Депрессия является важной медицинской проблемой. В ряде исследований [15, 30] была показана достоверная связь между заболеваемостью и смертностью вследствие сердечно-сосудистых и иных соматических заболеваний, сопровождающихся выраженной депрессией. Для пациентов с депрессией характерна дизрегуляция вегетативных функций, в частности сердечного ритма, и предполагается, что именно вегетативная дизрегуляция лежит в основе более высоких показателей заболеваемости и смертности у пациентов с депрессией по сравнению с контрольной популяцией [15, 30]. Пациенты с депрессией хуже переносят хирургические вмешательства и имеют больше осложнений в послеоперационном периоде [17, 20]. Наконец, понятие «здоровье» согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения подразумевает психическое благополучие человека, в том числе отсутствие депрессии [6], так как последняя существенно снижает качество жизни.

Ведущим симптомом депрессии является устойчивое эмоциональное состояние, характеризующееся подавленным настроением, снижением интереса к окружающему и неспособностью получать удовольствие. Помимо эмоцио­нальных нарушений депрессия характеризуется целым комплексом соматовегетативных (диссомнические, циркадиадные, гормонально-обменные, анергия, изменение аппетита), мотивационно-двигательных (снижение витальных влечений, заторможенность - психомоторное возбуждение) и когнитивных расстройств [3]. По мнению В.Н. Краснова [3], соматоневрологические и вегетативные расстройства являются такой же неотъемлемой составляющей депрессивного синдрома, как и эмоциональные нарушения.

Данные современных нейровизуализационных исследований [7] свидетельствуют о том, что тяжелая депрессия (major depression) имеет характерные анатомические и нейрофункциональные корреляты. У пациентов с тяжелой депрессией был выявлен дефицит серого вещества в передних отделах поясной коры (подколенная поясная кора), орбитофронтальной и дорсолатеральной префронтальной коре [10, 12, 28]. В ряде исследований [12, 28, 33] был также выявлен дефицит серого вещества в гиппокампе, парагиппокампальных извилинах и в височной коре.

Предполагается, что на фоне недостаточности префронтальной коры у пациентов с депрессией активируется амигдалярный комплекс, локализующийся в глубине височных долей и отвечающий за реализацию негативных эмоциональных переживаний. Действительно, гиперактивность миндалин мозга в покое и при эмоциональных нагрузках была зарегистрирована в целом ряде [25, 28] функциональных нейровизуализационных исследований при тяжелой депрессии. При этом улучшение состояния больных коррелирует с нормализацией активности миндалины, а рецидивы депрессии сопровождаются усилением активности и метаболических процессов в ней.

Из клинической практики хорошо известно, что ноотропная терапия нередко улучшает состояние пациентов с депрессией даже без стандартной терапии антидепрессантами. Кроме того, многие пациенты отмечают чрезмерную седацию на фоне приема большинства антидепрессантов, а дополнительное назначение ноотропов в этих случаях позволяет это нежелательное действие нивелировать.

В ряде экспериментальных исследований [18, 19] на животных в условиях стресса также установлен долговременный положительный эффект ноотропов. Есть основания полагать, что положительный эффект ноотропов при депрессии обусловлен их стимулирующим эффектом на префронтальную кору мозга. Однако для подтверждения данного предположения требуются дальнейшие исследования с использованием функциональной нейровизуализации.

Отечественный препарат из группы ноотропов - цитофлавин включает янтарную кислоту (0,3 г), рибоксин (0,05 г), никотинамид (0,025 г) и рибофлавин (0,005 г), которые являются важными составляющими нормальных метаболических процессов в головном мозге. Была установлена [4, 5, 8] его хорошая переносимость и положительное влияние при различных формах цереброваскулярных нарушений, токсической энцефалопатии, а также улучшение эмоционального состояния у пациентов с экземой.

Цель настоящего наблюдательного исследования - изучение влияния цитофлавина в качестве дополнительной ноотропной терапии у пациентов с депрессивным расстройством органической природы (F06.36).

В исследование были включены 100 пациентов, 46 мужчин и 54 женщины, с депрессивным расстройством органической природы (F06.36) легкой и средней тяжести. Все они проходили стационарное лечение в научно-практическом психоневрологическом центре на базе Клиники неврозов им. З.П. Соловьёва.

