Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, более 90% взрослых жителей планеты употреб­ляют алкогольные напитки. При этом около 10% мужчин и 3-5% женщин употребляют алкоголь ежедневно. Поскольку чрезмерное употребление алкоголя вызывает многочисленные нарушения в работе практически всех органов и систем организма, приводят к возникновению полиорганной патологии, не удивительно, что в большинстве стран мира болезни, связанные с употреблением алкоголя, находятся на 3-4-м месте среди причин смерти [2, 9]. Актуальна проблема алкогольной зависимости и для Украины, где только на диспансерном наркологическом учете на 01.01.07 состояли 628 379 человек, или 1344,1 пациентов на 100 000 населения [5].

Синдром зависимости от алкоголя - это состояние, вызванное хронической интоксикацией. Не случайно лечение таких больных начинается с ликвидации метаболических последствий длительного воздействия этанола на организм. В связи с этим привлекает к себе внимание такой препарат, как цитофлавин, спектр действия которого адекватен задачам детоксикации. Выпускается цитофлавин в виде раствора для инъекционного внутривенного введения. В 1 мл раствора содержится 100 мг янтарной кислоты, 10 мг никотинамида, 20 мг рибоксина (инозин), 2 мг рибофлавина мононуклеотида (рибофлавин), а также вспомогательные вещества - N-метилглюкамин (меглумин), натрия гидроксид и вода для инъекций.

Фармакологические эффекты цитофлавина обусловлены комплексным влиянием веществ, которые входят в его состав. Препарат стимулирует клеточное дыхание и выработку энергии в клетках, улучшает процессы утилизации кислорода тканями, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Он активирует внутриклеточный синтез белка, оказывает содействие утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу в нейронах γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) через шунт Робертса. Он улучшает также коронарный и мозговой кровоток, активирует метаболические процессы в центральной нервной системе, восстанавливает рефлекторные реакции, чувствительность и интеллектуально-мнестические функции мозга. Имеет пробуждающее действие при назначении пациентам с угнетенным вследствие наркоза сознанием. Внутриклеточное взаимодействие никотинамида, рибоксина и рибофлавина мононуклеотида стимулирует образование важных эндогенных окислительно-восстановительных ферментов - флавинадениннуклеотида (ФАД) и никотинамид-адениндинуклеотидфосфата (НАДФ), которые играют важную роль в клеточном и тканевом дыхании. При внутривенной инфузии со скоростью около 2 мл/мин (в пересчете на неразбавленный цитофлавин) янтарная кислота и рибоксин (инозин) утилизируются практически мгновенно и в плазме крови не определяются. Рибоксин (инозин) метаболизируется в печени с образованием глюкуроновой кислоты с последующим ее окислением. В незначительном количестве выделяется почками. Никотинамид быстро распределяется по всем тканям, проникает сквозь плаценту и в грудное молоко, метаболизируется в печени с образованием никотинамида - метилникотинамида, выводится почками. Период полувыведения из плазмы составляет около 1,3 ч, стационарный объем распределения - около 60 л, общий клиренс - около 0,6 л/мин. Рибофлавин распределяется неравномерно - наибольшее количество в миокарде, печени, почках. Период полувыведения из плазмы составляет около 2 ч, стационарный объем распределения - около 40 л, общий клиренс - около 0,3 л/мин. Проникает через плаценту и в молоко матери. Связывание с белками плазмы составляет 60%. Выводится почками, частично в форме метаболита; в высоких дозах преимущественно в неизмененном виде.

Цитофлавин применяют в составе комплексной терапии при лечении острого нарушения мозгового крово­обращения, дисциркуляторной (сосудистой) энцефалопатии 1-2-й стадии и последствий нарушений мозгового кровообращения (хроническая ишемия мозга), токсичной и гипоксической энцефалопатии при острых и хронических отравлениях, эндотоксикозах, а также после угнетения сознания вследствие наркоза. У взрослых он применяется исключительно внутривенно капельно в разведении на 100-200 мл 5-10% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида 1-2 раза в сутки, с интервалом между введениями 8-12 ч на протяжении 5 дней. При быстром капельном введении возможно появление нежелательных реакций, которые не требуют отмены препарата: гиперемии кожных покровов разной степени выраженности, ощущений жара, горечи и сухости во рту, першения в горле. При продолжительном приеме высоких доз возможно возникновение транзиторной гипогликемии, гиперурикемии, обострения подагры. Очень редко могут возникать кратковременные боли и дискомфорт в эпигастральной области и области грудины, одышка, тошнота, головная боль, оглушенность, «пощипывание» в носу, побледнение кожных покровов разной степени выраженности, кожный зуд.

Противопоказаниями к назначению цитофлавина являются: индивидуальная чувствительность к компонентам препарата, период кормления грудью. Больным, которые находятся на искусственной вентиляции легких, не рекомендуется введение препарата при снижении парциального давления кислорода в артериальной крови менее 60 мм рт.ст. С осторожностью назначают препарат при нефролитиазе, подагре, гиперурикемии. В случае передозировки необходимо симптоматичное лечение, так как специ­фического антидота не существует. При критических состояниях препарат должен назначаться после нормализации показателей центральной гемодинамики. При назначении необходимо учитывать возможное снижение уровня глюкозы в крови; моча во время лечения препаратом может приобретать более интенсивную желтую окраску.

Такие ингредиенты цитофлавина, как янтарная кислота, инозин и никотинамид, вполне совместимы с другими лекарственными средствами. В то же время рибофлавин, входящий в состав препарата, уменьшает активность ряда антибиотиков: доксициклина, тетрациклина, окситетрациклина, эритромицина и линкомицина. Кроме того, он несовместим со стрептомицином. Хлорпромазин, имизин, амитриптилин за счет блокады флавинокиназы активируют включение рибофлавина в флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид и увеличивают его выведение с мочой. Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм рибофлавина. Он также уменьшает и пред­упреждает побочные эффекты хлорамфеникола (нарушение гемопоеза, неврит зрительного нерва). Цитофлавин совместим с препаратами, которые стимулируют гемопоез, антигипоксантами, анаболическими стероидами. Таким образом, фармакологические свойства цитофлавина позволяют предполагать, что он может быть полезен при назначении зависимым от алкоголя пациентам на этапе детоксикации.

Цель настоящей работы - оценка эффективности и безопасности цитофлавина в комплексной терапии больных алкоголизмом на этапе купирования синдрома отмены алкоголя.

Было проведено открытое сравнительное клиническое исследование в параллельных группах (без плацебо-контроля). Общая продолжительность исследования составила 10 дней. На протяжении этого периода имели место 7 визитов пациента: визит 1 был посвящен скринингу (предварительному исследованию с назначением даты госпитализации); ежедневные визиты со 2-го по 6-й (1-5-й дни лечения соответственно) и завершающий визит 7 охватывали период купирования синдрома отмены алкоголя и острых постинтоксикационных расстройств^[1].

Наблюдали 60 пациентов, которым в соответствии с критериями МКБ-10 был выставлен диагноз «синдром отмены алкоголя» (F-10.3). Все больные планово (после скринингового визита накануне) госпитализировались в отделения Харьковской городской клинической наркологической больницы №9, являющейся клинической базой Института неврологии, психиатрии и наркологии РАМН Украины.

Пациенты случайным образом были разделены на 2 группы: 30 пациентов составили основную группа и 30 - контрольную. Больные контрольной группы получали стандартную терапию без цитофлавина. Средние значения возраста, массы тела и некоторых показателей алкогольного анамнеза у больных основной и контрольной групп на момент начала исследования представлены в табл. 1.

Схема детоксикационной терапии больных, зависимых от алкоголя, носила комплексный характер (табл. 2).

Как в основной, так и в контрольной группах проводилась следующая базисная терапия: внутривенно капельно: NaCl 0,9% до 1200 мл + MgSO4 25% до 30 мл + витамины B1/B6 до 10 мл + KCl 10% до 10 мл; внутримышечно пирогенал - 25-100 мкг и унитиол 5% - 5,0 мл; пер­орально: пирроксан - по 0,03 (2 таблетки) 4 раза в день; нейровитан - по 1 таблетке 3 раза в день, гидазепам - по 0,05 утром и по 0,1 днем и вечером, карбамазепин по 200 мг 2 раза в день); рациональная психотерапия (по 20 мин ежедневно). Кроме этого в основной группе в соответствии с целью работы использовался внутривенно капельно цитофлавин по 10 мл, разведенный в 200 мл NaCl 0,9% 1 раз в день.

В ходе исследования для оценки текущего состояния пациентов и, соответственно, эффективности и переносимости применявшегося лечения применялся комплекс клинических, психометрических и лабораторных методов исследования.

Клинико-психопатологический метод был основным в оценке состояния больных на протяжении исследования. Интерпретация данных, полученных с помощью любых других методов, осуществлялась в процессе сопоставления с результатами клинико-психопатологического исследования, которое проводилось в соответствии с критериями МКБ-10 [8].

На протяжении лечения больные обеих групп ежедневно проходили тест на присутствие паров алкоголя в выдыхаемом воздухе (алко-тест). Для мониторинга синдрома отмены алкоголя на протяжении лечения осуществлялся ежедневный контроль витальных показателей (АД, ЧСС, температура тела и т.д.) и 4-кратная (при поступлении, а также на 3-й, 5-й и 10-й дни лечения) оценка выраженности абстинентных явлений при помощи скрининг-теста CIWA-Ar (The Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol-Revised) [4, 6]. Дважды, при поступ­лении и на 10-й день наблюдения, оценивалась интенсивность и структура патологического влечения к алкоголю (ПВА) при помощи глоссария Н.В. Чередниченко-В.Б. Альтшулера [7].

Статистическая обработка полученных данных велась методами математической статистики (дисперсионный, корреляционный, регрессионный анализ) [1, 3] с помощью программ SPSS 15.0 и Excel 2003.

Изменения показателей гемодинамики - систолического и диастолического АД, ЧСС, а также температуры тела являются важнейшими объективными проявлениями того мощного гомеостатического стресса, которым, по сути, всегда является переход от систематической алкоголизации к трезвости. По этой причине данным показателям уделялось пристальное внимание (рис. 1, 2).

