Распространенность сахарного диабета (СД) в мире, по мнению экспертов ВОЗ, приняла характер «эпидемии неинфекционного заболевания». При этом СД 2-го типа стремится к «омоложению». Увеличение числа и продолжительности жизни больных СД приводит к увеличению частоты поздних осложнений, к которым относятся диабетические нейропатии. Наиболее частым вариантом диабетических нейропатий (ДПН) является дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия.

ДПН - клинически выраженная или субклиническая (бессимптомная) патология, выявляемая при наличии СД в отсутствие других причин нейропатии и проявляющаяся поражением соматического и/или автономного отделов нервной системы [15]. ДПН ухудшает качество жизни больных СД, приводя к увеличению заболеваемости и смертности [5, 32].

Распространенность ДПН широко варьирует в разных странах и этнических группах, что может определяться различием обследованных когорт и критериев диагностики. По данным литературы [1, 27], по крайней мере, 30% популяции больных СД имеют ДПН.

К факторам риска развития ДПН относят плохой контроль гликемии, 1-й тип и длительность СД, избыточную массу тела; определенную роль играют артериальная гипертензия, возраст, курение, дислипидемия, низкий уровень инсулина и С-пептида [8, 27, 33]. Получены данные [4, 24] о роли генетических факторов в развитии ДПН.

Интенсивная терапия инсулином больных СД 1-го типа может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, но не полностью исключает ее возникновение и не всегда приводит к регрессу симптоматики [35, 36]. Соответствующих данных о влиянии интенсивной терапии инсулином при СД 2-го типа пока не получено. Так, в исследовании ADVANCE, проведенном на большой выборке больных СД 2-го типа (11 140 пациентов), не обнаружено снижения риска развития ДПН в группе, получавшей интенсивную терапию инсулином, по сравнению с группой, получавшей традиционное лечение [34]. Более того, исследование ACCORD показало возможность увеличения смертности при использовании у больных СД 2-го типа интенсивной терапии инсулином, в то время как существенное влияние на риск развития микрососудистых нарушений отсутствовало [21].

Современные взгляды на необходимость проведения больным СД патогенетической терапии ДПН неоднократно излагались и обсуждались в литературе [5, 7, 32, 42]. Лечение ДПН определяется современными представлениями о механизмах формирования поздних осложнений СД [12-14]. В настоящее время признано, что в формировании патологического процесса ведущую роль играет оксидантный стресс [13]. Найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы (СОД) и гена PARP, что согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [3, 30]. Наиболее широко для лечения ДПН используются антиоксиданты (альфа-липоевая кислота - АЛК) и антигипоксанты (актовегин), а также препараты тиамина (бенфотиамин). Детальный анализ многочисленных исследований, посвященных методам фармакологического лечения ДПН, показывает, что наиболее доказана эффективность антиоксидантной терапии АЛК [2, 16, 38].

АЛК - одно из основных средств патогенетической терапии ДПН. Она открыта в 1948 г., в 1951 г. определена ее структурная формула, тогда же начаты клинические исследования эффективности АЛК при различных заболеваниях. АЛК является мощным естественным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования [25]. Вводимая в организм, АЛК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обес­печивает терапевтические эффекты, в частности за счет действия в качестве «ловушки» основного свободного радикала - супероксида.

Экспериментальные исследования на животных с СД показали, что АЛК уменьшает содержание свободных радикалов, в том числе супероксида, активность перекисного окисления липидов (ПОЛ), увеличивает активность СОД и каталазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения (СРВ) по периферическим нервам, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, замедляет развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [11, 22, 23, 26-28]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечены улучшение микроциркуляции, уменьшение ПОЛ, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-kappa B, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [6, 10, 18, 20].

В России более 15 лет используются также препараты тиоктовой кислоты, такие как тиоктацид, тиогамма и берлитион и эспа-липон. В последние годы на российском рынке лекарственных средств появились отечественные препараты АЛК, одним из которых является тиолепта (ЗАО «Канонфарма продакшн»).

С целью оценки клинической эффективности и безопасности тиолепты при лечении ДПН в 2011 г. было проведено исследование ЭТИКА, одной из задач которого было определение длительности клинического эффекта тиолепты после окончания лечения.

