В течение последних десятилетий постоянный интерес как у исследователей, так и у практических врачей вызывает проблема умеренного когнитивного расстройства (УКР). В зарубежной литературе УКР соответствует понятие «мягкого когнитивного снижения - Mild cognitive impairment (MCI) [4, 7, 8, 10, 11, 14, 17, 21, 22, 30, 38, 39].

К этому расстройству относят нарушения со стороны интеллектуальной сферы, которые, как правило, появляются с возрастом, но не удовлетворяют критериям деменции и в первую очередь болезни Альцгеймера [29]. По данным многочисленных международных исследований [4, 7, 21, 23, 32], распространенность УКР в популяции у лиц старше 65 лет составляет от 10 до 20%. В целом ряде исследований [21, 23, 32] было показано, что у пациентов с УКР имеется высокий риск развития деменции. Этот диагноз ежегодно выставляется 5-10% пациентов с УКР [12].

R. Petersen [30] считает, что УКР можно разделить на два подтипа - амнестическое и неамнестическое [30]. При амнестической форме УКР на первое место выступают нарушения памяти, при этом исполнительные функции, речь и бытовые навыки, как правило, остаются интактными; неамнестическое УКР характеризуется ухудшением в основном внимания, речи и зрительно-пространственных навыков. В исследовании R. Petersen и соавт. [31] было выявлено, что в группе пациентов с амнестической формой УКР развивается преимущественно болезнь Альцгеймера, в то время как для пациентов с неамнестической формой УКР более характерно развитие деменции с тельцами Леви и лобно-височной дегенерации (болезнь Пика) [26].

В настоящее время факторы риска развития УКР определены не до конца, в том числе определяющие прогноз заболевания в отношении возможности развития деменции. Некоторые авторы [8, 38] считают, что основным предиктором развития деменции является степень выраженности интеллектуального снижения на стадии УКР. Имеются работы [31], в которых было показано, что деменция быстрее развивается у носителей аполипопротеина ε 4 аллеля. В работе C. Jack и соавт. [16] было выявлено, что имеет значение уменьшение объема гиппокампа, а в исследовании L. McEvoy и соавт. [25] было обращено внимание на увеличенный объем мозговых желудочков. При проведении позитронно-эмиссионной томографии с глюкозой [11] у пациентов с быстрым прогрессированием УКР до уровня болезни Альцгеймера был выявлен гипометаболизм в теменных и височных областях. К сказанному можно добавить, что в исследовании P. Hansson и соавт. [14] было установлено, что предикторами болезни Альцгеймера являются высокий уровень тау-протеина и низкий уровень пептида β-амилоида 42 в цереброспинальной жидкости.

Диагностика УКР в клинической практике может представлять определенные трудности. В этом случае для диагностики УКР может быть полезно использование психометрических шкал и нейропсихологического тестирования. Следует, однако, иметь в виду, что часто применяемая для диагностики деменции краткая шкала психического статуса (MMSE) может быть недостаточно чувствительным инструментом у пациентов с начальными проявлениями УКР. По мнению ряда исследователей [28, 34], более целесообразно использовать краткий тест психического статуса (STMS) и Монрельскую шкалу для оценки когнитивных функций (MоCA test), а также диагностические критерии J. Touchon и R. Peterson (2005).

К числу таких критериев относятся: 1) наличие когнитивных нарушений, по словам пациента и/или его ближайшего окружения (последнее предпочтительней); 2) признаки ухудшения когнитивных способностей по сравнению с индивидуальной нормой для данного пациента, которое произошло за последнее время; 3) объективные свидетельства когнитивных нарушений, полученные с помощью нейропсихологических тестов (снижение результатов нейропсихологических тестов не менее чем на 1,5 стандартных отклонения от среднестатистической возрастной нормы); 4) отсутствие нарушений привычных для пациента форм повседневной активности. Однако могут наблюдаться трудности в сложных видах деятельности; 5) отсутствие деменции - результат тестирования по краткой шкале оценки психического статуса составляет не менее 24 баллов.

