Особенностью современной неврологии является очевидная приверженность принципам доказательной медицины и устремленность к оптимизации мониторинга клинического состояния пациентов. Благодаря прогрессу в области медицинских технологий анализ этого состояния, а также терапевтической эффективности отдельных методов лечения стал доступен не только в рамках фундаментальных исследований, но и в условиях практической медицины. Данное обстоятельство существенным образом модернизирует стратегию и тактику современной неврологии, делая их более целенаправленными и регулируемыми.

Несмотря на главенствующую роль нейровизуализационных методов мониторинга (объемная МРТ - построение трехмерных моделей; МР-ангиография; диффузионная МРТ - построение трехмерной нейронной модели головного мозга; перфузионная МРТ - построение перфузионных карт; функциональная МРТ - построение карт нейрональной активности мозга; МР-спектроскопия - определение состава метаболитов в одном или нескольких участках головного мозга), широкое развитие получили и нейрофизиологические методы исследования. К таким методам относят оценку центральной моторной и сенсорной проводимости, определение уровня нейромедиаторов и нейротрофинов в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), т.е. методики не только высокоинформативные, но и сравнительно дешевые (в частности, по сравнению с нейровизуализационными).

Анализ результатов мониторинга позволяет не только контролировать эффективность лечения, но и изучать патогенез многих заболеваний нервной системы, а также механизмы восстановления нарушенных функций с точки зрения нейропластичности. В частности, установлена ключевая роль пенумбры как стратегического резерва компенсаторно-восстановительных процессов при заболеваниях центральной нервной системы [8]. Главным патофизиологическим компонентом пенумбры является диашиз - совокупность электрофизиологических (распространяющаяся волна периинфарктной деполяризации – долговременная депрессия), метаболических (снижение нейроглиального метаболизма, сбой работы нейротрансмиттеров) и гемодинамических (гипоперфузия) изменений нейроглиального комплекса, находящегося на отдалении (нередко в контралатеральном полушарии) от места первичного некротического поражения. Известно, например, что у 50% пациентов в течение первых 2 нед после ишемического инсульта наблюдаются снижение церебрального кровотока и угнетение уровня метаболизма в зеркальных зонах контралатерального полушария [7]. Сроки существования диашиза при различных заболеваниях и травмах нервной системы в клинических условиях не установлены, но по результатам экспериментальных исследований, данный патофизиологический очаг может формироваться в течение нескольких месяцев [10].

Главным физиологическим механизмом, восстанавливающим структуру нейронов и глиальных клеток в области пенумбры, является адаптивная нейропластичность, которая модулируется, в частности, нейротрофическими ростовыми факторами (НРФ) [6]. Среди множества НРФ, идентифицированных к настоящему времени, особое положение занимает нейротрофический фактор мозга (BDNF), который во взрослом организме играет нейропротективную роль и поэтому может рассматриваться как маркер терапевтической эффективности при лечении больных. В настоящее время разработана методика определения уровня данного фактора в крови. В связи с этим стало возможным подтверждение или отрицание нейротрофических эффектов у отдельных лекарственных средств, традиционно применяющихся в клинической практике для коррекции неврологических расстройств. Не случайно отдельная глава в рекомендациях американской ассоциации по изучению болезней сердца и инсульта (2006) посвящена критическому анализу эффективности нейропротективных препаратов [11]. В частности, отмечено, что доказательная база терапевтической целесо­образности комбинации нейропротективных и реперфузионных методов лечения при остром инсульте весьма ограничена. Более того, нейропротекция как клинический подход нуждается в специальных исследованиях, которые могли бы подтверждать преимущества того или иного медицинского препарата. Это важно, тем более, что свойства некоторых из них, позиционируемых производителями как нейропротекторы, (блокаторы каль­циевых каналов - нимодипин, флунаризин, исрадипин, дародипин; антагонисты NMDA - селфотел, аптиганел, декстрорфан, ремацемид, элипродил; антагонисты глицина - гавестинел, ликостинел, любелюзол; антагонист серотонина репинотан; сульфат магния; цитиколин; пирацетам и др.), не были в этом отношении убедительно подтверждены в крупных и хорошо спланированных исследованиях, а в ряде случаев клинические исходы у пациентов, получавших такие нейропротекторы, были не только не лучше, но даже хуже, чем в группе контроля.