Наблюдали 205 больных с СД и ДПН в 12 городах России. В их числе были 134 женщины и 71 мужчина, средний возраст которых был 59,3±10,1 года.

СД 2-го типа страдали 196 больных, СД 1-го типа - 9. Средняя длительность СД у пациентов составила 10,3±5,36 года, при этом средняя длительность ДПН - 5,6±3,49 года. Средний индекс массы тела больных был 30,9±5,42 кг/м², средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) - 7,89±1,28%, среднее систолическое АД - 142,5±18,4 мм рт.ст., среднее диастолическое АД - 87,5±10,4 мм рт.ст. Все больные длительно наблюдались у врачей - в среднем 7,99±4,21 года; 93,7% больных регулярно получали лечение.

Большинство пациентов не курили (89,27%) и никогда не употребляли алкоголь (88,29%). Сопутствующими заболеваниями, выявленными у пациентов, были: артериальная гипертензия (АГ) - у 73,6% больных, ИБС - у 30%, хронический холецистит и панкреатит - у 16,6%.

Разделение ДПН на стадии проводили по классификации P. Dyck и P. Thomas [17]. При стадии 2а ДПН у больных имеются жалобы на типичные позитивные нейропатические симптомы (боль, жжение, онемение, парестезии) и негативная нейропатическая симптоматика (снижение чувствительности и рефлексов), но нет слабости в стопах (больной стоит и ходит на пятках). При стадии 2b дополнительно выявляется дистальная слабость в ногах, при 3-й стадии ДПН имеются нарушения социальной адаптации и трудоспособности. В исследование ЭТИКА в основном были включены больные со стадиями ДПН 2a и 2b - 204 пациента, 3-я стадия ДПН была лишь у 1 больной.

Основным показателем выраженности сенсорных феноменов при ДПН в исследовании ЭТИКА служила шкала TSS (Total Symptom Score - общий счет симптомов). Шкала предложена немецким специалистом D. Ziegler для оценки позитивной нейропатической симптоматики в исследовании ALADIN [37] и в настоящее время широко используется для количественной оценки динамики сенсорных феноменов у больных при фармакологических исследованиях [29, 40, 41]. По шкале TSS оценивают суммарно в баллах выраженность основных симптомов ДПН - боль, жжение, онемение, парестезии в течение последних 24 ч.

Для оценки выраженности неврологического дефицита (негативная нейропатическая симптоматика) использовали модифицированную шкалу NIS LL (Neuropathy Impairment Score Low Limbs - шкала нейропатических нарушений в ногах), по которой в баллах оценивают мышечную силу, сухожильные рефлексы, чувствительность.

Мышечную силу оценивали следующим образом: 0 баллов - норма, 1 балл - снижение, 2 балла - не может стоять или ходить на пятках или носках. Рефлексы оценивали следующим образом: 0 баллов - норма, 1 балл - снижение, 2 балла - отсутствие. Для пациентов в возрасте 50 лет и старше снижение ахиллова рефлекса оценивали в 0 баллов, отсутствие ахиллова рефлекса - в 1 балл. Болевая чувствительность на укол тупой иглой оценивалась на 1-й фаланге большого пальца стопы: 0 баллов - норма, 1 балл - снижение, 2 балла - отсутствие.

У всех больных, включенных в исследование, анализировались субъективные характеристики сна с оценкой времени засыпания, продолжительности сна, количества ночных пробуждений, качества сна, количества сновидений и качества утреннего пробуждения. Каждый из 6 показателей сна оценивали по 5-балльной шкале.

Перед назначением лечения все больные проходили тестирование клинического состояния (1-й визит).

В дальнейшем пациенты в течение 4 нед получали тиолепту в дозе 600 мг ежедневно утром, за 30-40 мин до завтрака.