Критериями включения в исследование являлись: 1) возраст больных от 25 до 60 лет; 2) полное среднее или высшее образование; 3) 10 и более баллов по шкале депрессии Бека; 4) развитие депрессивных расстройств на фоне органического заболевания головного мозга вследствие выраженной перинатальной патологии с задержкой развития, хронической недостаточности церебрального кровообращения или черепно-мозговой травмы; 5) отсутствие нейрометаболической терапии на протяжении 3 мес перед исследованием. Критериями исключения являлись психотические расстройства или суицидальные намерения, некорригируемые нарушения зрения или слуха, серьезные неврологические или соматические заболевания; алкоголизм или наркомания, беременность, анамнестические данные об аллергических реакциях или гиперчувствительности к цитофлавину.

Были обследованы две группы пациентов. Основная группа состояла из 48 пациентов, лечившихся цитофлавином в дозе 4 таблетки в два приема на фоне стандартной терапии антидепрессантами; контрольная группа - 52 пациента, находилась на стандартной терапии.

Цитофлавин назначался дважды в сутки по две таблетки (1 таблетка - 425 мг) на фоне базисной терапии. Длительность терапии составляла 3-4 нед в период госпитализации. Базисная терапия включала антидепрессанты, сосудистые препараты, в некоторых случаях препараты с седативным и/или нейролептическим эффектами.

Влияние цитофлавина на симптомы заболевания оценивалось в соответствии с динамикой показателей депрессии, тревоги, вегетативных расстройств, качества жизни и когнитивных функций после курса лечения по сравнению с состоянием пациентов в первые дни пребывания в стационаре, т.е. до начала терапии цитофлавином. Выраженность депрессии и тревоги оценивалась с использованием госпитальной шкалы депрессии и тревоги, а также с помощью опросника депрессии Бека [1]. Госпитальная шкала депрессии и тревоги состоит из 14 пунктов, 7 из которых относятся к депрессии и 7 - к тревоге. Опросник депрессии Бека состоит из 21 пункта. Вегетативные нарушения оценивались с использованием шкалы вегетативных нарушений [2]. Шкала состоит из двух частей. Подшкала объективных вегетативных расстройств состоит из 13 пунктов и заполняется врачом. Подшкала субъективных вегетативных расстройств состоит из 11 пунктов и заполняется пациентом. Когнитивные функции исследовались с использованием Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA). Шкала состоит из 12 заданий, направленных на оценку внимания, памяти, зрительно-конструктивных навыков, абстрактного мышления, речевых функций; максимальное количество баллов по этой шкале - 30.

Качество жизни оценивалось с использованием опросника SF-36 (36-item short form Health Survey) [1], содержащего 36 пунктов, на основе которых формируются 8 подшкал: физическое функционирование, ролевые ограничения вследствие физических проблем, физические боли, общее здоровье, энергичность, социальное функционирование, ролевые ограничения вследствие эмоциональных проблем, психическое здоровье.

Переносимость цитофлавина оценивалась по наличию и степени выраженности побочных эффектов. Дополнительно всем пациентам проводилось ЭЭГ для выявления высокоамплитудной пароксизмальной θ-актив­ности в центральных отведениях или наличия эпилептической активности головного мозга.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета программ SPSS 13. Оценка динамики психологических и других показателей проводилась с использованием теста ANOVA Repeated measures, в котором группирующим фактором являлось наличие или отсутствие терапии цитофлавином. Оценка различий проводилась с помощью критерия Фишера (F), с уровнем значимости α=0,005.

Клиническая характеристика обследованных пациентов. Характеристика пациентов по изучавшимся шкалам представлена в таблице.

Влияние цитофлавина на эмоциональные расстройства. В обеих группах пациентов отмечалось выраженное улучшение эмоционального состояния перед выпиской из стационара по сравнению с первыми днями после госпитализации: имело место снижение показателей депрессии (опросник Бека: F=378, p<0,01; госпитальная шкала: F=393, p<0,001) и тревоги (госпитальная шкала: F=367, p<0,001). При этом у пациентов, лечившихся цитофлавином, было достоверно более выраженное снижение показателя депрессии по госпитальной шкале депрессии и тревоги (F=4,06, p=0,047), что отражено на рис. 1.

