Болезнь Паркинсона (БП) - это «болезнь 24 часов» и симптомы, проявляющиеся в ночное время, т.е. с момента, когда больной отправляется ко сну и до момента, когда больной просыпается и встает с постели, являются неотъемлемой частью клинической картины заболевания [4]. Фактически у всех пациентов с БП выявляются симптомы, проявляющиеся в ночное время, приводящие к нарушению сна и значительно ухудшающие качество жизни [4, 6, 14]. Среди них выделяют моторные и немоторные симптомы [6, 18, 19].

К моторным ночным симптомам относятся ночные акинезия и акатизия, крампи, ночная дистония, синдром беспокойных ног (СБН), периодические движения конечностями и психомоторное возбуждение во сне. Акинезия (гипокинезия) представляет собой снижение спонтанной двигательной активности и выявляется у 65% больных БП [6, 14, 18]. У некоторых больных в вечернее и ночное время возникает чувство беспокойства, заставляющее их совершать движения (ночная акатизия). Акатизия нередко возникает у больных с моторными флуктуациями, вызванными длительным приемом леводопы, часто - во время прекращения действия очередной дозы, либо в период начала и прекращения ее действия (разновидность двухфазной дискинезии) [6, 18].

У 20% больных БП ночью возникают крампи - болезненные непроизвольные мышечные спазмы, чаще в мышцах голеней и стоп, реже - в двуглавой мышце плеча или разгибателях пальцев кисти, продолжающиеся от нескольких секунд до нескольких минут. В большинстве случаев крампи наблюдаются в покое; они могут быть спровоцированы интенсивной физической нагрузкой, приемом алкоголя, недостатком сна, курением, переохлаждением или перегреванием, нарушением водно-электролитного баланса [6, 18].

У 10% больных БП выявляется ночная миоклония - кратковременные мышечные подергивания, обычно во время медленного сна на фоне длительного лечения леводопой, чаще у больных с дневными дискинезиями [18].

Синдром беспокойных ног (СБН) характеризуется неприятными ощущениями в нижних конечностях в покое в вечернее и ночное время, вынуждающим больного совершать устраняющие их движения и приводящие к нарушению сна. СБН выявляется у 6,3-19,5% пациентов с БП [4, 18]. Нарушения сна при СБН усугубляют периодические движения конечностями (ПДК), которые возникают во сне у 80% больных с СБН во время фазы медленного сна. Преимущественно вовлекаются нижние конечности, возникают разгибание большого пальца, тыльное сгибание стопы и голени. В отличие от миоклоний, ПДК продолжаются более длительное время (от 0,5 до 5 с), могут быть односторонними и ритмично повторяются каждые 4-90 с. Отмечаются обычно в первой половине ночи, нарастают с возрастом. В легких случаях ни больные, ни их родственники не подозревают о наличии ПДК, и они могут быть выявлены только с помощью полисомнографии. В тяжелых случаях ПДК не прекращаются всю ночь и могут быть причиной частых пробуждений [3, 20, 21].

Ночные лекарственные дискинезии относятся к моторным симптомам БП. Чаще они представлены хореиформным гиперкинезом, оромандибулярной дискинезией, реже - миоклонией, тиками. Ночная дистония периода выключения часто бывает болезненной и значительно нарушает сон.

Двигательная активность во время фазы сна с быстрым движением глазных яблок (БДГ) выявляется примерно у 20% больных. Психомоторное возбуждение во сне с БДГ может проявляться сноговорением, криком, стонами, элементарными или более сложными движениями конечностей и туловища, иногда весьма активными и чреватыми опасностью травмы больного или лежащего рядом с ним родственника. Иногда симптом появляется за несколько месяцев или лет до основных моторных симптомов БП и может рассматриваться как первый признак заболевания [6, 18].