После окончания лечения (через 4 нед) проводили повторное тестирование больных (2-й визит). В дальнейшем больные продолжали наблюдаться и проходили тестирование состояния через 30±3 дня (3-й визит) и через 90±3 дня (4-й визит). Все результаты тестирования, полученные во время 2-го, 3-го и 4-го визитов, сравнивали с данными при 1-м визите. Сопоставление результатов при визитах 1 и 2 позволило оценить эффективность тиолепты, а сопоставление результатов при визитах 1, 3 и 4 позволило оценить продолжительность действия 4-недельного курса лечения.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программного обеспечения SPSS18.0 и Microsoft Access 2010. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (±SD). Нормальным принималось распределение, при котором критерий отличия Колмогорова-Смирнова от теоретически нормального распределения был более 0,05. Аналитическую статистику выполняли с использованием дисперсионного анализа ANOVA, t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна-Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Разность значений переменных между визитами рассчитывали путем вычитания значения при предыдущем визите от значения при последующем визите для каждого пациента. Положительная разность свидетельствовала об увеличении значения переменной, отрицательная - о снижении значений переменной в динамике.

Средняя исходная сумма баллов по шкале TSS составила 9,64±0,74, что является показателем того, что в исследование включали больных с выраженной позитивной симптоматикой полинейропатии. Через 4 нед лечения было отмечено достоверное снижение этого показателя (p<0,001).

При тестировании по шкале TSS через 30 и 90 дней после окончания лечения тиолептой было установлено, что прекращение лечения не сопровождалось усилением выраженности позитивной нейропатической симптоматики, и даже отмечена тенденция к дальнейшему уменьшению выраженности сенсорных феноменов в течение 3 мес. По результатам анализа динамики отдельных позитивных нейропатических симптомов можно отметить, что все основные сенсорные феномены - боль, жжение, онемение и парестезии - достоверно уменьшались на фоне лечения тиолептой, и это улучшение сохранялось в течение всего периода наблюдения за больными (табл. 1).

При оценке неврологического дефицита по модифицированной шкале NIS LL через 4 нед лечения было выявлено достоверное уменьшение нарушений болевой чувствительности (p<0,001), а показатели состояния рефлексов и мышечной силы имели тенденцию к улучшению, хотя эти изменения не достигали степени достоверности. Соответствующие изменения отражены в табл. 2 и на рис. 1.

Параллельно уменьшению позитивной и негативной нейропатической симптоматики у больных отмечалось улучшение субъективных характеристик сна (рис. 2).

Врачам и пациентам было предложено через 4 нед приема тиолепты оценить эффективность терапии (рис. 3).

В большинстве случаев эффективность лечения была оценена как «хорошая».

При оценке безопасности приема тиолепты больные и врачи были единодушны, отметив хорошую переносимость препарата. Только отдельные больные (11%) жаловались на побочные эффекты в виде тошноты и головокружений, которые, однако, не были выражены, регрессировали в течение 3 нед лечения и не явились причиной прекращения лечения ни у одного больного (рис. 4).

На фоне увеличения продолжительности жизни больных СД за счет применения современных методов терапии увеличивается и число поздних осложнений СД, в том числе ДПН [1].

Лечение ДПН в первую очередь базируется на адекватном контроле СД. Не вызывает сомнения, что должный контроль СД является приоритетным в профилактике развития и обеспечении максимальной эффективности патогенетической терапии ДПН, основанной на современных представлениях о механизмах ее возникновения и прогрессирования. Наибольший интерес в качестве патогенетической терапии ДПН представляют антиоксиданты - препараты, способные уменьшать оксидантный стресс, действующие на основное звено патогенеза и осуществляющие таким образом профилактику и лечение поздних осложнений СД. Наиболее широко среди подобных средств используется АЛК, возможность которой уменьшать позитивную и негативную нейропатическую симптоматику у больных ДПН доказана в контролируемых исследованиях [16, 39].

Клиническая фармакокинетика АЛК (при внутривенном введении и при приеме внутрь, отдельно для R(+)-АЛК и S(–)-АЛК, на пустой желудок и после еды) была детально изучена у здоровых добровольцев и больных СД [19]. При приеме таблеток у здоровых линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50-600 мг. АЛК при приеме внутрь быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации в плазме через 40-90 мин. Из плазмы АЛК поступает в ткани, в том числе периферические нервы, где аккумулируется, особенно после многократных приемов препарата. Исследования влияния употребления пищи на биодоступность АЛК у больных СД, у которых опорожнение желудка может быть замедленным, позволило сформулировать окончательные рекомендации по приему таб­леток АЛК: их следует принимать сразу после сна, за 30-45 мин до приема пищи. Патология печени, которая часто наблюдается у больных СД 2-го типа, не влияет на фармакокинетику АЛК.