В связи со сказанным, поиск препаратов, усиливающих нейропластический потенциал нервной системы, приобретает особую актуальность. В ранее проведенных нами исследованиях [1, 3] было обнаружено модулирующее влияние нейромидина и адаптола на компенсаторно-восстановительные процессы при травматических и сосудистых заболеваниях нервной системы. Учитывая принципиально различные механизмы их действия, представляется перспективным исследование этих средств. Нейромидин (ипидакрин) - обратимый ингибитор холинэстеразы и блокатор калиевых каналов мембраны, адаптол - анксиолитик со свойствами адаптогена.

Цель настоящей работы - апробация комбинированной методики нейрофизиологического мониторинга состояния ЦНС (оценка центральной сенсорной и моторной проводимости, психического состояния и определение уровня BDNF в крови) у больных травматической и дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) для определения эффективности комплексной терапии с применением нейромидина и адаптола.

Открытое клиническое исследование было проведено на базе кафедры нервных болезней и психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. В выборку были включены 105 пациентов в возрасте от 18 до 68 лет (средний - 42,2±8,8 года).

Критериями включения пациентов в исследование были верифицированный диагноз ДЭ I-II стадии или последствий закрытой черепно-мозговой травмы (ЗЧМТ) - сотрясение головного мозга, ушиб головного мозга легкой степени тяжести в период от 1 года до 2 лет с момента травмы, а также наличие информированного согласия пациента. Каждый больной получал полную информацию о препаратах, их свойствах, цели и принципе исследования. Критериями исключения являлись беременность, период лактации, повышенная чувствительность к компонентам препаратов.

В составе выборки были две диагностические группы пациентов. 1-ю группу составили 55 больных, 30 мужчин, 25 женщин с ДЭ, которые были рандомизированы в 2 подгруппы, не имевших достоверных различий по полу, возрасту, индексу массы тела и длительности заболевания.

В лечении пациентов 1-й подгруппы (33 человека) использовали ноотропные, сосудистые, витаминные препараты. Комплексная терапия больных 2-й подгруппы (22 человека) кроме того включала пероральное применение препаратов адаптол по 500 мг 3 раза в день и нейромидин по 20 мг 3 раза в день в таблетированной форме.

Во 2-ю группу вошли 50 пациентов, 30 мужчин и 20 женщин, с последствиями ЗЧМТ, которые также были разделены на 2 подгруппы по 25 больных в каждой. Комплексное лечение больных как 1-й подгруппы, так и 2-й включало ноотропные, витаминные препараты. Во 2-й подгруппе кроме того использовали адаптол в таблетированном виде по 500 мг 3 раза в день и нейромидин перорально по 20 мг 3 раза в день.

Общая длительность лечения в обеих группах составила 30 суток.

Исследование включало скрининговый период, период активного лечения и этап анализа результатов. В период скрининга (до 1 сут) по данным анамнеза, результатам объективного обследования (оценка соматического и неврологического статуса) определяли соответствие пациента критериям включения/исключения.

Всем пациентам до лечения и на 31-е сутки наблюдения помимо неврологического осмотра по общепринятой методике [2] проводилось исследование вегетативного статуса (индекс Кердо). Исследовали также выраженность тревоги по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A), психический статус по краткой шкале оценки - MMSE, наличие когнитивных расстройств по батарее лобной дисфункции - FAB и краткому отборочному тесту - КОТ); выраженность побочных эффектов лечения оценивалась с помощью шкалы оценки побочного действия UKU.

Кроме этого, до начала лечения и через 30 дней у всех пациентов применяли методику определения соматосенсорных вызванных потенциалов: определяли межпиковый интервал N13-N20, амплитуду коркового ответа N20-P25 и время центрального афферентного проведения (ВЦАП). Регистрацию соматосенсорных вызванных потенциалов проводили на диагностическом комплексе Viking-4 (фирмы «Nicolet») при стимуляции срединных нервов электрическими импульсами длительностью 0,2 мс, частотой 3-5 Гц и силой тока 10-15 мА с использованием фильтров низкой частоты 70 Гц и высокой частоты 3 кГц. Эпоха анализа усредненных ответов составила 50 мс при усреднении 1000 ответов в двух сериях.

По аналогичной схеме с помощью аппарата Magstim 200 (Англия) и указанного электромиографа проводилась диагностика с оценкой времени центрального моторного проведения (ВЦМП) при стимуляции двигательных зон коры головного мозга. Для определения центральной моторной проводимости вначале определяли моторные пороги: выявляли оптимальную позицию катушки, при которой полученные вызванные моторные потенциалы с противоположной от стимуляции (трансмагнитной) стороны обладали бы максимальной амплитудой и минимальной латентностью, а далее рассчитывали моторные пороги, вызывающие моторный ответ, с помощью повышения или понижения интенсивности стимуляции с приростом 5%. В последующем анализировали вызванные моторные потенциалы. Катушку располагали над областью моторной коры правого или левого полушария, частотная полоса усилителя была 30-3000 Гц, выполняли 4 серии усреднений, длительность эпохи усреднения - 150 мс.