К настоящему времени нет четких международных рекомендаций по лечению УКР. В ряде плацебо-контролируемых исследований препаратов, используемых для лечения болезни Альцгемера (донепезил, галантамин, ривастигмин), у пациентов с УКР не было отмечено снижения риска прогрессирования до уровня деменции [10, 13, 36, 39]. В исследовании P. Petersen и соавт. [31] у пациентов с УКР оценивалось влияние высоких доз витамина Е (2000 Ед в сутки) и донепезила, и авторы показали, что риск развития болезни Альцгеймера достоверно уменьшался в первые 12 мес лечения донепезилом, однако через 36 мес такого эффекта уже не отмечалось; витамин Е не оказывал какого-либо влияния на прогрессирование болезни Альцгеймера. В других исследованиях [13, 22, 34] применяли галантамин, ривастигмин и рофекоксиб соответственно у 769, 1018 и 1457 пациентов с УКР, и также не была показана способность этих препаратов оказывать предупреждающее действие в плане развития болезни Альцгеймера. Есть ряд работ [17, 24], в которых выявлено благоприятное влияние немедикаментозных методов лечения, в частности когнитивной реабилитации, тренировки памяти и внимания. В одном из исследований было отмечено, что адекватная физическая нагрузка (быстрая ходьба по 150 мин в неделю) у пациентов с УКР достоверно улучшает когнитивные функции через 6 мес по сравнению с контрольной группой.

Сказанное свидетельствует о том, что поиск новых методов лечения УКР до сих пор остается крайне актуальным. Учитывая многообразие патогенетических механизмов возникновения синдрома УКР, определенный интерес представляют препараты, обладающие комплексным спектром действия. К ним относятся, в частности, давно использующиеся для этих целей лекарственные препараты из листьев растения гинкго билоба (Ginkgo biloba). В целом ряде экспериментальных и клинических исследований показано благоприятное влияние стандартизированного экстракта листьев гингко билоба - EGb761 (мемоплант) при различных патологических состояниях. Применение EGb761 сопровождается увеличением мозгового кровотока, уменьшением вязкости крови, восполнением дефицита нейротрансмиттеров и факторов роста, увеличением антиоксидантной активности [1]. В экспериментальной работе F. Tchantchou и соавт. [35] показано, что применение EGb761 сопровождается увеличением пролиферации клеток в гиппокампе, и этот эффект носит дозозависимый характер. В 8 крупных исследованиях изучалась способность мемопланта влиять на прогрессирование интеллектуального снижения как у пациентов с деменцией, включая болезнь Альцгеймера, так и у здоровых добровольцев [2, 5, 6, 9, 18, 22, 27, 33]. Практически во всех работах было отмечено благоприятное влияние EGb761 на динамику развития когнитивных расстройств. Так, в исследовании P. Le Bars и соавт. [20], включившем 69 женщин с диагностированной болезнью Альцгеймера, было показано, что терапия EGb761 в дозе 120 мг в сутки на протяжении 52 нед приводила к статистически более значимому приросту показателей по шкале ADAS-Cog, чем в группе плацебо. N. Bachinskaya и соавт. [3] лечили EGb761 в дозе 240 мг в сутки 410 пациентов с деменцией умеренной и средней степени выраженности. Ими было показано статистически значимое улучшение поведения и психического статуса по сравнению с группой плацебо; была отмечена также безопасность и хорошая переносимость препарата.

С учетом изложенного представляется важным дальнейшее изучение возможностей коррекции УКР.

Цель настоящего исследования - оценка возможности коррекции нарушений в интеллектуальной и эмоциональной сферах у пациентов с УКР высокими дозами (240 мг в сутки) гинкго билоба (препарат мемоплант) и определение в динамике качества жизни больных.

В исследование были включены 34 амбулаторных пациента с УКР. Средний возраст пациентов был 65,38±6,59 года (от 53 до 76 лет). Доля мужчин в исследуемой популяции составила 52,9% (18 человек). Средний возраст мужчин был 64,17±5,09 года, средний возраст женщин - 66,75±7,90 года.