Эффективность внутривенного введения АЛК при оценке по шкале TSS доказана в исследованиях, выполненных с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые): ALADIN [37], SYDNEY 1 [9]. Вместе с тем, устранение негативной нейропатической симптоматики в основном относилось к сенсорному дефициту.

Проведен ряд исследований и по оценке эффективности таблетированной формы АЛК. В контролируемом исследовании Oral Pilot Study (ORPIL) изучали эффективность приема в течение 3 нед таблеток АЛК, назначаемых 3 раза в день (суммарная дневная доза 1800 мг) в группе из 12 больных СД 2-го типа с ДПН в сравнении с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [39]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе, получавшей АЛК (p=0,021). Различий в частоте побочных эффектов между группами отмечено не было. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняет статистическую обработку. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SYDNEY 2 принял участие 181 пациент из России и Израиля, которые в течение 5 нед получали АЛК 1 раз в день в дозе 600 мг (45 больных), 1200 мг (47) и 1800 мг (46) или плацебо (43) [2, 40]. После окончания курса терапии общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в 1-й группе на 4,9 балла, во 2-й группе - на 4,5 балла, в 3-й группе - на 4,7 балла.

В группе плацебо-терапии отмечено снижение на 2,9 балла, что достоверно меньше (р<0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что степень улучшения при приеме таблеток АЛК не носит дозозависимого характера, и доза 600 мг АЛК в день является оптимальной с точки зрения соотношения риск/улучшение.

Полученные в исследовании ЭТИКА результаты также подтвердили высокую эффективность тиолепты в уменьшении позитивной неврологической симптоматики, тестируемой с помощью шкалы TSS, у больных ДПН.

Уменьшение выраженности неприятных спонтанных сенсорных феноменов у больных ДПН в исследовании ЭТИКА подтверждается улучшением субъективных характеристик сна. Исследование сна стандартно используется при изучении эффекта противоболевых препаратов, так как его улучшение подтверждает редукцию болевых ощущений.

Важно, что улучшение касалось не только субъективных сенсорных феноменов, которое может частично являться плацебо-зависимым, но и объективной неврологической симптоматики. Считается, что шкала NIS LL яв­ляется плацебо-независимой [17]. Улучшение болевой чувствительности и тенденция к улучшению рефлексов и силы мышц подтверждает, что уменьшение позитивной симптоматики отражает улучшение функции периферических нервов.

Побочные эффекты АЛК обычно не являются тяжелыми, и их частота дозозависима. В исследовании SYDNEY 2 побочные явления (тошнота, диарея и головокружение) отмечены при дозе АЛК 600 мг в 13% случаев, при дозе 1200 мг - в 21% и при дозе 1800 мг - в 48%. Применение бо'льших доз АЛК (1200-1800 мг) в виде таблеток, судя по результатам исследования, не привело к более существенному улучшению состояния больных ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличилось.

Наблюдение за больными, получившими полный курс инфузий АЛК в течение 3 нед, выявило, что уменьшение позитивной нейропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии) достоверно сохраняется в течение 6 мес [31]. Результаты исследования ЭТИКА показали, что прием тиолепты в течение 4 нед уменьшил позитивные нейропатические симптомы на срок до 3 мес.

На основании полученных данных можно сделать несколько выводов. Препарат тиолепта эффективен при ДПН, он достоверно уменьшает позитивную и частично редуцирует негативную симпоматику. После прекращения приема препарата его эффект в отношении жалоб больных и неврологического дефицита сохраняется не менее 3 мес. Уменьшение неприятных сенсорных феноменов (боль, жжение, онемение, парестезии) у больных ДПН при приеме тиолепты улучшает субъективные характеристики сна. Препарат хорошо переносится и имеет высокую степень безопасности.