Основная цель вторичной профилактики ишемического инсульта направлена на предупреждение повторного мозгового события [6]. И строится она не только на знании факторов риска и возможности их коррекции у конкретного больного, но и на понимании этиологии и патогенеза перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения, так как при развитии повторного инсульта его патогенетические механизмы во многих случаях остаются прежними. Как известно, около 85% инсультов являются ишемическими, причем в большинстве случаев основным патогенетическим механизмом их развития бывает атеротромботический процесс [1, 10].

Несмотря на гетерогенность патогенеза, в основе различных подтипов ишемического инсульта лежит общий анатомический субстрат в виде эндотелиальной дисфункции артерий как крупного, так и мелкого калибра, хронического неспецифического воспаления, а в случае атеротромботического характера ишемического инсульта - патологический процесс повреждения поверхности атеросклеротической бляшки, замедление кровотока, формирование внутрисосудистого тромба (атеротромбоз) [1, 7].

При повреждении эндотелия сосудов различной локализации, в том числе и мозговых артерий, отмечены локальные (регионарные) и системные изменения свертывающих характеристик крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, активации плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибринмономерных комплексов). Это ведет к истощению активности противосвертывающих компонентов крови и угнетению фиб­ринолиза. Тесная связь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии с целью предупреждения повторных ишемических инсультов. Известно, что тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки и повреждение эндотелия, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба и следующей за этим мозговой катастрофы [2, 8, 9].

Сравнительно немногие методы терапии доказали свою эффективность и безопасность для снижения риска развития повторного ишемического инсульта. Одним из основных методов является антиагрегантная терапия. В настоящее время в арсенал неврологов для вторичной профилактики инсульта входят три препарата с антиагрегантным действием - ацетилсалициловая кислота (АСК), АСК в комбинации с дипиридамолом (форма медленного высвобождения) и клопидогрел.

О проведении первого рандомизированного клинического испытания эффективности антиагрегантной терапии для профилактики инсульта было сообщено в 1969 г. Однако доказательства, устраняющие сомнения в преимуществах антиагрегантной терапии у лиц с высоким риском при длительной профилактике инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти, появились только в 1988 г., когда был опубликован систематизированный обзор всех проведенных испытаний (Antiplatelet Trialists' Collaboration) и в том же году было установлено, что АСК является эффективным средством лечения пациентов с острым инфарктом миокарда (ISIS-2 Collaborative Group). К 1994 г. было проведено 174 рандомизированных клинических испытания, показавших преимущества антитромбоцитарной терапии по сравнению с плацебо, в которые были включены свыше 100 000 пациентов [4, 7, 11, 12]. Самым эффективным оказалось применение средних доз АСК (75-325 мг в день). Добавление дипиридамола к АСК не дает больших преимуществ, но может вызвать возрастание побочных эффектов (например, рикошетную головную боль). Так как побочные эффекты АСК (тошнота, диспепсия и т.д.) зависят от дозы (UK-TIA Study Group, 1991), считается, что следует подобрать оптимальную эффективную дозу АСК: от 75 до 300 мг в сутки. Для небольшого числа больных, у которых имеется истинная непереносимость АСК, альтернативным вариантом является клопидогрел. Лица, у которых сохраняется высокий риск из-за наличия в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА), должны принимать АСК пожизненно, контролируя побочные эффекты. У больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, прием АСК уменьшает риск развития несмертельного инсульта на 23%. АСК используется в медицинской практике более 100 лет. В артериальном кровотоке она может предотвращать распространение тромба в дистальном и проксимальном направлениях и реэмболизацию; в микроциркуляторном русле уменьшает агрегацию тромбоцитов, а также высвобождение тромбоксана и других эйкозаноидов [11, 12].

Механизм действия АСК обусловлен ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада ЦОГ тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни безъядерных кровяных пластинок - на протяжении 7-10 дней, что обусловливает продолжительность эффекта, который сохраняется и после выведения лекарства из организма. Существуют и другие механизмы действия АСК: она оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена, активирует фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина. Действие АСК начинается через 5 мин после приема внутрь, достигает максимума через 30-60 мин (4-6 ч для кишечнорастворимых форм с замедленным высвобождением), остается стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов требуется не менее 72 ч после однократного приема малых доз АСК [4, 11, 12].