УКР диагностировалось по критериям МКБ-10. В исследование включались больные с легкой или средней степенью выраженности УКР (20 - 26 баллов по МоСА), при которой пациент способен самостоятельно себя обслуживать, наличием клинически или субклинически выраженной тревоги/депрессии, подтвержденной госпитальной шкалой тревоги и депрессии - ГШ (выше 7 баллов), со стабильным клиническим, неврологическим и гемодинамическим статусом в течение 28 дней. Критериями исключения являлись грубые когнитивные расстройства, соответствующие критериям выраженной деменции, влияющие на возможность участия в программе (менее 20 баллов по шкале MоCA), нежелание сотрудничать в рамках программы, тяжелая степень инвалидизации, неспособность выполнять любую из процедур программы, тяжелая депрессия (более 30 баллов по ГШ), требующая консультации психиатра, выраженные нарушения функции почек или печени, тяжелая сердечная недостаточность, повышенная чувствительность к компонентам препарата мемоплант.

На протяжении всего периода наблюдения пациенты получали антигипертензивную, сахароснижающую, антиагрегантную, гиполипидемическую и другую терапию по соматическим показаниям и мемоплант в дозе 240 мг в сутки (по 120 мг утром и днем). Продолжительность наблюдения за пациентами составила 3 мес. Они обследовались в периоды 3 визитов: визит скрининга/начала лечения (визит 1), через 2 нед - визит безопасности (визит 2), во время которого оценивалось наличие побочных эффектов терапии, и заключительный визит через 3 мес от начала лечения (визит 3). Во время этих визитов проводилась оценка состояния пациентов по MоСА, ГШ и шкале качества жизни (EQ5d), а также осуществлялось соматическое обследование.

Средний показатель выраженности когнитивных расстройств по шкале МоСА на момент начала лечения составил 22,97±1,77 балла (колебания от 20 до 26 баллов). Статистически значимых различий в выраженности когнитивных расстройств между мужчинами и женщинами не было: у мужчин средний балл составил 22,83±1,50, у женщин - 23,12±2,06 (р=0,64). Степень выраженности эмоциональных расстройств по ГШ при визите 1 составила 16,32±7,73 балла (колебания от 2 до 30 баллов).

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью статистического пакета SPSS 14.0. Равномерность распределения проверялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. С учетом неравномерности распределения большинства переменных, для количественных переменных использовались непараметрические коэффициенты Вилкоксона и Кендела. Для дихотомических переменных применялся анализ с использованием таблиц 2×2. Учитывая, что проводился внутригрупповой анализ, использовался критерий МакНемара. Сила связи оценивалась с помощью корреляционного анализа, выполненного с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Описательная статистика выполнена с использованием среднего значения исследуемых показателей, их среднеквадратичных отклонений, медиан и 25-го и 75-го процентилей. Различия между показателями считались статистически значимыми при р<0,05.

Почти все пациенты жаловались на снижение памяти, что позволило предположить наличие УКР мнестического типа. В среднем снижение памяти в исследуемой группе больных отмечалось на протяжении 4,68±3,16 года (от 1 года до 13 лет). На фоне терапии мемоплантом выявлено статистически значимое улучшение большинства показателей (далее соответствующие данные приведены в виде: медиана [25-й и 75-й процентили]).

Степень выраженности когнитивных расстройств по шкале МоСА при визите 1 составила 23 [21,75; 25,00] балла, при визите по окончании лечения - 25 [24,00; 27,25] балла (р<0,001). При детальном анализе различных когнитивных сфер было выявлено, что наиболее существенное улучшение отмечено со стороны зрительно-конструктивных/исполнительных навыков - на момент включения пациентов в исследование медиана балла по этой части шкалы МоСА составляла 4,0 [3,0; 4,25] баллов, а через 3 мес - 5,0 [4,0; 5,0] баллов (р<0,001). Отмечено также достоверное улучшение со стороны сфер внимания, отсроченного воспроизведения/памяти и ориентации; в остальных сферах статистически значимый результат достигнут не был (см. таблицу).

При анализе нарушений со стороны эмоциональной сферы было выявлено, что при визите 1 пациенты исследуемой популяции имели умеренную выраженность депрессии по ГШ - 17,00 [10,25; 22,00] баллов, при визите по окончании лечения отмечено статистически значимое уменьшение балла до 11,00 [6,75; 20,00] (р<0,001).