Не сложно заметить, что изменения всех упомянутых физиологических параметров носят однотипный характер. Сначала (с 1-го по 3-5-й визиты) наблюдается их возрастание, затем (с 3-го по 7-й визиты) - снижение. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что на этапе купирования синдрома отмены у пациентов, получавших стандартную терапию вместе с терапией цитофлавином (основная группа), нормализация показателей гемодинамики наступала существенно раньше, чем у пациентов контрольной группы.

В результате, с 3-го по 7-й визиты (2-10-й дни с момента начала терапевтической программы) показатели гемодинамики (систолическое и диастолическое АД, ЧСС) оказались в основной группе достоверно (p<0,05) ниже, чем в контрольной группе (см. рис. 1 и 2). По показателю температуры тела достоверных различий между основной и контрольной группами на всем протяжении исследования не наблюдалось. Из приведенных данных следует, что цитофлавин на этапе купирования синдрома отмены алкоголя существенно уменьшает силу гомеостатического стресса, связанного с переходом от систематической алкоголизации к трезвости, что проявляется ускоренной нормализацией показателей гемодинамики.

Динамика усредненных результатов скрининг-теста для оценки тяжести алкогольного абстинентного синдрома CIWA-Ar на протяжении купирования синдрома отмены алкоголя у больных основной и контрольной групп представлена в табл. 2. Было установлено, что различные проявления синдрома отмены алкоголя, учитываемые CIWA-Ar (тошнота и/или рвота, тактильные, зрительные, слуховые расстройства, тремор, пароксизмальный пот, тревога, головная боль и/или тяжесть в голове, возбуждение, нарушение ориентировки и помрачение сознания), достигают максимальной степени выраженности на момент визита 4 (3-й день прекращения алкоголизации), а затем начинают уменьшаться.

В основной группе больных редукция некоторых симптомов синдрома отмены наступала быстрее, чем в контрольной, что выразилось в достоверно меньших степенях выраженности тошноты или рвоты (визит 4), тремора (визиты 4-6), пароксизмального пота (визиты 4-6), тяжести в голове или головной боли (визиты 4-6), и, как следствие, тяжести синдрома отмены алкоголя в целом (визиты 4-6).

ПВА является стержневым симптомом синдрома зависимости от алкоголя. Именно ПВА становится основной причиной алкогольных эксцессов во время лечения и рецидивов алкоголизации в посттерапевтическом периоде. Динамика усредненной выраженности ПВА, его компонентов и их составляющих у обследованных основной и контрольной групп на протяжении лечения представлена в табл. 3.

Наряду с общими чертами в характере редукции ПВА были обнаружены достоверные различия между группами. При покомпонентном сравнительном анализе было установлено, что в основной группе выраженность расстройства аппетита, сновидений, мимических реакций, вегетативного компонента ПВА на 10-й день лечения оказалась достоверно меньше, чем в контрольной группе.

Поскольку основная группа отличалась от контрольной только тем, что в ней помимо базисной терапии применялся цитофлавин, то все вышеприведенные различия следует считать результатом действия данного препарата.

Соблюдение режима трезвости пациентами оценивали при каждом их визите по результатам алко-теста, а также путем ретроспективного анамнестического анализа периода, прошедшего с предыдущего визита. Динамика числа лиц, имевших алкогольные эксцессы на протяжении лечения, по данным положительных результатов алко-теста во время визитов, представлена на рис. 3.

Можно видеть, что первые алкогольные эксцессы начались еще на этапе купирования синдрома отмены, в госпитальных условиях (визит 6 или 5-й день с момента начала лечения). При этом частота алкогольных эксцессов в контрольной группе была несколько выше, чем в основной, что, возможно, объясняется способностью цитофлавина подавлять вегетативный компонент ПВА (о чем было сказано выше). Впрочем, различия между группами сравнения в частоте алкогольных эксцессов не были статистически значимыми, поэтому данное предположение нуждается в дальнейшей проверке.

Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют сделать следующие выводы: цитофлавин ускоряет обратное развитие таких проявлений синдрома отмены алкоголя, как артериальная гипертензия, тахикардия, тошнота, рвота, тремор, потливость, тяжесть в голове и головная боль. При этом достоверно (p<0,05) снижается интегральный показатель тяжести алкогольной абстиненции по шкале CIWA-Ar (к 5-му дню лечения - на 31,35% по сравнению с той же комплексной фармакотерапией, но без цитофлавина); 2) цитофлавин способствует редукции ПВА за счет достоверного (p<0,01) снижения интенсивности его вегетативного компонента, оцененного при помощи глоссария Н.В. Чередниченко-В.Б. Альтшулера (к 5-му дню лечения - на 45,64% по сравнению с той же комплексной психофармакотерапией, но без цитофлавина); 3) введение цитофлавина в комплексную фармакотерапию не сопровождается нежелательными явлениями, что позволяет считать этот препарат не только эффективным, но и безопасным средством при комплексной детоксикации больных, зависимых от алкоголя.