Немоторные ночные симптомы представлены нарушениями сна, вегетативными нарушениями, аффективными и психотическими расстройствами. Нарушения сна - один из наиболее значимых немоторных симптомов БП. Фактически все пациенты с БП страдают от различных видов таких нарушений (трудность засыпания, поверхностный сон с частыми ночными пробуждениями, раннее пробуждение и тесно связанная с ними чрезмерная дневная сонливость). В 1817 г. Д. Паркинсон отметил, что нарушения сна являются важным компонентом дрожательного паралича. Чаще всего дневная сонливость вызывается нарушениями ночного сна, в свою очередь расстраивая ночной сон и замыкая порочный круг. Дневная сонливость у пациентов с БП может быть вызвана приемом лекарственных препаратов, депрессией, апноэ сна, прогрессированием самого заболевания.

Кроме основных двигательных нарушений при БП встречаются вегетативные расстройства, более выраженные на поздних стадиях заболевания, наряду с двигательными, когнитивными и аффективным нарушениями являющиеся неотъемлемой частью клинической картины заболевания. При этом они никогда не выходят на первый план в клинической картине, хотя на поздних стадиях заболевания обычно достаточно выражены. К ним относятся нарушения моторики кишечника с тенденцией к запорам, импотенция, ортостатическая гипотензия, себоррея, потеря массы тела, болевые ощущения, панические атаки, гипергидроз, нарушения мочеиспускания. Вегетативные расстройства в ночное время представлены нарушением мочеиспускания (никтурия, ночное недержание мочи), гипергидрозом и паническими атаками ночи. Наиболее социально дезадаптирующим вегетативным расстройством является нарушение мочеиспускания, которое развивается при прогрессировании БП в 60-80% случаев и в основном представлено синдромом гиперактивного мочевого пузыря. Панические атаки - психовегетативные пароксизмы, чаще возникающие на фоне выраженных тревожных расстройств и характеризующиеся психическими, вегетативными и соматическими симптомами, включая страх смерти, одышку, профузный пот, боли в груди, головокружение, тахикардию, ознобоподобный тремор. Панические атаки сна имеют относительно меньшую продолжительность, выраженные фобические и психосенсорные проявления и преимущественно характеризуются редкими пароксизмами. Больные с паническими атаками сна отличаются более выраженной тревожностью, ухудшением качества жизни и избыточной вегетативной активацией по показателям частоты сердечных сокращений, величины систолического артериального давления, частоты дыхания и кожно-гальванической активности.

Аффективные расстройства у больных БП проявляются в виде депрессии, апатии, реже - маниакального синдрома. Одним из самых частых их вариантов является депрессия, которая выявляется на любой стадии БП, но в 30% случаев предшествует ее первым двигательным проявлениям. У значительной части больных БП наблюдаются повышенная тревожность, раздражительность, эмоциональная лабильность и негативизм.

Психические расстройства также возможны на любой стадии БП, в 50-60% случаев на поздних стадиях развиваются спонтанно, но чаще бывают связаны с действием противопаркинсонических средств, при назначении нового препарата, либо при повышении дозы или изменении схемы приема ранее назначенного средства. Спектр психических расстройств, наблюдаемых при БП, весьма широк и он может включать и психотические состояния с галлюцинациями, иллюзиями, бредом и делирием. Своеобразным эквивалентом психотических расстройств являются яркие устрашающие сновидения и ночные кошмары, которые нередко предшествуют более явным психотическим нарушениям или сопровождают их.

В течение последних нескольких десятилетий для лечения больных БП применяются двухкомпонентные препараты, содержащие леводопу и ингибитор периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК), вызывающий торможение периферического декарбоксилирования леводопы. С 2003 г. для лечения БП применяется трехкомпонентный препарат - сталево, содержащий леводопу, карбидопу и ингибитор катехол-О-метилтрансферазы энтакапон [2] (табл. 1).

Основными причинами развития моторных флюктуаций, в том числе ночной акинезии при БП, являются колебания концентрации леводопы в плазме крови из-за короткого периода полужизни двухкомпонентных препаратов (леводопа/ингибитор ДДК), что в свою очередь ассоциируется с пульсирующей нефизиологической стимуляцией дофаминовых рецепторов.

Применение трехкомпонентного препарата леводопы нового поколения - сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) позволяет создать более равномерную концентрацию леводопы в плазме крови, что обеспечивает более постоянную, близкую к физиологическим условиям стимуляцию дофаминовых рецепторов.