Кроме того, до начала терапии и через 1 сут после ее завершения определялась концентрация BDNF в плазме крови пациентов методом иммуноферментного анализа (ИФА). Полученные значения концентрации BDNF в плазме крови сравнивались с нормативными показателями, отражающими интенсивность синтеза пептида: 0-15 пк/мл – низкая продукция, 15-30 пк/мл – средняя продукция, более 30 пк/мл – высокая продукция. Результаты исследования BDNF в плазме крови сопоставлялись с динамикой клинического состояния пациентов и показателями когнитивных, тревожных и вегетативных расстройств.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований [4]. Выбор соответствующих методик проводили с учетом общепринятых правил системного анализа и моделирования динамических исследований. Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения р<0,05.

До лечения в клинической картине у большинства обследованных пациентов обеих групп преобладал астено-невротический синдром в виде общей слабости, снижения памяти, быстрой утомляемости, раздражительности, снижения работоспособности, головных болей, головокружения и нарушений сна. В неврологическом статусе отмечались рассеянная неврологическая симптоматика и вегетативные расстройства. Исследование индекса Кердо, отражающего наличие и степень вегетативного дисбаланса, выявило как среди пациентов с ДЭ, так и у больных с последствиями ЗЧМТ доминирующее влияние симпатической нервной системы (табл. 1 и 2).

Через 30 сут у пациентов с ДЭ во 2-й подгруппе первой группы, получавших в составе комплексного лечения адаптол и нейромидин, были выявлены достоверные изменения по ряду исследуемых параметров. Так, среднее значение индекса Кердо снизилось до 10,6±1,4 балла, шкалы HAM-A до 5,0±2,1 балла, а интегральный показатель опросника КОТ увеличился до 21,3±2,7 балла, что свидетельствовало об уменьшении степени тревоги, улучшении вегетативной регуляции и обучаемости пациентов. Средняя концентрация BDNF в плазме крови у этой категории больных после проведенного лечения увеличилась до 28,9±2,6 пг/мл, отражая значительные функциональные перестройки в ЦНС, связанные с увеличением его продукции. Достоверных различий в изменении средних показателей шкал MMSE и FAB по сравнению с параметрами, полученными на этапе скрининга, зафиксировано не было. Следует отметить, что изменение средних значений индекса Кердо, шкалы HAM-A, опросника КОТ и содержания BDNF оказались статистически значимыми (р<0,05) не только по сравнению с исходными результатами, но и с параметрами, зарегистрированными в контрольной 1-й подгруппе больных с ДЭ. Оценка соматосенсорных вызванных потенциалов и результатов транскраниальной магнитной стимуляции во 2-й подгруппе больных (табл. 3) позволила установить статистически значимое (р<0,05) улучшение проводимости в структурах ЦНС, а также повышение активности в проекционных зонах головного мозга по сравнению с параметрами начала исследования, а также с соответствующими значениями в 1-й подгруппе (контрольной).

Аналогичные позитивные изменения наблюдались и во 2-й группе пациентов с последствиями ЗЧМТ. Здесь во 2-й подгруппе больных, получавших в составе комплексной терапии адаптол и нейромидин, отмечалось достоверное изменение в положительную сторону средних показателей индекса Кердо, шкалы HAM-A, опросника КОТ и концентрации BDNF в плазме крови по сравнению с исходными данными и параметрами 1-й подгруппы (контрольной). Анализ результатов нейропсихологического тестирования (FAB и MMSE) свидетельствовал о некотором улучшении когнитивных функций обследованных пациентов, не достигшем, однако, статистически значимого различия по сравнению с исходными параметрами и показателями контрольной группы. Следует отметить, что у больных с последствиями ЗЧМТ наблюдалось более значимое изменение показателей индекса Кердо, опросника КОТ и концентрации BDNF в плазме крови по сравнению с соответствующими показателями, полученными в группе больных ДЭ. При оценке показателей центральной проводимости, а также активности проекционных зон коры головного мозга у пациентов 2-й подгруппы второй группы (см. табл. 3), получавших адаптол и нейромидин, было выявлено достоверное уменьшение как ВЦАП, так и ВЦМП, а также увеличение амплитуды коркового ответа.