Последующий анализ показал, что положительный эффект цитофлавина на динамику депрессии был выражен только в подгруппе женщин. Так, у всех женщин (100%), лечившихся цитофлавином, депрессия снизилась на 2-16 баллов к моменту выписки по сравнению с моментом поступления. В то же время в контрольной группе депрессия уменьшилась на 1-11 баллов только у 24 (88,9%) женщин, в то время как у 3 пациенток показатели депрессии по госпитальной шкале депрессии и тревоги не изменились (0-1 балл). Соответствующие различия между группами определялись величиной F=6,69, p=0,013.

В группе мужчин динамика показателя депрессии по указанной шкале не зависела от приема цитофлавина (F=0,002, p=0,97).

Динамика показателя депрессии по опроснику Бека не зависела от приема цитофлавина ни в подгруппе женщин (F=0,48, p=0,49), ни в подгруппе мужчин (F=0,024, p=0,88). Цитофлавин не повлиял также на динамику показателя тревоги ни в подгруппе женщин, ни у мужчин (F<1,0, p>0,3).

Влияние цитофлавина на вегетативные расстройства. Выраженность объективных и субъективных вегетативных расстройств в основной группе пациентов после лечения цитофлавином также достоверно уменьшилась по сравнению с периодом поступления в стационар (F=222 и 260 соответственно, p<0,001). Эффект цитофлавина при анализе в общей группе обследованных пациентов выявлен не был (F<0,5, p>0,6).

Однако при анализе эффекта цитофлавина в зависимости от пола пациентов было отмечено, что лечившиеся цитофлавином женщины отличались более выраженной положительной динамикой показателей вегетативной регуляции по сравнению с женщинами, находившимися на стандартной терапии. В последнем случае эффект цито­флавина был достоверно выражен относительно зарегистрированных врачом вегетативных расстройств (рис. 2; F=5,64, p=0,020).

Эффект цитофлавина на субъективные вегетативные расстройства не был выявлен ни в подгруппе женщин, ни у мужчин (F<0,2, p>0,7). В подгруппе мужчин достоверных различий в динамике объективных вегетативных нарушений в зависимости от приема цитофлавина выявлено не было (F=1,85, p=0,18).

Влияние цитофлавина на когнитивные функции. Среднегрупповые показатели по Монреальской шкале достоверно увеличились при повторном обследовании по сравнению с обследованием на момент поступления (F=139, p<0,001), однако данная динамика не зависела от лечения цитофлавином (F=0,29, p=0,83). При анализе динамики когнитивных функций в подгруппах мужчин и женщин эффект цитофлавина также не был выявлен (F<2,1, p>0,15). Такой эффект отсутствовал и после исключения из анализа пациентов с первоначально высоким баллом (28-30) по Монреальской шкале.

Влияние цитофлавина на качество жизни. Среднегрупповые показатели по всем 8 подшкалам SF-36 улучшились при повторном обследовании по сравнению с обследованием на момент поступления (F=54-290, p<0,001), однако эти изменения также не зависели от лечения цитофлавином (F<1,00, p<0,30). Не выявлен эффект цитофлавина и на динамике показателей когнитивных функций в подгруппах мужчин и женщин.

Побочные эффекты в двух группах пациентов. 15 пациентов основной группы и 17 пациентов контрольной отмечали умеренные седативные эффекты на фоне стандартной терапии в виде сонливости, замедления реакции, легкого головокружения. Достоверных межгрупповых различий в распределении перечисленных выше жалоб выявлено не было. Кроме того, 7 (14,6%) из 48 пациентов, лечившихся цитофлавином, отметили ощущения умеренной сухости во рту после приема этого препарата. Ни один из пациентов контрольной группы подобных жалоб не предъявлял (χ²=8,15, p=0,004). Данный легкий побочный эффект не потребовал отмены препарата ни в одном из случаев.

Появления эпилептической активности или пароксизмальной высокоамплитудной активности на ЭЭГ после лечения цитофлавином зарегистрировано не было.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что добавление цитофлавина в общей дозе 4 таблетки в день к стандартной терапии антидепрессантами оказывает положительный эффект на эмоциональные и вегетативные нарушения у женщин с депрессией органического генеза. При этом цитофлавин хорошо переносится пациентами и не вызывает выраженных побочных эффектов.

