Патологическое старение в своей основе часто имеет атрофию клеток определенных отделов головного мозга. Психические расстройства, сопровождающие подобные атрофические процессы, выделяют в отдельную группу психических заболеваний позднего возраста. Данное обобщение основывается на ряде сходных для этих форм характеристик [4]: медленное малозаметное начало и хроническое неуклонно прогредиентное течение; неблагоприятный прогноз вследствие необратимости болезненного процесса; постепенное развитие слабоумия вплоть до «тотальной» деменции; доминирование эндогенного патологического процесса; атрофия паренхимы головного мозга и заместительная гидроцефалия.

К группе дегенеративных заболеваний относится болезнь Паркинсона (БП).

БП, или дрожательный паралич, был описан в 1817 г. Это заболевание относят к развивающимся в позднем возрасте дегенеративно-атрофическим заболеваниям экстрапирамидной системы головного мозга. Средний возраст больных к периоду начала болезни составляет 50- 60 лет. Течение болезни обычно хронически-прогредиентное [4, 9, 10].

Этой патологии подвержены в среднем от 100 до 300 человек на 100 000 населения во всем мире. В России больные с БП составляют от 8 до 10% популяции. Качество жизни пациентов с БП резко снижено. Такие больные, постепенно по мере течения заболевания инвалидизируясь и нуждаясь в социальной реабилитации и длительном уходе [1, 2], создают значительное бремя для общества. В связи с увеличением продолжительности жизни и постарением населения число больных паркинсонизмом постоянно увеличивается, что повышает актуальность рассматриваемой проблемы [24, 32].

Цель данной публикации - обсуждение возможностей проведения адекватной антидепрессивной терапии у пациентов с БП и оценка влияния этой терапии на клиническую выраженность моторных нарушений и симптомы депрессии при паркинсонизме.

Депрессию относят к немоторным симптомам БП, которые также представлены вегетативными нарушениями, тревожностью и психотическими расстройствами (ночные кошмары, галлюцинации, иллюзии и психомоторное возбуждение во сне). Депрессия в свою очередь является одним из самых частых вариантов аффективных расстройств [3, 4]. По данным разных авторов, частота депрессии в популяции составляет 3-10%, а при БП она встречается в среднем у 40-50% больных. Также установлено, что частота депрессии у больных БП значимо превышает ее встречаемость при ряде других тяжелых хронических заболеваний [2, 7, 19].

Депрессия при БП может носить эндогенный и экзогенный характер. Эндогенная депрессия связана с дефицитом моноаминов, характерным для данного заболевания; экзогенная депрессия связана с реакцией больного на внешние факторы, в данном случае речь идет о реакции на прогрессирующее хроническое заболевание, его неблагоприятные социально-экономические перспективы и изменения во взаимоотношениях с коллегами и родственниками [6].

Наличие депрессии при БП коррелирует с более быстрым прогрессированием когнитивых (регуляторных) нарушений, появлением психотических симптомов (малых зрительных галлюцинаций, иллюзий). Вместе с тем показано, что коррекция депрессии оказывает положительное воздействие как на двигательные, так и недвигательные проявления БП - когнитивные функции, нарушения сна и боль [8, 10, 22].

Существенную роль в формировании депрессии при БП играют психологические факторы. Наблюдения показывают, что наиболее выраженный стресс у пациентов обычно вызывают начало болезни и установление диагноза, а затем тяжелые осложнения на поздних этапах болезни. С этим согласуется преимущественное выявление депрессивных расстройств на самых ранних и поздних стадиях заболевания. Дефицит дофамина в головном мозге при БП, возможно, дополнительно способствует снижению адаптации к стрессогенным факторам, которыми являются болезнь и связанные с ней изменения качества жизни. В основе данного предположения лежат данные о повышении утилизации дофамина в условиях экспериментального стресса [9, 23].

Одну из главных ролей в генезе депрессии при БП играют такие изменения физиологического метаболизма мозга, как недостаток выработки дофамина, а также нарушение выработки норадреналина и серотонина. Полагают, что дисфункция серотонинергической системы ответственна за возникновение у больных БП тревоги и агрессии [28, 29].

