Когнитивные расстройства у лиц пожилого возраста продолжают оставаться не только серьезной терапевтической, но и финансовой проблемой, значение которой, в соответствии с прогнозами Всемирной организации здравоохранения, будет неуклонно возрастать из-за дальнейшего постарения населения. В настоящее время установлено, что деменция при наиболее частых ее нозологических вариантах, таких как болезнь Альцгеймера и хроническая ишемия головного мозга, формируется в течение многих лет и даже десятилетий. Так, при болезни Альцгеймера бессимптомный период нейродегенерации в зависимости от генетической отягощенности может занимать от 10 до 40 лет [16, 17, 19].
Выявления субклинических форм когнитивных нарушений с высоким риском развития деменции - актуальное направление как отечественной, так и зарубежной неврологии и психиатрии. В связи с этим предложена концепция Mild cognitive impairment (MCI). Отечественная терминология не совпадает с зарубежной, и данное состояние обозначается как «мягкое когнитивное снижение» [1] и «умеренное когнитивное нарушение» [4].
Практическая значимость концепции MCI заключается в необходимости распознать у пациентов такие ухудшения когнитивных функций, которые представляют собой промежуточное состояние между деменцией и возрастной нормой. Риск перехода MCI в деменцию в течение ближайших 3-5 лет у таких пациентов выше, чем в среднем в популяции. Ожидается, что концепция MCI позволит в дальнейшем выявлять данное состояние и назначать соответствующую превентивную терапию в ранней, доклинической, стадии развивающейся деменции [9, 14, 18].
Пациенты с когнитивными нарушениями легкой степени практически никогда не попадают к психиатру, а обращаются к врачам других терапевтических специальностей (неврологам, кардиологам, терапевтам). В связи с этим врачу любой специальности важно уделять особое внимание симптомам, относящимся к основным клиническим критериям синдрома MCI [6, 22]: жалобы, отражающие нарушение когнитивных функций (отмечаются пациентом, родственником или клиницистом); объективные признаки нарушения одной или нескольких когнитивных функций, обычно с нарушением памяти; сохранение самостоятельности в рамках функциональной дееспособности; отсутствие деменции.
Однако по-прежнему отсутствуют общепринятые рекомендации при не достигающих степени деменции нарушениях [20]. Среди экспертов распространено мнение о целесообразности таких немедикаметозных подходов, как рациональное питание, умственные и физические нагрузки. По ретроспективным данным, указанные факторы могут снижать риск наступления деменции, в том числе у генетически предрасположенных лиц. Большинство исследований фармакологических препаратов с использованием ингибиторов ацетилхолинэстеразы, противовоспалительных и ноотропных препаратов показали негативный результат [28].
Вышеперечисленные методологические проблемы с поиском наиболее эффективной и доказанной нейропротективной стратегии не отменяют необходимости оказывать адекватную помощь пациентам с недементными когнитивными нарушениями. Как в отечественной, так и в международной практике большинство пациентов с диагнозом MCI получают различную терапию, направленную на уменьшение выраженности имеющихся расстройств и замедление темпов их прогрессирования [2, 4, 25].
Безусловно, в ведении пациентов с недементными когнитивными нарушениями приоритет отдается применению препаратов, которые оказывают влияние на основные факторы риска когнитивных расстройств: недостаточность мозгового кровообращения и нейродегенеративный процесс. Клинико-морфологические исследования свидетельствуют о том, что указанные факторы сочетаются у большинства пациентов с когнитивными нарушениями, особенно у пожилых, взаимно усугубляя друг друга [8].