Положительный эффект цитофлавина на динамику показателей выраженности депрессии и вегетативных расстройств был зарегистрирован в данном исследовании только в группе женщин, в то время как динамика эмоцио­нальных и вегетативных симптомов у мужчин от приема цитофлавина не зависела.

Отличия в эффекте приема препарата у мужчин и женщин могут быть обусловлены половыми различиями в организации лимбической системы. Ранее в ряде нейровизуализационных исследований [14, 22, 27] были установлены нейроморфологические различия структур лимбической системы у мужчин и женщин. Так, для женщин характерен больший объем серого вещества в орбито­фронтальной и передней поясной коре (после поправки на объем мозга) по сравнению с мужчинами. В то же время у мужчин относительно большие размеры имели миндалины мозга (подкорковые ядра, отвечающие за эмоциональную регуляцию) по сравнению с женщинами [21, 24]. Интересно, что в исследовании R. Blanton и соавт. [13] меньшие размеры левой миндалины были характерны для девочек более выраженной эмоциональной реактивности, в то время как у мальчиков эта особенность сочеталась с бо`льшим размером левой миндалины. Таким образом с учетом того, что вклад корковых и подкорковых структур мозга в эмоциональную регуляцию различен у мужчин и женщин, данный фактор может быть причиной разного влияния цитофлавина на проявления депрессии в зависимости от пола.

В нашем исследовании мы наблюдали положительный эффект цитофлавина на симптомы депрессии при оценке по госпитальной шкале депрессии и тревоги. В то же время симптомы депрессии по шкале депрессии Бека достоверно уменьшились после курса стандартной антидепрессантной терапии вне зависимости от приема цитофлавина. В этом случае необходимо учитывать, что эти шкалы имеют некоторые различия: госпитальная шкала депрессии и тревоги содержит в три раза меньше пунктов по сравнению со шкалой Бека, при этом 4 из 7 пунктов данной шкалы направлены на оценку выраженности ангедонии и 3 пункта - на оценку выраженности астении, в то время как анализ симптомов депрессии по шкале Бека в разных исследованиях выявлял от 3 до 5 факторов, наиболее постоянными из которых являлись факторы «когнитивные симптомы депрессии» и «вегетативно-соматические расстройства» [32].

Способность получать удовольствие зависит преимущественно от активности опиоидных систем мозга [11, 23]. Для женщин характерна меньшая экспрессия -опио­ид­ных рецепторов, в том числе в серотонинергических ядрах ствола мозга, по сравнению с мужчинами [26]. Кроме того, в целом ряде исследований было показано, что обезболивающий эффект опиоидов достигается на более высоких дозах морфина в популяциях женщин по сравнению с популяциями мужчин, что также указывает на меньшую спонтанную активность опиоидных систем у женщин [16, 26]. Это дает основание предположить, что преимущественное влияние цитофлавина на симптомы депрессии в группе женщин может быть связано со способностью данного препарата корректировать симптомы ангедонии. Отметим также, что положительный эффект цитофлавина по данным госпитальной шкалы мог быть обусловлен также активирующим влиянием данного ноотропного препарата.

Помимо более выраженного улучшения эмоционального состояния, у пациенток, лечившихся цитофлавином, была более выраженная положительная динамика по шкале объективных вегетативных нарушений [2] по сравнению с контрольной группой. Аналогично депрессивным расстройствам эффект цитофлавина на вегетативные нарушения был выражен только в группе женщин. Интересно, что по меньшей мере в трех исследованиях [9, 29, 31] вегетативно-соматические проявления депрессивных расстройств были достоверно больше выражены у женщин по сравнению с мужскими контрольными группами. Более того, в обследованной нами популяции пациентов субъективные вегетативные расстройства также были достоверно более выраженными в подгруппе женщин (F=4,53, p=0,036). Однако объективные (регистрировавшиеся врачом) вегетативные нарушения были сходными в подгруппах мужчин и женщин (F=1,10, p=0,30). Подтверждение эффективности цитофлавина в отношении вегетативных нарушений у женщин с депрессией требует дальнейших исследований.

Таким образом, данные настоящего исследования свидетельствуют, что цитофлавин хорошо переносится пациентами с депрессией органического генеза. На основе полученных результатов цитофлавин может быть рекомендован в качестве дополнительной терапии женщинам с депрессией, получающим стандартную антидепрессантную терапию.