Одним из возможных предрасполагающих факторов развития депрессии при БП является наличие наследственной отягощенности депрессивными расстройствами. У близких родственников пациентов с БП отмечена большая частота депрессии. Обсуждалась связь частоты депрессии с латерализацией симптомов БП, а именно с преобладанием тяжести двигательных нарушений справа, что косвенно свидетельствует о большей значимости левого полушария в формировании депрессивных расстройств [1, 10].

Для диагностики большой депрессии необходимо наличие депрессивного настроения и/или ангедонии в течение не менее 2 нед и более в сочетании с 5 или более из нижеприведенных критериев, вызывающих значительный дистресс или нарушение повседневной активности. Малая депрессия диагностируется при сочетании с 2-5 критериями. Если депрессивное настроение сочетается с 2 другими симптомами и наблюдается в течение большинства дней за последние 2 года, диагностируется дистимия [3, 29].

Согласно DSM-IV, существуют следующие критерии депрессии: подавленное настроение; снижение интересов и способности испытывать удовольствие; значительное снижение или повышение аппетита и массы тела; нарушения сна; психомоторное возбуждение или заторможенность; повышенная утомляемость, упадок сил; ощущение собственной бесполезности, идеи виновности; снижение способности к концентрации внимания, принятию решений; повторяющиеся мысли о смерти, суицидальные попытки.

Частыми признаками депрессии у больных БП служат стойкое угнетение настроения, ангедония (неспособность испытывать удовольствие), дисфория, снижение аппетита, изменение массы тела, быстрая утомляемость, нарушение сна, низкая самооценка, повышенная тревожность, раздражительность, суицидальные мысли, пессимистические мысли о будущем. В то же время такие характерные для эндогенной депрессии симптомы, как чувство вины, ощущение жизненного краха или самобичевание, встречаются при БП существенно реже [30].

Депрессия может появиться на любом этапе течения БП, но нередко (в 30% случаев) предшествует его первым клиническим двигательным проявлениям (гипокинезия, ригидность, тремор покоя) [13]. Однако у большинства больных БП выраженность депрессивной симптоматики бывает легкой или умеренной и соответствует критериям малой депрессии или дистимии. Лишь у 3-8% больных депрессия бывает тяжелой и достигает психотического уровня, но и она, как правило, не заканчивается суицидальными попытками [30, 31].

Важно отметить возможную связь депрессии и степени тяжести двигательных симптомов заболевания. В ходе некоторых работ были выявлены позитивные корреляции между частотой депрессии и тяжестью брадикинезии. Наряду с этим было отмечено, что депрессия отмечается реже и выражена в меньшей степени у пациентов с преимущественно дрожательной формой БП. В частности, у пациентов с акинетико-ригидной формой БП депрессия выявлена у 38% пациентов против 15% с преимущественно дрожательной формой заболевания. Наличие взаимо­связи депрессии и брадикинезии, вероятно, свидетельствует о наличии общих патофизиологических механизмов формирования этих нарушений.

В ряде случаев появление симптомов депрессии тесно связано с колебаниями эффективности использующихся для лечения БП препаратов в течение суток. При этом депрессия возникает на фоне окончания действия разовой дозы препаратов (в периоде «выключения») и исчезает с наступлением эффекта очередной дозы (в фазу «включения») [2]. Наличие клинических особенностей депрессии, проявления которой четко «привязаны» к флюктуациям симптомов БП, позволило выделить подтипы депрессивных расстройств по принципу наличия или отсутствия связи с флюктуациями симптомов. Так, для депрессии, связанной с периодами «выключения», характерна ассоциация с выраженностью основных двигательных и недвигательных симптомов (болью, вегетативными нарушениями), зависимость появления от времени приема и дозы дофаминергических препаратов. В противоположность этому депрессия, не связанная с периодами «выключения», не имеет четкой связи с выраженностью двигательных симптомов и стадией БП, режимом дофаминергической терапии; может появляться за несколько лет до диагностики основных симптомов БП. Наличие депрессии, выраженность которой находится в тесной зависимости от эффективности доз леводопы, подтверждает значимую роль в ее формировании центральной дофаминергической дисфункции. Следует также учитывать, что депрессивный синдром может быть проявлением побочного эффекта β-адрено­бло­ка­торов и бензодиазепинов. Есть предположение, что длительная терапия БП леводопой может приводить к появлению депрессии, возможно, в связи с влиянием ДОФА-содержащих препаратов на метаболизм серотонина.

Депрессия при БП часто может не диагностироваться, или, напротив, гипердиагностироваться. Это объясняется некоторыми общими чертами, характерными для депрессии и БП. Такими общими затрудняющими правильную диагностику симптомами являются: уменьшение психомоторной активности, повышенная утомляемость, снижение аппетита, снижение либидо, гипомимия, гипофония, нарушение внимания, расстройство сна [5, 8].

В клинической и исследовательской практике для скрининговой диагностики депрессии, определения ее тяжести, оценки динамики на фоне терапии используются количественные шкалы и опросники: шкала депрессии Гамильтона (НАМ-D), опросник депрессии Бека (ВДI), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), шкала депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS). Для оценки тяжести депрессивных симптомов рекомендуется использовать НАМ-D, ВДI, MADRS.

Наличие выраженных когнитивных нарушений затрудняет диагностику депрессии и требует информативной помощи близких пациента. Для оценки депрессии у пациентов с деменцией применяется Корнельская шкала депрессии при деменции [3, 26].

При постановке диагноза депрессии проявления ангедонии следует дифференцировать от апатии. Апатия рассматривается как нарушение мотивации и характеризуется снижением целенаправленного поведения, эмоциональной и когнитивной активности, сужением круга интересов. Данное нарушение может являться как проявлением депрессии, так и самостоятельным симптомом БП у пациентов без депрессивных расстройств. По данным наблюдательных исследований, апатия отмечается у 17- 42% пациентов с БП, при этом ее коморбидность с депрессией составляет 12-30%. Помимо связи с депрессией проявления апатии при БП коррелируют с наличием когнитивных нарушений (брадифренией, регуляторными лобными расстройствами), в меньшей степени - с тяжестью двигательных симптомов заболевания [12, 16].

Определенное сходство с проявлениями депрессии и апатии имеет феномен повышенной утомляемости. Утомляемость определяется как ощущение физической усталости и отсутствия энергии, нарушающее повседневную жизнь, не связанное с умственным переутомлением, сонливостью, нарушением двигательных функций вследствие БП. Данный феномен выявляется у 40- 56% пациентов с БП, при этом, как и апатия, он может быть проявлением депрессии, либо феноменологически самостоятельным симптомом заболевания [15].

По данным разных авторов, депрессивный синдром при БП ухудшает показатели качества жизни в большей степени, чем выраженность двигательных нарушений. Депрессия при БП ухудшает повседневную активность, качество жизни больных, снижает комплаентность (готовность выполнять назначения врача), отягощает течение основного заболевания, часто является фактором риска развития деменции при БП. Кроме того, депрессия у больных БП значительно ухудшает качество жизни родственников, живущих вместе с пациентом или ухаживающих за ним [5].

Пациенты с БП, которые испытывают длительную депрессию, несмотря на адекватную антипаркинсоническую терапию, нуждаются в психотерапии, назначении антидепрессантов, в крайних случаях - электросудорожной терапии [10].

Лечение депрессии при БП прежде всего должно предусматривать адекватную противопаркинсоническую терапию для оптимального контроля основных двигательных нарушений. Некоторые противопаркинсонические препараты обладают антидепрессивным эффектом (агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В) [5, 8, 11, 20, 21].

Пациентам с депрессией необходимо проводить психотерапию (рациональную и поведенческую). Очень важно доведение до них информации о природе заболевания, методах лечения БП, приемах и приспособлениях в повседневной жизни, улучшающих активность. Эта информация должна предоставляться лечащим врачом во время приема пациента, а также в виде популярных пособий для больных и их родственников [2].

В случае, если улучшение двигательной активности на фоне адекватной терапии БП не сопровождается уменьшением депрессивных симптомов, больному назначают антидепрессанты.