Необходимо учитывать возможность нечувствительности больных к АСК, т.е. неспособность АСК угнетать синтез тромбоксана А2 и подавлять агрегационные функции тромбоцитов. По данным зарубежных и отечественных исследований, частота резистентности к АСК колеблется в широких пределах от 1 до 61% в популяции. При этом причины развития клинической и лабораторной резистентности к АСК могут быть довольно разнообразными [4, 7]: 1) снижение биодоступности; 2) нарушение связывания с ЦОГ-1 (одновременный прием с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, которые затрудняют доступ АСК к рецепторам ЦОГ-1); 3) наличие источников синтеза тромбоксана А2 нетромбоцитарного происхождения (эндотелий сосудов, моноцитарная/макрофагальная ЦОГ-2); 4) альтернативные пути активации тромбоцитов (индуцированная эритроцитами, стимуляцией коллагена, АДФ, адреналина, тромбиновых рецепторов на тромбоцитах); 5) ускоренное обновление пула активных тромбоцитов костным мозгом; 6) генетический полиморфизм (ЦОГ-1, ЦОГ-2, синтетазы тромбоксана А2 и других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты и факторов гемостаза); 7) потеря антитромбоцитарного эффекта АСК при длительном применении (повышенная концентрация липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности); 8) табакокурение. К сожалению, надежных тестов для подтверждения аспиринорезистентности in vitro нет. У пациентов с высоким риском тромботических осложнений и вероятной нечувствительностью к АСК необходимо дополнять или заменять ее другими антитромбоцитарными средствами (клопидогрел, антагонисты IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов).

Помимо риска кровотечений, который повышен у пожилых пациентов, при одновременном приеме кортикостероидов, а также при наличии язвенной болезни в анамнезе выявляются частые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Возникновение эррозивно-язвенных поражений желудка на фоне приема АСК даже в малых дозах - общеизвестный факт. Эти язвы эффективно лечат теми же препаратами, что и язвенную болезнь. Как правило, рубцевание язвы происходит быстрее, если АСК отменена, при этом условии сроки рубцевания аналогичны срокам рубцевания при язвенной болезни - 4-8-я неделя лечения. Однако если терапию АСК продолжать, несмотря на выявленное эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, показатели рубцевания также достаточно удовлетворительные: к 4-й неделе лечения рубцуется 60-75% язв [4].

Для уменьшения этих побочных эффектов до недавнего времени широко использовали энтеральные формы АСК. Однако ряд авторов отметили образование эрозий и язв желудка даже при применении таблеток АСК, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. Таким образом, негативное влияние АСК на желудочно-кишечный тракт сохранялось и, более того, применение энтеральных форм АСК у пациентов с аспирин-индуцированными язвами не вело к интенсификации рубцевания язв при терапии циметидином и антацидами [3]. Поэтому были созданы новые лекарственные формы АСК, предлагающие иные способы защиты желудочно-кишечного тракта.

Особый интерес представляет кардиомагнил - соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто используемых препаратов для лечения заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют, нейтрализуя соляную кислоту. Кроме того, невсасывающиеся антациды обладают и рядом других позитивных свойств. Они снижают протеолитическую активность желудочного сока (посредством нейтрализации пепсина, повышения pH среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывая лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка. Но, пожалуй, самыми важными для профилактики индуцированных аспирином осложнений являются данные о цитопротективном действии антацидов, опубликованные в последние годы. В частности, антациды способны предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было установлено, что цитопротективный эффект антацидов обусловлен повышением содержания простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в стенке желудка - основной механизм язво­образования при применении АСК), усилением секреции бикарбонатов и увеличением содержания гликопротеинов желудочной слизи. Гидроокись магния, входящая в состав кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом (в отличие от гидроокиси алюминия). Это очень важный момент, поскольку АСК быстро всасывается из желудка: значимые концентрации в плазме достигаются всего через несколько минут. При этом результаты специально проведенных исследований показали, что гидроокись магния не влияет на всасываемость АСК [3-5].

Наконец, самым частым побочным эффектом АСК со стороны желудочно-кишечного тракта является диспепсия (по данным некоторых авторов - в 50% случаев и более), причем эзофагогастродуоденоскопия не выявляет эрозивно-язвенных и воспалительных изменений. Этот вроде бы безобидный симптомокомплекс на самом деле является наиболее частой причиной отказа пациентов от приема АСК. Назначение АСК с гидроокисью магния позволяет резко снизить частоту диспепсии и повысить приверженность пациентов к лечению.

На основании вышесказанного можно сделать вывод, что антиагрегантная терапия остается ключевым подходом к фармакологической вторичной профилактике ишемического инсульта. А одним из самых востребованных антиагрегантных препаратов, остающимся «золотым стандартом» во вторичной профилактике ишемических инсультов, является АСК, которая характеризуется наиболее изученным профилем безопасности и переносимости.