Лекарственные препараты, получаемые из естественного сырья, широко применяются в современной медицине. Одним из них является мемоплант, действующим веществом которого выступает стандартизированный экстракт листьев гингко билоба - EGb 761. Именно EGb 761 является стандартизованным комплексом химических веществ, имеющим строго определенный стабильный состав, чем принципиально отличается от разнообразных настоев, чаев и др., также получаемых из листьев и плодов гингко билоба, точный химический состав которых и содержание активных ингредиентов нестабильны и зачастую неизвестны.

Основные компоненты EGb 761 - флавоноидные гликозиды (флавоноиды) и терпеноиды, а также проантоцианидины и органические кислоты, обеспечивающие высокую биодоступность. Применение EGb 761 сопровож­дается вазодилатацией и увеличением тканевого кровотока (в первую очередь - мозгового), снижением вязкости крови, восполнением дефицита некоторых нейротрансмиттеров и ростовых факторов, а также элиминацией свободных радикалов [8]. Важным свойством

EGb 761 являются угнетение образования свободных радикалов и их нейтрализация [34]. С антиоксидантным действием может быть связан его защитный эффект в отношении как митохондрий, так и непосредственно нейронов.

Исключительный интерес представляет наличие у препарата способности активно влиять на метаболические процессы в головном мозге. Установлено, что нейропротективный эффект EGb 761 может быть обусловлен регулированием фосфорилирования белка pAkt [17], вследствие чего восстанавливается адекватная экспрессия белков - индукторов и ингибиторов апоптоза, и наблюдается бо'льшая выживаемость клеток в ответ на повреждения. Кроме того, введение EGb 761 ограничивает высвобождение каспазы-3, являющейся одним из ключевых факторов индукции апоптоза. В целом нейропротективный эффект EGb 761 был продемонстрирован на различных моделях ишемического и травматического поражения нервной системы [18, 31]. Помимо трофических эффектов в отношении нервной ткани EGb 761 оказывает трофическое влияние и на состояние сосудистого русла за счет увеличения экспрессии эндотелиального ростового фактора [39].

Введение животным EGb 761 оказалось связано с повышением плотности серотонинергических, норадренергических и мускариновых рецепторов и повышением функциональной активности мозгового вещества [20]. Характерным оказалось повышение функциональной активности гиппокампа и коры передних отделов головного мозга [38]. Применение EGb 761 у животных разного возраста сопровождалось дозозависимой стимуляцией пролиферации нейронов в гиппокампе [40]. Также важны для понимания клинических эффектов EGb 761 полученные недавно данные о том, что его применение способно препятствовать активации процессов апоптоза в поврежденной нервной ткани [24]. Применение EGb 761 вело к повышению возбудимости нейронов вследствие снижения порогового потенциала и усиления ранней фазы долгосрочной потенциации [43]. Указанный эффект, отражающий процессы нейропластичности, оказался максимально выраженным у старых животных, но не у молодых. Полученные данные позволяют предполагать, что EGb 761 оказывает влияние на структурно-функциональное состояние нервной системы, стимулируя процессы нейропластичности [1, 2].

Представляет интерес специфическое действие EGb 761 на процессы отложения амилоида в нервной ткани [35]. Даже в относительно невысоких концентрациях EGb 761 оказывает нейропротективный эффект на нейроны гиппокампа, подвергшиеся повреждающему воздействию амилоида [12]. Кроме того, применение EGb 761 приводит к замедлению накопления амилоида в его клетках и ослаб­ляет в этой ситуации повреждающее воздействие свободных радикалов [30]. Ослабление повреждающего действия амилоида может быть обусловлено уменьшением поступ­ления в клетки холестерина и усилением его выведения [45].

Начиная с 80-х годов прошлого века было проведено большое число клинических исследований, в том числе рандомизированных, выполненных двойным слепым методом, плацебо-контролируемых, подтвердивших эффективность EGb 761 при широком спектре заболеваний нервной системы. Особый интерес исследователей вызывала группа больных с когнитивными нарушениями различного генеза.