К основным свойствам идеального антидепрессанта относятся быстрота наступления терапевтического эффекта, безопасность при передозировке, минимальное влияние на соматические функции, минимальное взаимодействие с противопаркинсоническими препаратами. Кроме того, важны простота схем лечения и титрования терапевтической дозы, что является важным у больных БП с нарушением когнитивных функций и, прежде всего, памяти.

Обычно для лечения депрессии при БП применяют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические и тетрациклические антидепрессанты, реже - ингибиторы МАО [20, 21].

До сих пор при БП с наличием депрессивного синдрома на практике наиболее часто используются СИОЗС. Однако эти препараты нельзя сочетать с приемом ингибиторов МАО типа В (селегилином) [25, 29, 30]. При отсутствии эффекта в течение первых 3 нед дозу антидепрессанта увеличивают, а при неэффективности - заменяют другим препаратом с иным механизмом действия (например, трициклическим антидепрессантом).

Трициклические антидепрессанты менее предпочтительны при БП, так как они обладают побочными холинолитическими эффектами - вызывают повышение внутриглазного давления, задержку мочеиспускания, запоры, нарушение аккомодации, артериальную гипотензию и нарушение сердечного ритма. Кроме того, у больных БП они часто вызывают зрительные галлюцинации, дезориентацию, приводят к нарастанию когнитивных расстройств, свойственных этому заболеванию [21].

К группе риска по применению трициклических антидепрессантов относятся больные в возрасте старше 60 лет, с гипертрофией предстательной железы, глаукомой, ортостатической гипотензией, инфарктом миокарда, нарушением сердечного ритма.

В случаях возникновения депрессии в периоды «выключения» коррекция флуктуаций при помощи изменения схемы приема препаратов леводопы и/или комбинирование их с агонистами дофаминовых рецепторов, ингибиторами КОМТ и МАО достаточно эффективна без дополнительного назначения антидепрессантов [4, 9].

Частым симптомом при БП является тревога. Она наблюдается в среднем в 40% случаев. Тревожные расстройства при БП могут проявляться общей тревожностью, паническими атаками, социофобией, обсессивно-компульсивными расстройствами. Согласно DSM-IV, критериями тревоги являются беспокойство и 3 дополнительных симптома из следующих: усталость, быстрая утомляемость, нарушение концентрации внимания, повышенная раздражительность, мышечное напряжение, нарушения сна, отмечаемые в течение последних 6 мес [9, 30].

Панические атаки встречаются у 24% больных БП. Они проявляются различными пароксизмальными психическими, вегетативными и соматическими симптомами. Наиболее часто наблюдаются приступообразные тахикардия, тремор, затруднения дыхания, гипервентиляция, боль в грудной клетке, учащенное мочеиспускание, гипергидроз, ощущение дурноты, головокружение. Как правило (в 90% случаев), панические атаки возникают в период «выключения», когда заканчивается действие противопаркинсонических средств и возникает нарастание двигательных нарушений [31].

Лечение больных БП с проявлениями тревоги прежде всего должно предусматривать оптимизацию противопаркинсонической терапии с уменьшением эпизодов «выключения». При недостаточном эффекте назначают небольшие дозы короткодействующих бензодиазепинов. При наличии когнитивных нарушениий у больных БП доза бензодиазепинов должна быть меньшей, курс лечения не должен превышать 1,5 мес во избежание появления привыкания [30, 31].

Учитывая связь патогенеза БП с уменьшением числа дофаминергических нейронов в различных отделах головного мозга и снижением функционирования соответствующих синаптических связей, этим пациентам нельзя назначать препараты, усугубляющие нарушения обмена моно­аминов.

К сожалению, многие антипсихотические препараты, применение которых обсуждается для лечения сопутствующих паркинсонизму депрессии, тревоги, диссомнии и т.д., а также осложнений леводопатерапии (таких, как галлюцинации), дают именно отрицательные корреляции с основными проявлениями БП, увеличивая ригидность, брадикинезию (сбалансированные антагонисты серотониновых и дофаминовых рецепторов), усиливая когнитивный дефект (атипичные нейролептики, антихолинергические средства). Имеющий большое сродство к серотониновым рецепторам нейролептик сероквель почти не влияет на двигательную и когнитивную функции, но часто вызывает сонливость и тревогу.

Что касается препаратов антидепрессивного действия, то здесь ситуация еще сложнее. Первые представители этой группы - трициклические антидепрессанты (амитриптилин) подавляют обратный захват моноаминов [17, 22, 25]; ингибиторы моноаминоксидазы (фенелзин) блокируют катаболизм моноаминов. Эти группы, достаточно эффективные при лечении депрессии, но имеют существенные недостатки в плане переносимости и безопасности. Разработанные позднее СИОЗС, ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) обладают более благоприятным профилем безопасности и эффективнее устраняют коморбидную тревогу, которая часто сопровождает стрессовые ситуации при острой соматической патологии, но не превосходят своих предшественников по эффективности в отношении депрессии при хронических заболеваниях [18, 20]. Это становится еще более актуальным при выборе лечения, когда речь идет о нейродегенеративной патологии, которая длится пожизненно.

Кроме того, все эти препараты имеют моноаминергические механизмы действия, которые могут в разной степени, но негативно повлиять на дофаминергическую систему, вызывая либо ухудшение основных клинических проявлений паркинсонизма, либо потенцирование осложнений леводопатерапии.

Как альтернативу пытались использовать антагонисты NMDA- (N-метил-D-аспартат) рецепторов, которые вызывают достаточно быстрое развитие антидепрессивного эффекта, однако оказывают выраженные нежелательные психомиметические эффекты [23].

В качестве инновационного подхода для лечения депрессии при БП можно рассматривать применение вальдоксана (агомелатин), который является агонистом MT1-, МТ2-мелатонинергических и антагонистом 5-НТ2с-серо­тонинергических рецепторов. Мелатонин является важным регулятором циркадианных ритмов, определяющих структуру сна и имеющих непосредственное отношение к процессу старения организма в связи с ослаблением реактивности циркадианных часов на стимулы окружающей среды [13, 14, 27]. При исследовании терапевтического профиля вальдоксана было установлено повышение выброса дофамина и норадреналина в синаптических структурах лобной коры. Препарат, являясь агонистом мелатонина, проявляет выраженный антагонизм к 5-НТ2с-рецепторам. Полисинаптический путь действия вальдоксана, пролегающий из супрахиазмального ядра (СХЯ) в вентротегментальное, происходит из мезокортикальных и мезолимбических дофаминергических путей. Таким образом, опосредуется влияние 5-НТ2с-рецеп­торов, расположенных в СХЯ, на восходящую дофаминергическую трансмиссию. Блокада этих рецепторов приводит к высвобождению дофамина в области лобной коры и повышению трансмиссии, активность которой ослаблена при депрессии [18, 21]. Особенности действия вальдоксана послужили обоснованием его выбора для лечения депрессии при БП. У авторов статьи имеются собственные предварительные наблюдения.

Вальдоксаном лечили 7 больных, 2 мужчин и 5 женщин, средний возраст которых был 64 года, а средняя продолжительность болезни - 14 лет. Препарат был назначен в дозе 25 мг в сутки в течение 6 мес, после чего больных продолжали наблюдать с целью установления стабильности терапевтического эффекта. Основная противопаркинсоническая терапия не изменялась на протяжении всего периода исследования. При обследовании пациентов использовали унифицированную шкалу оценки БП (UPDRS), опросник качества сна (LSEQ) и шкалу Гамильтона для оценки депрессии (НАМ-D).

Полученные данные позволяют говорить не только о возможности коррекции тревожно-депрессивных расстройств, но и качества сна и бодрствования, а также положительных сдвигах в отношении симптомов паркинсонизма (вследствие усиления дофаминергической трансмиссии). Важно отметить, что это улучшение было стабильным в течение 3-4 мес после окончания лечения вальдоксаном.

Малое число пациентов пока не позволяет сделать обобщающие выводы по поводу эффективности вальдоксана. Но приведенное наблюдение может послужить стимулом к новым исследованиям терапевтического спектра вальдоксана, в том числе при дегенеративных заболеваниях ЦНС.

В заключение следует отметить, что БП несомненно требует комплексного терапевтического подхода. Это касается в первую очередь БП с депрессией.