К преимуществам препарата сталево можно отнести более высокую биодоступность леводопы, удлинение периода полужизни леводопы в крови до 85%, более стабильную и высокую концентрация леводопы в крови, удлинение продолжительности действия каждой принятой дозы леводопы. Леводопа в составе сталево лишается своего главного недостатка - короткого периода полужизни в плазме, который предопределяет пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов полосатого тела. Таким образом, комбинация леводопы с карбидопой и энтакапоном, входящая в состав сталево, может обеспечивать более физиологичную тоническую активацию дофаминовых рецепторов [13, 15].

Фармакокинетическое исследование биодоступности однократной дозы 200 мг трехкомпонентной формы леводопы/карбидопы/энтакапона, принятой перед сном, показало, что концентрация леводопы в плазме крови была более стабильной после приема трехкомпонентного препарата, чем после приема 200 мг леводопы с постепенным высвобождением лекарственного средства [12].

Задачей настоящего исследования являлось изучение эффективности нового трехкомпонентного препарата леводопы сталево в коррекции ночных моторных симптомов заболевания при приеме однократной вечерней дозы.

В Центре экстрапирамидных заболеваний были обследованы 73 пациента с БП.

В процессе исследования пациенты с БП были распределены на две группы. В основную группу вошли 53 больных БП с ночными симптомами, группу сравнения составили 20 больных БП без симптомов, проявляющихся в ночное время. Для изучения частоты и характера ночных симптомов была выбрана контрольная группа из 10 практически здоровых людей соответствующего возраста. Все три группы были сопоставимы по полу и возрасту. В группе исследования коррекция ночных симптомов БП была максимально индивидуализирована. У каждого пациента определялся спектр ночных симптомов и, в зависимости от их характера, проводилась коррекция дофаминергической терапии с использованием трехкомпонентного препарата леводопы сталево; 63 больным БП с ночными симптомами вечерний прием леводопы заменялся на сталево в дозе, эквивалентной той дозе леводопы, которую пациент принимал в составе двухкомпонентного препарата. Пациенты принимали сталево однократно перед сном на протяжении 3 мес.

В основной группе преобладали пациенты со степенью тяжести заболевания 3-3,5 балла и акинетико-ригидной формой БП, а в группе сравнения - со степенью тяжести 2-2,5 балла и смешанной формой заболевания. Степень тяжести БП определялась по модифицированной шкале Хена-Яра [10]; двигательные нарушения - с помощью количественной шкалы UPDRS (III часть) [7]. Динамика повседневной активности оценивалась с использованием шкал Schwab and England и UPDRS (II часть). Выраженность аффективных нарушений определялась с помощью шкал оценки тревоги [9] и депрессии Гамильтона [8].

Качество жизни больных БП изучалось с помощью опросника состояния качества жизни больных БП PDQ - 39 [16, 17]. Оценка нарушений сна проводилась с помощью шкалы сна при болезни Паркинсона [5] и шкалы сонливости Epworth [1, 11]. Выраженность ночных симптомов оценивалась по шкале комплексной оценки факторов, нарушающих сон при БП, разработанной на кафедре неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, в Центре экстрапирамидных заболеваний. В целях более объективной оценки характера и степени выраженности моторных, немоторных и фармакологических факторов, нарушающих сон при БП, а также определения эффективности противопаркинсонической терапии была разработана Шкала комплексной оценки факторов, нарушающих сон при БП, позволяющая оценить 16 наиболее часто встречающихся моторных, немоторных и фармакологических факторов (осложнения неадекватной фармакотерапии).

К моторным факторам были отнесены ночная акинезия, частота встречаемости которой составила 41,7%, крампи - 30,1%, ночная акатизия - 7,7%, СБН - 5,8%, ПДК - 3,8%. Немоторные факторы включали никтурию, которая выявлялась у 71,8%, аффективные расстройства - 52,4%, ночное недержание мочи - 23,3% и гипергидроз - 8,7%, а также панические атаки ночи - 0,9%. К фармакологическим факторам были отнесены чрезмерная дневная сонливость, частота встречаемости которой составила 62,2%, мышечная дистония - 23,3% и психотические расстройства, такие как ночные кошмары - 20,3%, галлюцинации - 8,7%, психомоторное возбуждение во сне - 8,7%, иллюзии восприятия - 3,8%. У одного и того же пациента обычно наблюдалось сочетание нескольких ночных симптомов БП.