К препаратам, воздействующим на патогенетические звенья как нейродегенеративного процесса, так и сосудистого поражения головного мозга, относится препарат танакан, который представляет собой стандартизованный экстракт листьев реликтового дерева Гинкго билоба (EGb 761) и содержит флавоновые гликозиды, включая терпены и гинкголиды. Действующие вещества препарата оказывают разнонаправленное положительное воздействие на головной мозг и церебральную микроциркуляцию. В экспериментах было показано, что EGb 761 блокирует фосфодиэстеразу, увеличивая просвет сосудов микроциркуляторного русла без эффекта обкрадывания и улучшая венозный отток из полости черепа [13]. Не являясь классическим антиагрегантом, танакан тем не менее ингибирует агрегацию тромбоцитов и увеличивает текучесть крови [13]. Одним из наиболее важных свойств танакана является его выраженный антиоксидантный эффект, так как процессы перекисного окисления липидов представляют собой единый конечный путь повреждения нейрональных мембран как при сосудистом, так и при нейродегенеративном поражении головного мозга [5, 21]. В экспериментальных работах продемонстрирован антиамилоидный эффект препарата [10, 15]. Показано также, что на фоне применения танакана увеличивается активность церебральных нейротрасмиттерных систем (ацетилхолинергической, дофаминергической), что может лежать в основе симптоматического положительного эффекта препарата в отношении когнитивных функций и настроения пациентов [12, 27]. Танакан способствует уменьшению выраженности возрастной синаптической дисфункции [26] и в эксперименте стимулирует нейрогенез в структурах гиппокампового комплекса [23].
Наибольший интерес вызывает применение танакана при MCI, так как при этом состоянии препарат оказывает симптоматический эффект [3] и обладает потенциальной возможностью замедлять темп прогрессирования когнитивных нарушений. Особое внимание привлекают исследования по использованию танакана с целью первичной и вторичной профилактики когнитивных расстройств. Хотя эти исследования не достигли заранее заявленных конечных точек из-за ряда методологических трудностей, анализ эффективности препарата в отдельных подгруппах, несомненно, свидетельствует о высокой перспективности длительного использования танакана у пациентов с недементными когнитивными нарушениями и сосудистыми факторами риска. Следует особо упомянуть исследование по первичной профилактике, выполненное в США (Орегонское исследование») [11] и во Франции (GuidAge) по вторичной профилактике деменции [7].
Орегонское исследование носило проспективный характер и представляло собой попытку применения препарата при первичной профилактике когнитивных нарушений у пожилых пациентов с сохранными когнитивными функциями (рис. 1).
Другое крупное международное исследование препарата танакан состоялось во Франции [24] и продолжалось в течение 7 лет (GuidAge). В нем приняли участие 686 врачей (неврологи, психиатры и врачи общей практики) и 2820 пациентов. Критериями отбора пациентов были возраст старше 70 лет, жалобы на снижение памяти, но при отсутствии на момент исходного визита деменции и выраженной депрессии или тревоги. Средний возраст пациентов составил 76,3 года. Пациенты были рандомизированы на две параллельные группы: 1406 пациентов получали танакан и 1414 - плацебо. Возраст, половой состав и уровень образования в сравниваемых группах был сопоставим. Длительность лечения составляла 5 лет. Каждые 3 мес состояние пациента оценивалось врачом общей практики, а каждый год проводилось нейропсихологическое тестирование в специализированном центре. В качестве основного параметра эффективности в исследовании GuidAge фигурировала заболеваемость деменцией за все время наблюдения.
В целом показатели заболеваемости деменцией оказались ниже ожидаемых как в группе EGb 761, так и в группе плацебо (4,3 и 5,2% соответственно). При этом обращает на себя внимание значительная давность жалоб на снижение памяти в выбранной популяции: она составила в среднем 4,3 года до исходного визита. Столь длительный анамнез жалоб на забывчивость при низкой заболеваемости деменцией может свидетельствовать о функциональном характере мнестических расстройств у части пациентов или об относительно доброкачественном течении основного патологического процесса. Как уже отмечалось, указанные методологические трудности являются закономерными для профилактических исследований в целом, в отсутствие инструментальной верификации диагноза [24].