В одном из первых исследований, посвященных данной проблеме, было установлено, что в результате применения EGb 761 в терапевтической дозе на протяжении 8 мес у группы больных в возрасте 60-70 лет отмечался положительный эффект в виде улучшения памяти и повышения темпа умственной деятельности [36]. В другом когортном исследовании (1 462 женщины в возрасте старше 75 лет) было показано, что назначение EGb 761 в составе комплексной терапии (вазодилататоры, ноотропы и др.) оказывало более значимый эффект в виде снижения риска развития болезни Альцгеймера [9].

Изучению целесообразности применения EGb 761 у больных с изначально различной степенью тяжести болезни Альцгеймера было посвящено рандомизированное мультицентровое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование [29]. На протяжении 52 нед больные получали EGb 761 по 120 мг в сутки. Оказалось, что у пациентов с относительно сохранными когнитивными функциями (значения по MMSE не менее 23 баллов) на фоне приема плацебо отсутствовали изменения когнитивных функций, тогда как назначение EGb 761 сопровождалось их достоверным улучшением. У пациентов с более тяжелой формой заболевания (значения по MMSE менее 23 баллов) замедление когнитивного снижения на фоне приема EGb 761 оказалось достоверно более выраженным. У наиболее тяжелых больных (значения по MMSE менее 15 баллов) в обеих группах имело место прогрессирование заболевания, однако у пациентов, получавших препарат, оно оказалось существенно меньшим по сравнению с получавшими плацебо.

Интерес представляет существование дозозависимого эффекта EGb 761 в отношении когнитивных функций. Так, было показано, что назначение EGb 761 в дозе 240 мг в сутки на протяжении 24 нед у больных с сенильной и пресенильной деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменцией оказалось более эффективным, чем его применение в низких суточных дозах [27]. Положительный эффект заключался в достоверном изменении значений по шкалам ADAS-cog, общего впечатления (CGI) и повседневной активности (ADL).

Вместе с тем при наблюдении за 513 пациентами с болезнью Альцгеймера, на протяжении 26 нед получавшими EGb 761 в дозах 120 и 240 мг в сутки или плацебо, дозозависимого эффекта установить не удалось [37]. По мнению авторов, это могло быть обусловлено относительно небольшой выборкой при выраженной гетерогенности включенных в исследование больных (исходные значения по шкале MMSE колебались от 10 до 24 баллов). Вместе с тем важным итогом ряда исследований оказалось установление того факта, что раннее начало лечения до того, как сформируется значительный когнитивный дефицит, сопровождается существенно более выраженным положительным эффектом [25].

Проблеме дозозависимого эффекта EGb 761 был посвящен метаанализ, представленный в Кокрэйновской базе данных, в который вошли работы, опубликованные до осени 2006 г. [13]. Оказалось, что у больных, получавших препарат на протяжении не менее 24 нед (не менее чем 200 мг в сутки), имел место более значительный положительный эффект по сравнению с больными, получавшими плацебо (ОШ 1,66; 95% ДИ 1,12-2,46; р=0,001), при том что меньшие дозы оказывали достоверно меньший эффект, что подтвердило предположение о дозозависимом действии препарата. Отмечено, что улучшение когнитивных функций регистрировалось уже на 12-й неделе лечения, а при продолжении лечения до 24-й недели дополнительный прирост эффективности отсутствовал. Вместе с тем при оценке состояния по шкале ADL были выявлены достоверные отличия не только при сравнении на 12-й, но и на 24-й неделе лечения, при том что дозозависимый эффект отсутствовал.

Важным этапом изучения эффективности нейропротективных свойств EGb 761 в качестве средства лечения пациентов с когнитивными расстройствами явилось его сравнение с эффективностью других противодементных препаратов. Так, сравнивалась эффективность EGb 761 (160 мг в сутки) и донепезила (5 мг в сутки) у пациентов с болезнью Альцгеймера [32]. Оказалось, что оба препарата оказывали достоверно больший эффект по сравнению с плацебо, при том что EGb 761 характеризовался лучшей переносимостью. Менее обнадеживающие результаты были получены по итогам небольшого по масштабу исследования c использованием низких суточных доз препарата [33].

К 2006 г. накопился значительный материал по клиническому применению EGb 761, что позволило провести один их первых систематизированных обзоров, посвященных оценке клинической эффективности препарата [23]. Авторы отметили наличие большого числа положительных результатов проведенных исследований, свидетельствующих о достаточной эффективности применения EGb 761 с целью коррекции когнитивных нарушений. Вместе с тем, отмечая определенные методологические недостатки проведенных исследований, в частности их значительную неоднородность, авторы обзора сделали вывод о целесообразности проведения дальнейших масштабных исследований.

Основываясь на результатах проведенных исследований, в том же 2006 г. Британская ассоциация психофармакологов опубликовала заявление, посвященное анализу эффективности лекарственных препаратов, используемых при лечении пациентов с деменцией. Помимо прочих положений в нем была отмечена доказанно низкая эффективность (или полное отсутствие эффекта) в отношении лечения и предупреждения болезни Альцгеймера таких препаратов, как нестероидные противовоспалительные средства, статины, фолат и цианокобаламин [15]. Вместе с тем отмечалось, что EGb 761 оказывает умеренный эффект (уровень доказательности 1b) у рассматриваемого контингента больных. Попутно уместно отметить, что низкий уровень доказательности (2a) имеют такие способы немедикаментозного воздействия, применяемые в качестве монотерапии деменции, как позитивная реминесцентная техника и когнитивный тренинг. В заключение авторы отмечают сложность проблемы деменции, включающей аспекты повышения качества диагностики (в том числе - с использованием методов нейровизуализации), значимость полиморбидности, присущей пациентам пожилого возраста, экономическую составляющую ведения больного с когнитивными нарушениями. Сделанные выводы позволили авторам призвать самих больных, их близких и врачей к должному оптимизму в той области, где на момент подготовки обзора (а зачастую и до сих пор) господствовал терапевтический нигилизм.

В опубликованном в 2009 г. метаанализе были рассмотрены результаты законченных 29 рандомизированных клинических исследований применения EGb 761 у пациентов с когнитивными нарушениями различного генеза [28]. Несмотря на существенные отличия включенных больных и нозологических форм (умеренные когнитивные нарушения, рассеянный склероз, додементные состояния и деменция), диагностического инструментария, большинство исследователей сошлись во мнении, что препарат при длительном применении улучшает состояние внимания, ряда исполнительных функций, а также оказывает положительное влияние на долговременную модально-специфическую и модально-неспецифическую память.

В последующем было предпринято крупное исследование, посвященное изучению возможности предупреждения или замедления развития деменции у лиц пожилого возраста [21]. С сентября 2000 г. по июнь 2002 г. в рандомизированное мультицентровое плацебо-контролируемое, двойное слепое проспективное исследование Gingko Evaluation of Memory (GEM) были вовлечены более 3000 лиц в возрасте старше 75 лет. Длительность наблюдения составила 5 лет. EGb 761 назначался по 120 мг 2 раза в сутки 1545 больным, 1524 пациента группы сравнения получали плацебо. В результате исследования не удалось подтвердить возможность предупреждения развития деменции вследствие назначения EGb 761. Отсутствие эффекта, по мнению авторов, могло быть обусловлено включением в исследование значительного числа здоровых лиц, не имевших на момент включения когнитивного дефицита. Вместе с тем известно, что формирование болезни Альц­геймера, как и деменции иного типа, происходит на протяжении достаточно длительного времени, в связи с чем выбранный срок наблюдения мог оказаться недостаточным, чтобы установить протективное действие препарата. Возможно также, что набор тестов, выбранных для выявления когнитивных нарушений, не обладал достаточной чувствительностью применительно к включенному контингенту. Также было высказано предположение о том, что для достоверной оценки результатов длительного лечения целесообразно использовать не только нейропсихологические критерии, но и результаты нейровизуализационного обследования. Важно также, что небольшое число пациентов с чисто сосудистой деменцией (24 человека), включенных в исследование, не позволяет сделать вывод о возможной эффективности EGb 761 как средства ее предупреждения.

Во избежание ряда методологических погрешностей, присущих большинству проведенных ранее исследований, в частности с целью нормализации распределения пациентов в группы воздействия, формирования групп с достаточным числом больных с различными типами деменции, в Европе инициировано крупномасштабное исследование GuidAge [41]. Несмотря на принципиальное сходство исследований GEM и GuidAge (изучение возможности предупреждения когнитивного снижения путем длительного применения лекарственных препаратов, включение пациентов старшей возрастной группы и некоторые другие), их дизайн имеет существенные отличия [44]. Структура и дизайн исследования GuidAge в большей степени соответствуют характеру поставленных задач, что позволит сделать максимально корректные выводы.

В исследование были включены 2854 пожилых больных с минимальными когнитивными нарушениями, на протяжении 5 лет получавших EGb 761 в суточной дозе 240 мг. Оценка состояния проводилась при помощи стандартного набора психометрических тестов, обеспечивающих объективную оценку внимания, памяти, оперативных функций (Гробера-Бушке, MMSE, CDR, ADL и некоторые другие) [10]. На момент начала исследования средний возраст включенных в него пациентов составил 76,8±4,4 года, среди них 66,7% - женщины. Средние значения по MMSE составили 27,8±1,7 балла, у 55,5% обследуемых значения по шкале CDR составили 0,5 балла.

Предварительные итоги исследования продемонстрировали обнадеживающие результаты, свидетельствующие о том, что среди наблюдавшихся, получавших EGb 761 [26], когнитивное снижение наступило в 2,9% случаев, тогда как в группе получавших плацебо - в 7,0% (р=0,007). Достоверное отличие частоты трансформации умеренных когнитивных нарушений в болезнь Альцгеймера с развернутой деменцией наблюдалось уже к 3-му году терапии. Положительный защитный эффект EGb 761 в отношении последующего развития деменции наблюдался как минимум на протяжении 4 лет, что позволило авторам высказать предположение о возможности создания новой стратегии предупреждения деменции у пожилых на основе применения в адекватно высоких дозах (240 мг в сутки) EGb 761. Вместе с тем на момент завершения исследования (через 5 лет) оказалось, что хотя число пациентов, у которых развилась болезнь Альцгеймера, было меньшим на фоне активной терапии, отличия не носили достоверного характера по сравнению с группой плацебо [42]. Важным итогом исследования явилось установление факта хорошей переносимости препарата и возможности его одновременного назначения с другими лекарственными средствами.

Помимо возможности оказания непосредственного положительного эффекта на когнитивные функции у пациентов как с альцгеймеровской, так и сосудистой деменцией, имеются сведения о способности препарата корригировать некоторые поведенческие нарушения, которые на протяжении длительного периода времени могут доминировать в клинической картине заболевания [19]. Основываясь на результатах собственного исследования, а также анализе данных литературы, авторы делают вывод о том, что влияние EGb 761 на эмоциональные и поведенческие нарушения может быть связано с его воздействием на серотониновые и глюкокортикоидные рецепторы гиппокампа. Предполагается, что клиническая эффективность EGb 761 может быть обусловлена не только и не столько непосредственным воздействием препарата на когнитивные функции, но и устранением аффективных нарушений, которые сопровождают формирующуюся деменцию.

Подтверждение этого положения было получено в ходе другого исследования, в которое были включены 410 пациентов с деменцией умеренной или средней степени тяжести, которые в амбулаторных условиях на протяжении 24 нед получали 240 мг в сутки EGb 761 [11]. Авторы исследования отметили достоверное снижение таких поведенческих проявлений, как апатия, раздражительность, диссомния, дисфория, депрессия.

Определенный интерес представляет эффективность EGb 761 у больных с нарушением проходимости крупной экстра- или интрацеребральной артерии со сформировавшимся очаговым неврологическим дефицитом [13]. Следует учитывать, что у больных со стенозирующим поражением артерий вертебрально-базилярной системы, а также сочетанным поражением каротидной и вертебрально-базилярной систем, эффективность лечения может оказаться значительно выше, чем у пациентов с изолированным поражением сонных артерий. Также существенное значение имеет исходный уровень состояния пациентов (степень поражения сосудистого древа, состояние магистральных и внутричерепных артерий и др.).

Большой опыт применения EGb 761 при различных заболеваниях нервной системы, в частности при когнитивном снижении у больных острой и хронической ишемией головного мозга, накоплен и Российской Федерации. В ходе открытого многоцентрового исследования наблюдались 108 больных среднего и пожилого возраста с ранними формами сосудистой мозговой недостаточности, которые получали EGb 761 в дозе по 120 мг в сутки в течение 90 дней [7]. Полученные данные свидетельствуют о том, что в результате проведенного лечения увеличился объем запоминания и воспроизведения информации, улучшились концентрация и устойчивость внимания, положительная динамика касалась ассоциативных процессов и психомоторных функций. По данным ЭЭГ, имели место достоверное уменьшение представленности медленноволновой активности и тенденция к увеличению мощности α-ритма. Полученные данные продемонстрировали, что EGb 761 способствует восстановлению когнитивных функций, улучшению настроения и субъективного самочувствия пациентов с ранними формами хронической сосудистой мозговой недостаточности. Последующее катамнестическое наблюдение за частью пациентов в отсроченном периоде лечения позволило установить сохранение положительного эффекта на протяжении длительного времени после окончания лечения [5].

Эффективность EGb 761 была продемонстрирована у пациентов с вертебрально-базилярной недостаточностью [3]. Положительный эффект заключался в уменьшении частоты и интенсивности приступов головокружения, улучшении состояния когнитивных функций. Перспективно применение препарата у больных с головокружениями вследствие вертебрально-базилярной недостаточности. Результаты многолетних исследований отечественных специалистов позволили им констатировать эффективность применения препарата у пациентов с кохлеовестибулярными расстройствами, в частности сосудистого генеза [4]. Применение EGb 761 в терапевтических дозировках сопровождается уменьшением шума в ушах, интенсивности и частоты эпизодов головокружения, улучшением разборчивости речи.

Положительный эффект получен и при назначении EGb 761 в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Применение препарата в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий наряду с немедикаментозной терапией способствовало более раннему и полному устранению очагового неврологического дефицита. Положительное влияние препарата сопровождалось нормализацией состояния церебральной гемодинамики [6].

Учитывая необходимость длительного лечения пациентов с когнитивным снижением, значительный интерес представляет проблема переносимости препарата. Результаты большинства рандомизированных клинических исследований, проведенных с участием как пациентов, так и здоровых испытуемых, позволяют констатировать хорошую переносимость препарата в условиях его длительного применения [16]. В этой связи следует отметить, что высокая приверженность к приему EGb 761 оказалась ассоциированной с хорошим результатом проводимой терапии [22].

Таким образом, результаты подавляющего большинства проведенных исследований, посвященных изучению эффективности клинического применения EGb 761, свидетельствуют о том, что препарат характеризуется достаточной эффективностью и хорошей переносимостью, что позволяет принимать его на протяжении длительного времени без риска развития побочных эффектов. Указанное обстоятельство крайне важно, так как в подавляющем большинстве случаев такие больные получают лечение в амбулаторных условиях [14]. Многолетний опыт применения EGb 761 не позволил установить существенных взаимодействий с другими лекарственными средствами, что позволяет назначать его одновременно с ноотропными, психотропными, сосудорасширяющими и другими препаратами. При планировании лечения с использованием EGb 761 необходимо иметь в виду, что положительный эффект наступает при достаточно длительном его применении в терапевтических дозах, при необходимости - с проведением повторных курсов лечения. Следует отметить несомненное достоинство препарата мемоплант - существование лекарственной формы, содержащей 120 мг EGb 761, обеспечивающей только двукратный в течение суток прием препарата, что может быть ассоциировано с высокой приверженностью к проводимой терапии. Для достижения положительного эффекта важно своевременное начало лечения, на ранних стадиях развития хронической ишемии головного мозга.