Пациенты, включенные в исследование, не подвергались круглосуточному наблюдению медицинского персонала и полисомнографическому контролю во время ночного сна. Тщательный опрос пациентов, родственников, ухаживающего персонала, спящих в одной комнате с больным, а также использование современных шкал позволили получить объективные данные.

Статистический анализ проводился с использованием программного пакета Statistica 6.

Наиболее частыми ночными симптомами БП у обследованных больных были никтурия (71,8%), аффективные расстройства (52,4%), акинезия (41,7%) и крампи (30,1%). Отмечалась также дневная сонливость (62,2%). Выявлена корреляция между выраженностью ночных симптомов и клинической формой БП (r= –0,4; p<0,001), а также степенью тяжести БП по Хену-Яру (r=0,5; p<0,05). Ночные симптомы были более выражены при акинетико-ригидной форме, большей степени тяжести и более быстром темпе прогрессирования БП. Они чаще всего проявлялись на стадии 3-3,5 (по Хену-Яру) и обычно дебютировали на 6-9-м году заболевания.

После коррекции ночных моторных симптомов БП в группе исследования отмечалось достоверное уменьшение их выраженности (p<0,05), определяемой по шкале комплексной оценки факторов, нарушающих сон при БП (табл. 2).

Динамика выраженности нарушений сна в основной группе до и после коррекции ночных симптомов представлена в табл. 3.

Таким образом, выявлено статистически достоверное уменьшение выраженности ночных симптомов БП, в том числе нарушений сна в основной группе после их коррекции (p<0,0001). Улучшение наблюдалось у 28,4% больных.

Выраженность дневной сонливости по шкале Epworth в основной группе после коррекции ночных симптомов БП уменьшилась с 9,3±3,9 до 7,2±2,6 балла (p<0,001).

Выраженность эмоциональных нарушений по шкалам депрессии и тревоги Гамильтона после коррекции ночных моторных симптомов БП уменьшилась на 28% (табл. 4).

У 33,1% пациентов основной группы достоверно (на 33,1%) (p<0,001) улучшились после коррекции ночных симптомов БП показатели повседневной активности по шкале Schwab and England - они выросли с 59,8±10,4 до 79,6±10,5 баллов.

По опроснику качества жизни PDQ-39 после коррекции ночных симптомов БП также наблюдалась положительная динамика показателей качества жизни у пациентов основной группы. Так, до коррекции оценка по PDQ-39 составляла 67,4±24,4 балла, после коррекции - 51,3±27,1 балла (улучшение на 24%, p<0,001).

Таким образом, в основной группе больных БП после коррекции ночных моторных симптомов трехкомпонентным препаратом сталево отмечалось достоверное улучшение показателей качества жизни по данным опросника качества жизни PDQ-39 (p<0,001), позволяющее сделать вывод, что ночные симптомы значительно ухудшают качество жизни пациентов с БП.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о необходимости диагностики, оценки степени выраженности и комплексного лечения широкого спектра ночных симптомов, встречающихся у больных БП, что позволяет существенно улучшить показатели качества жизни и повседневной активности. Выраженность ночных симптомов зависит от клинической формы, степени тяжести и темпа прогрессирования БП. Ночные симптомы чаще всего проявлялись на развернутых стадиях БП и на 6-9-м году заболевания. Среди больных БП с акинетико-ригидной формой заболевания и более быстрым темпом прогрессирования ночные симптомы встречаются значительно чаще и наиболее выражены. Наличие в клинической картине БП ночных симптомов значительно увеличивает степень выраженности эмоциональных нарушений.

Широкий спектр ночных симптомов и их комбинаций у пациентов с БП требует индивидуального подхода к проведению корригирующей терапии. Назначение однократно перед сном трехкомпонентного препарата сталево на протяжении 3 мес пациентам с ночными симптомами БП приводило к статистически значимому уменьшению их выраженности, что позволяло значительно уменьшить эмоциональные расстройства, а также улучшить показатели повседневной активности и качества жизни больных БП.