Данные методологические трудности, с нашей точки зрения, стали причиной отсутствия достоверных различий в показателях заболеваемости деменцией между активным препаратом и плацебо на общей популяции пациентов. Тем не менее весьма интересные результаты были получены при анализе отдельных подгрупп. Так, надлежащая приверженность и длительность терапии способствовали достоверному регрессу заболеваемости деменцией в группе получавших танакан. У этих пациентов в течение 4 и более лет заболеваемость деменцией в сравнении с группой получавших плацебо была достоверно ниже. В то же время, у мужчин частота возникновения деменции в сравнении с плацебо была меньше и при меньшей продолжительности терапии (один год и более). Весьма близкая к достоверности тенденция к уменьшению риска развития деменции была также отмечена у пациентов с артериальной гипертензией и повышенным индексом массы тела (табл. 1).
Важно подчеркнуть, что, по данным исследования GuidAge, танакан является безопасным препаратом для пациентов пожилого и старческого возраста, в том числе и при длительном (5-летнем) непрерывном применении. Частота возникновения нежелательных явлений на фоне приема танакана была невелика, и связанные с лечением побочные эффекты не угрожали жизни или здоровью пациентов [28].
Особый интерес вызывают недавно опубликованные [27] результаты ретроспективного анализа пациентов, наблюдающихся в реальной клинической практике на юге Франции в течение 20 лет (исследование Paquid). Длительность наблюдения в течение 20 лет в данном исследовании делает его уникальным среди работ подобного рода. В этом исследовании приняли участие 3777 пациентов старше 65 лет. Оценка когнитивного статуса проводилась нейропсихологом на момент включения, а также через 1, 3, 5, 8, 10, 13, 15, 17 и 20 лет наблюдения. Использовались краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС), тест вербальных ассоциаций и тест зрительной памяти Бентона. Кроме того, пациенты во время каждого визита заполняли специальную анкету, касающуюся общего состояния здоровья (наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, инсультов и других важных клинических состояний) и принимаемой терапии. В том случае, если нейропсихолог наблюдал при последующих визитах значительное увеличение выраженности когнитивных нарушений, пациент направлялся к неврологу или психиатру для уточнения диагноза деменции. У 102 пациентов деменция была выявлена уже на момент первичного диагноза, поэтому они были исключены из последующего анализа [27].
В исследовании Paquid представлен анализ влияния проводимой терапии на динамику когнитивных функций. Следует отметить, что исследование не носило интервенционного характера: препараты назначались лечащими врачами в реальной клинической практике по показаниям. При этом 589 пациентов во время хотя бы одного визита сообщили, что принимают танакан, 149 - пирацетам, 63 - таканан и пирацетам, а 2874 пациента не принимали в течение всего срока наблюдения сосудистой и нейрометаболической терапии. В дальнейшем пациенты, получавшие оба препарата, были исключены из анализа терапевтических групп (рис. 2) [27].
Исходные демографические и нейропсихологические показатели пациентов терапевтических групп указаны в табл. 2.
20-летнее наблюдение за пациентами показало, что когнитивные функции в целом имели явную тенденцию к снижению. В среднем это снижение составило 3-4 балла по КШОПС, что является клинически значимым. Темпы когнитивного снижения достоверно зависели от характера проводимой терапии. Максимальными они были в группе лиц, принимавшх пирацетам, а минимальными - в группе принимавших танакан (рис. 3).
Таким образом, результаты исследования Paquid свидетельствуют о целесообразности применения танакана при умеренных когнитивных нарушениях. На фоне назначения данного препарата отмечаются регресс выраженности когнитивных расстройств и замедление темпов их прогрессирования. Применение терапии, воздействующей на церебральную микроциркуляцию, вероятно, более целесообразно, чем назначение классических ноотропов, о чем свидетельствует недостаточная эффективность пирацетама. Также не представляется оправданным отсутствие какой-либо специфической терапии недементных когнитивных нарушений. Применение танакана безопасно для пациентов пожилого и старческого возраста, в том числе и при долговременном применении. Важно еще раз подчеркнуть, что столь длительное (20 лет) наблюдение за пациентами свидетельствует о том, что назначение танакана способствует сохранению когнитивных функций и поддержанию показателя КШОПС выше уровня, характерного для деменции.