Анализ качества жизни пациентов с умеренным когнитивным снижением показал, что при визите 1 по шкале EQ5d 20 (58,8%) пациентов испытывали некоторые трудности при ходьбе, 21 (61,8%) испытывали некоторые трудности с мытьем или одеванием, 27 (79,4%) имели трудности в привычной, повседневной деятельности, 16 (47,1%) периодически ощущали боль или дискомфорт и 17 (50%) испытывали тревогу или депрессию. На фоне терапии мемоплантом отмечено улучшение качества жизни пациентов, однако статистически значимая разница (р=0,011) достигнута только по показателю подвижности и привычной/повседневной деятельности (см. рисунок).

При проведении корреляционного анализа при визите 1 было выявлено, что чем моложе были пациенты, тем выше был балл по шкале MоCA (r= -0,53; р=0,001), что очевидно. Также отмечено, что пациенты с депрессией испытывали более выраженные трудности при уходе за собой и выполнении повседневной деятельности (r=0,57, р=0,001 и r=0,46, р=0,006). При визите 3 отмечено появление слабой обратной корреляционной связи между баллами по ГШ и шкале МоСА (r= -0,38; р=0,025), свидетельствующей в пользу того, что чем выше степень когнитивного снижения, тем выше уровень эмоциональных расстройств. При визите 3 было отмечено появление новых прямых корреляционных связей между показателями по шкалам ГШ и EQ5d, которые свидетельствовали о более низком качестве жизни у пациентов с депрессией, и обратных корреляционных связей между показателями по шкалам EQ5d и МоСА, свидетельствующие о более высоком качестве жизни у пациентов с меньшей выраженностью когнитивных расстройств. Появление данных связей при визите 3 может косвенно указывать на благоприятное влияние мемопланта на состояние у пациентов с УКР.

Отмечена хорошая переносимость мемопланта в использованной дозе с учетом ее сочетания с основной терапией. Побочные эффекты в виде диспепсических явлений регистрировались через 2 нед после начала терапии у 3 пациентов, но они не послужили основанием для отмены препарата.

Таким образом, при терапии мемоплантом в дозе 240 мг в сутки было отмечено достоверное улучшение большинства показателей у пациентов с УКР. На это указывает статистически значимое нарастание суммарного балла по шкале МоСА. Особенно благоприятные эффекты лечения были отмечены в отношении внимания, памяти, ориентации и зрительно-пространственных/исполнительных навыков. Кроме того, выявлено положительное влияние терапии на эмоциональные расстройства - тревогу и депрессию. Косвенным указанием на эффективность терапии мемоплантом может служить улучшение показателей качества жизни больных. Сходные с представленными нами результаты были получены T. Heinen-Kammerer и соавт. [15], которые отметили улучшение качества жизни у родственников, ухаживающих за пациентами с деменцией, лечившимися мемоплантом в дозе 120 мг в сутки. Особый интерес представляют результаты крупнейшего рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования GuidAge Study [37], которые были опубликованы в 2012 г. В это исследование были включены 2854 пациента с УКР. Его основной целью была оценка способности стандартизованного экстракта гинкго билоба EGb761 в дозе 240 мг в сутки оказывать профилактическое влияние в отношении развития болезни Альцгеймера. Авторам удалось показать, что использование препарата EGb761 в указанной дозировке, но не менее 4 лет, статистически значимо уменьшает вероятность развития указанного заболевания. В другом плацебо-контролируемом исследовании [3], в котором было предусмотрено использование 240 мг мемопланта 1 раз в сутки на протяжении 24 нед у пациентов с умеренной и выраженной деменцией, было установлено благоприятное влияние препарата на такие показатели, как поведение, сон, наличие депрессии или эйфории.

Есть основания предполагать, что реализация благоприятных эффектов препарата происходит за счет комплексного нейрометаболического и сосудистого (геморео­логического) механизмов.

Резюмируя изложенное, можно сделать вывод, что препарат мемоплант в дозе 240 мг в сутки достаточно эффективен в отношении влияния на когнитивную и эмоциональную сферы, кроме того, он хорошо переносится пациентами, что позволяет рекомендовать его применение при УКР. Продолжительность терапии мемоплантом должна определяться индивидуально. В случае назначения данного препарата с целью улучшения когнитивной функции лечение может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет.