы в обоих случаях имела вид U-образной кривой и характеризовалась достижением уровня статистической значимости только при использовании ½ ЭСТД и 2 ЭСТД. Кроме того, ЭСТД эмоксипина и 2 ЭСТД мексидола увеличивали содержание астроцитов в слоях IV-VI поля Par 1. Корригирующее влияние производных 3-оксипиридина на число олигодендроцитов в новой коре больных животных оказалось менее выраженным. Только относительно низкие дозы эмоксипина (½ ЭСТД и ЭСТД) повышали содержание числа олигодендроцитов в поверхностных слоях соматосенсорной коры и одновременно уменьшали их число в слоях IV-VI поля Par 1 крыс с аллоксановым диабетом. Тенденция к противоположному перераспределению олигодендроцитов между слоями коры наблюдалась при использовании 2 ЭСТД мексидола, который вызвал слабое (но статистически значимое) нарастание числа клеток олигодендроглии в глубоких слоях соматосенсорной коры и не повлиял на их содержание в слоях I-III поля Par 1. Лишь максимальные дозы эмоксипина и мексидола препятствовали уменьшению числа микроглиальных клеток в глубоких слоях неокортекса больных животных, и только ЭСТД эмоксипина увеличивал данный показатель в поверхностных слоях соматосенсорной коры.

Реамберин и α-ЛК, обладающие прооксидантной активностью in vitro [6], существенно уступали 3-оксипиридиновым антиоксидантам по способности корригировать динамику глиоцитов неокортекса при аллоксановом диабете (см. таблицу). Прежде всего это касается реамберина, который не препятствовал снижению числа астроцитов в поверхностных слоях новой коры, хотя существенно увеличивал содержание этих клеток в глубоких слоях поля Par 1. α-ЛК, наоборот, не препятствовала снижению числа астроцитов в глубоких слоях поля Par 1, но увеличивала их число в поверхностных слоях новой коры. Реамберин увеличивал число олигодендро- и микроглиоцитов во всех слоях соматосенсорной коры при использовании ЭСТД. Аналогичным действием обладал ЭСТД α-ЛК, который, однако, не вызывал прироста числа клеток олигодендроглии в слоях I-III поля Par 1.

Преимущество производных 3-оксипиридина над реамберином и α-ЛК проявилось также в процессе анализа влияния изученных ЛС на динамику клеток олигодендроглии палеокортекса и гипоталамуса при аллоксановом диабете (рис. 3).

Во всех изученных режимах дозирования эмоксипин и мексидол способствовали увеличению содержания клеток астроглии в ПВЯ больных крыс. В случае применения эмоксипина это проявилось нарастанием числа астроцитов с 246,51±8,63 до 316,63±21,60 на 1 мм² (при использовании ½ ЭСТД; р=0,006 по критерию Манна-Уитни), 297,70±19,35 (ЭСТД; р=0,036 по критерию Манна-Уитни) и 353,63±8,01 на 1 мм² (2 ЭСТД; р=0,001 по критерию Манна-Уитни). Идентичная динамика наблюдалась при использовании мексидола, который вызвал увеличение числа астроцитов в диэнцефальной области до 371,15±21,90 при использовании ½ ЭСТД, 355,43±24,61 - ЭСТД и 404,67±7,55 на 1 мм² - 2 ЭСТД (р=0,001 по критерию Манна-Уитни во всех случаях). α-ЛК вызывала такой же эффект лишь при ½ ЭСТД и 2 ЭСТД (390,27±23,75 и 380,91±22,07 соответственно против 311,39±19,53 на 1 мм² при использовании ½ ЭСТД, р=0,021 и 2 ЭСТД, р=0,034 по критерию Манна-Уитни в обоих случаях). Ни одна из доз реамберина не повлияла на динамику астроцитов в изученном ядре гипоталамуса. При этом реамберин в отличие от α-ЛК вызывал достоверное нарастание числа астроцитов в поле СА1 при использовании минимальной дозы (372,91±19,72 против 305,88±16,35 на 1 мм², р=0,027 по критерию Манна-Уитни). Производные 3-оксипиридина оказывали разнонаправленное влияние на динамику палеокортикальной астроглии при аллоксановом диабете. Это проявилось слабовыраженным, но статистически значимым снижением числа астроцитов поля СА1 после курсового введения ЭСТД эмоксипина (299,72±7,68 против 321,29±19,96 на 1 мм², р=0,032 по критерию Вальда-Вольфовица) и достоверным увеличением данного показателя после 14-дневного применения ½ ЭСТД мексидола (381,28± 16,50 против 321,29±19,96 на 1 мм², р=0,036 по критерию Манна-Уитни). Не меньшего внимания заслуживает влияние изученных ЛС на динамику микроглиальных клеток в гиппокампе крыс с аллоксановым диабетом (рис. 4).

Иначе выглядело распределение изученных ЛС по их влиянию на число микроглиоцитов диэнцефальной области при аллоксановом диабете (см. рис. 4). Реамберин и α-ЛК существенно превосходили производные 3-оксипиридина по способности предотвращать убыль микроглиоцитов ПВЯ при экспериментальном СД. Реамберин вызывал увеличение содержания микроглиальных клеток ПВЯ во всем диапазоне примененных доз, а α-ЛК - в относительно низких дозах (½ ЭСТД и ЭСТД). Эмоксипин, наоборот, снижал число микроглиоцитов ПВЯ при введении ½ ЭСТД и не влиял на этот параметр при ЭСТД и 2 ЭСТД. Мексидол не влиял на динамику микроглиоцитов ПВЯ ни в одной из использованных доз.

Отдельного внимания заслуживает влияние изученных ЛС на выраженность гипергликемии, являющейся важнейшим фактором развития диабетических нейропатий [1]. Как видно из рис. 1, оба производных 3-оксипиридина и α-ЛК во всех изученных дозах достоверно корригировали гипергликемию при аллоксановом диабете. Реамберин продемонстрировал только незначимую тенденцию аналогичной направленности, наиболее заметную при использовании ½ ЭСТД. Различия во влиянии реамберина и α-ЛК на выраженность диабетической гипергликемии при их очевидном сходстве по влиянию на динамику клеточного состава изученных структур головного мозга не позволяют считать нормализацию углеводного обмена главным и тем более единственным механизмом церебропротективного действия изученных ЛС. Возможно, что влияние этих ЛС на проявления ОС и устойчивость к гипоксии вносят более существенный вклад в предотвращение (или смягчение) негативной динамики клеточного состава церебральных структур при аллоксановом диабете. Справедливость этого предположения иллюстрируется данными о преимуществе эмоксипина и мексидола над реамберином и α-ЛК по антиоксидантному, антигипоксическому и ноотропному эффектам [6, 8].

Обобщая полученные результаты, важно подчеркнуть, что при использованном режиме применения оригинальные отечественные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты не уступают α-ЛК по выраженности церебропротективного действия у крыс с аллоксановым диабетом.