Значение активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижения антиокислительной активности при ишемии мозга продемонстрировано в экспериментальных и клинических исследованиях, которые были обобщены в ряде работ А.А. Болдырева и его сотрудников [1-3]. Было установлено, что в условиях ишемии мозга в результате нарушенного функционирования ферментных систем митохондриальных и микросомальных цепей переноса электронов при нарушении функции ферментов ксантиндегидрогеназы и коэнзима Q происходят образование и генерация супероксидного анион-радикала (O
Милдронат (мельдоний) является обратимым ингибитором гамма-бутиробетаингидроксилазы. Он обладает широким спектром фармакологических свойств: эффективно ингибирует свободнорадикальное окисление, активно реагирует с перекисными радикалами, т.е. является антиоксидантом (АО). Кроме того, милдронат стабилизирует клеточные мембраны [4].
Учитывая перспективность нейропротекционной терапии с помощью антиоксидантов при нарушениях мозгового кровообращения, в Научном центре неврологии РАМН было проведено исследование, целью которого являлось изучение клинической эффективности милдроната у больных с транзиторными ишемическими атаками (ТИА) с оценкой влияния препарата на динамику ПОЛ.
Материал и методы
В исследование были включены 40 больных с ТИА, частота сосудистых эпизодов у которых колебалась от 1 до 7 в течение 7-14 дней. У 8 больных ТИА происходили в артериях каротидной, а у 32 - в артериях вертебрально-базилярной систем. Основным сосудистым заболеванием у обследованных пациентов являлось сочетание атеросклероза и артериальной гипертонии.
Диагностика ТИА и основного сосудистого заболевания проводилась с помощью общеклинических методов, неврологического осмотра, а также магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга, дуплексного сканирования магистральных артерий головы, суточного мониторирования АД, офтальмологического исследования, ЭКГ, Эхо-КГ, клинического и биохимического анализов крови (сахар, мочевина, липиды, билирубин) и исследования гемореологических показателей.
Состояние процессов ПОЛ оценивали по ряду кинетических параметров: Fе2+-индуцированной хемилюминесценции (ХЛ) суммарной фракции липопротеинов (ЛП) низкой и очень низкой плотности сыворотки крови, выделяемых в системе хлористого кальция с гепарином и используемых в качестве липидного субстрата окисления. Измерения Fе2+-индуцированной ХЛ проводили на люминометре-1251, LKB, Швеция.
Анализировали следующие параметры ХЛ: амплитуду быстрой вспышки h (мВ), отражающую уровень предобразованных продуктов ПОЛ (преимущественно гидроперекисей липидов), устойчивость липопротеиновых структур к окислению т (с), отражающую эффективность АО защиты, и интенсивность медленной фазы Н (мВ), характеризующую максимальную способность липидов к перекисному окислению.
Лечение больных начинали в межприступный период и проводили после отмены вазоактивных препаратов, ноотропов и седативных средств.
Исследование клинической эффективности препарата милдронат проводилось путем сравнения двух групп пациентов - основной и контрольной. В основную группу вошли 24 больных, в контрольную - 16. Все больные получали стандартизированную базисную антиагрегантную, гипотензивную терапию. В основной группе больным дополнительно назначался милдронат, который вводили ежедневно в течение 10 дней внутривенно капельно в дозе 1000 мг (10 мл 10% раствора на 250,0 мл физиологического раствора). Затем милдронат назначался по 1000 мг (по 2 капсулы 2 раза в день) в течение 8 недель.
Оценка клинической эффективности лечения включала субъективную оценку головной боли, головокружения, шума в голове, нарушений сна, утомляемости, снижения памяти, депрессии и тревожности, эмоциональной лабильности. В этом случае использовалась 5-балльная рейтинговой шкала со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 - симптом отсутствует, 1 - легкие проявления, 2 - умеренная выраженность, 3 - выраженные проявления, 4 - грубые проявления патологии. При исследовании неврологического статуса оценивались двигательные, вестибуло-мозжечковые, экстрапирамидные, чувствительные и псевдобульбарные расстройства по аналогичной 5-балльной рейтинговой шкале со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома.