Использование рангового коэффициента корреляции Спирмена позволило установить, что между повышением концентрации в плазме крови BDNF и некоторыми клиническими и нейрофизиологическими показателями (уменьшение выраженности тревоги по шкале HAM-A, увеличение интегрального значения опросника КОТ, уменьшение ВЦАП и ВЦМП, увеличение амплитуды кортикального ответа во 2-й подгруппе первой группы и 2-й подгруппе второй группы по сравнению с исходными параметрами) существует сильная прямая статистически значимая (р<0,05) связь. Следует также отметить, что за весь период наблюдения каких-либо значимых побочных эффектов во всех исследуемых группах зарегистрировано не было.

Оптимизация нейрофизиологического мониторинга - одно из перспективных направлений в совершенствовании лечения многих неврологических заболеваний. Особенно это касается прогрессирующих расстройств, к которым относятся различные клинические формы цереброваскулярных заболеваний и травматической болезни головного мозга. В многочисленных исследованиях показана однотипность патофизиологических механизмов, определяющих развитие этих болезней, в частности ведущая роль оксидантного стресса и диашиза, которые подав­ляют адаптивную нейропластичность и таким образом способствуют прогрессированию морфофункциональных нарушений, формирующих клинический симп­томокомплекс [9].

Преобладание в неврологическом статусе пострадавших рассматриваемого профиля астено-невротических и вегетативных расстройств обусловлено развитием у них частичного, преимущественно функционального, «синдрома разобщения», вызывающего растормаживание подкорковых отделов мозга вследствие недостаточного сдерживающего регулирующего влияния коры головного мозга. Использование в качестве нейрофизиологического мониторинга анализа сенсорной и моторной центральной проводимости позволяет оценить масштабы функциональных расстройств (диашиза) в структуре патологической системы заболевания и оперативно контролировать их динамику в процессе лечения. В проведенном исследовании у больных обеих групп были обнаружены отчетливые положительные изменения показателей центральной проводимости на фоне проводимой терапии, особенно в подгруппах, где применялись адаптол и нейромидин. Данные нейрофункциональные изменения коррелировали с позитивными результатами нейропсихологического тестирования (шкала HAM-A, опросник КОТ), уменьшением индекса Кердо и увеличением содержания BDNF в сыворотке крови. Наличие статистически значимой связи между улучшением центральной проводимости и повышением концентрации в сыворотке крови BDNF, а также увеличением интегрального значения опросника КОТ в обследуемых подгруппах больных по сравнению с исходными показателями свидетельствует о том, что в основе действия адаптола и нейромидина лежит многоуровневая коррекция внутримозговых связей. Поскольку снижение экспрессии BDNF служит маркером нейрональной дисфункции, связанной с эмоциональными и когнитивными расстройствами, его увеличение является косвенным признаком активации компенсаторно-восстановительных процессов (адаптивная нейропластичность), вызванной адекватной комплексной терапией, так как наряду с медленно развивающимися эффектами, в основе которых лежит синтез белков, BDNF способен индуцировать стремительные изменения в синаптической пластичности [5].

В настоящем исследовании мы оценивали информативность комбинированной методики нейрофизиологического мониторинга с помощью медикаментозных средств (адаптол, нейромидин), обладающих специфическим действием на компенсаторно-восстановительные процессы при заболеваниях и травмах нервной системы. Результаты скринингового обследования показали, что стойкий вегетативный и тревожный синдромы, а также снижение уровня обучаемости, обнаруженные у больных обеих групп, имеют определенную нейрофизиологическую (снижение центральной проводимости) и нейротрофическую (снижение уровня BDNF в крови) основы, которые изменялись в процессе комбинированной терапии. Причем применение в комплексном лечении сочетания адаптола и нейромидина позволяет значительно повысить эффективность терапевтического воздействия на ЦНС.

Использование комбинированной методики нейрофизиологического мониторинга ЦНС (оценка центральной сенсорной и моторной проводимости, оценка психического состояния и состояния когнитивных функций, а также определение уровня BDNF в крови) у больных с травматической и ДЭ позволяет значительно расширить современные представления о патогенезе рассматриваемой патологии и своевременно оптимизировать проводимую терапию при отсутствии ожидаемых изменений наблюдаемых показателей. Одновременное применение адаптола и нейромидина в комплексном лечении пациентов с ДЭ и последствиями ЗЧМТ способствует достоверному уменьшению выраженности тревоги, вегетативных расстройств, а также улучшению интеллектуальных процессов, реализуемых за счет усиления продукции BDNF. Важной особенностью данной комбинации является отсутствие выраженного седативного эффекта, что позволяет назначать ее без ограничений. Полученные данные открывают широкие перспективы для оптимизации лечения неврологических заболеваний, требующих стимуляции нейропластичности.