Общая оценка эффекта лечения исследователем и пациентом проводилась по 5-ступенчатой шкале: 0 - ухудшение, 1 - без динамики, 2 - удовлетворительный эффект (небольшое улучшение), 3 - хороший эффект (заметное улучшение), 4 - отличный эффект (исчезновение симптомов).
Проводилось также нейропсихологическое исследование, которое включало общую оценку динамики психической деятельности (регистрация времени выполнения задания, время запоминания 10 слов, время выполнения серийного счета «100-7»); исследование слухо-речевой памяти (запоминание 10 слов после 5-кратного повторения с последующими двумя отсроченными воспроизведениями, воспроизведение числовых рядов в прямом - кратковременная память и обратном - оперативная память порядках); исследование интеллектуальной деятельности (выполнение серийных счетных операций «100-7» с оценкой времени выполнения теста и количества ошибок); исследование внимания (поиск чисел по таблицам Шульте с оценкой времени выполнения задания).
Статистический анализ данных выполнялся с использованием программ Statistica 6.1 («StatSoft, Inc.», США).
Результаты и обсуждение
После курса лечения у больных, получавших милдронат, отмечалось статистически значимое снижение уровня гидроперекисей липидов и повышение резистентности ЛП структур к перекисному окислению (табл. 1). В группе пациентов, получавших только базисную терапию, каких-либо изменений в параметрах ПОЛ не наблюдалось. На основании этих данных можно заключить, что у больных с ТИА антиоксидантная активность милдроната заключается в повышении активности эндогенных антиоксидантов, что связано с его способностью ингибировать свободнорадикальное окисление липидов.
При субъективной оценке клинической эффективности терапии в основной группе результаты оценивались как хорошие статистически значимо чаще, чем в контрольной (табл. 2).
Улучшение состояния больных при использовании милдроната касалось в основном субъективного самочувствия и заключалось в уменьшении выраженности кохлеовестибулярного, цефалгического, астенического синдромов, а также расстройств в эмоционально-волевой сфере (табл. 3).
Как видно из представленных в табл. 3 данных, при лечении милдронатом чаще чем при базисной терапии наблюдалось уменьшение выраженности эмоциональной лабильности, тревоги и депрессивных реакций, забывчивости, уменьшение интенсивности шума в голове, нарушений сна. В отношении же головной боли, утомляемости, головокружения, нарушений статики и походки - милдронат и базисная терапия были эффективны в одинаковой степени. По-видимому, в патогенезе этих симптомов нарушения ПОЛ имеют второстепенное значение и антиоксидантная терапия не оказывает на них существенного влияния.
При исследовании психической и интеллектуальной деятельности было установлено, что у больных, лечившихся милдронатом, имело место статистически значимое укорочение времени выполнения задания и укорочение времени запоминания 10 слов (табл. 4). В основной группе больных было отмечено также улучшение кратковременной памяти (воспроизведение числовых рядов в прямом порядке): с 5,1±1,1 до 5,6±0,8 до и после лечения соответственно (p<0,05).
Улучшения же оперативной памяти (воспроизведение числовых рядов в обратном порядке), где значительно возрастает роль внимания, отмечено не было. При исследовании слухо-речевой памяти путем запоминания 10 слов после 5 повторов и внимания при помощи поиска чисел по таблицам Шульте существенной динамики показателей не наблюдалось ни в одной из групп.
Таким образом, как показало настоящее исследование, у больных с ТИА прослеживается активация ПОЛ, что выражается в снижении устойчивости липидов к перекисному окислению. Применение милдроната тормозит активацию ПОЛ и повышает устойчивость липидов к перекисному окислению.
Полученные результаты дают основание сделать вывод о клинической эффективности милдроната как препарата, улучшающего общее состояние больных, уменьшающего выраженность эмоциональной лабильности, тревоги и депрессивных реакций, нарушений сна, забывчивости, интенсивности шума в голове. Выявлено положительное влияние милдроната на психометрические показатели и кратковременную память у больных с ТИА по данным нейропсихологического исследования. Полученные данные демонстрируют перспективность применения милдроната в качестве нейропротектора при сосудистых заболеваниях головного мозга.