Проблема хронической боли остается одной из наиболее актуальных в современной медицине [1, 12, 15-17]. Поэтому не удивительно, что ее изучение получило бурное развитие в последние 5 лет, а выявленные новые данные во многом изменили привычные представления о хронической боли.
Хроническая мигрень (ХМ) является распространенным заболеванием, относится к первичным головным болям и характеризуется развитием выраженной дезадаптации пациентов [8, 26, 52]. В общей популяции ХМ выявляется примерно у 2,0% людей [55, 67, 69]. Однако в РФ этот показатель оказался выше - 6,8%, что демонстрируют опубликованные в 2012 г. результаты исследования распространенности первичных головных болей (ГБ) в России у 2725 человек [24]. В этом же исследовании зарегистрирована высокая частота (20,3% в общей популяции) мигрени без ауры (МбА) и мигрени с аурой (МА), протекающих с эпизодическими приступами (эпизодическая мигрень), превышающие аналогичные показатели в Западной Европе (13,7%) [24, 79]. Фактически мигрень встречается чаще эпилепсии и многих других неврологических заболеваний, хотя пациенты с ХМ составляют лишь 7-8% от всей популяции пациентов с мигренью [60]. В то же время ХМ является самой частой причиной развития хронической ежедневной головной боли (ХЕГБ) - наиболее сложной в диагностическом и терапевтическом плане группе цефалгий, где на долю ХМ приходится до 87% всех случаев [6, 25, 56].
Для ХМ характерен низкий уровень качества жизни (КЖ) людей, страдающих от данной патологии, значительные затраты на медицинское обслуживание (лекарственные средства, врачебные консультации, неотложная помощь, стационарное лечение, диагностические процедуры), большие потери производительности труда [26, 32, 57, 66]. Так, выраженное снижение КЖ пациенты с ХМ связывают в основном с состоянием здоровья и ограничением повседневной активности [28]. При этом именно тяжелые ГБ, отмечаемые у большинства (72,9%) пациентов с ХМ, признаются основной причиной дезадаптации, в том числе профессиональной и/или невозможности работы по специальности из-за цефалгии, которая при ХМ в 2 раза выше, чем при эпизодической мигрени [26, 31]. При развитии ХМ нарастают признаки психических и соматических коморбидных нарушений, в основном за счет депрессивных, тревожных и различных хронических болевых расстройств [60].
Большинство страдающих ХМ - люди трудоспособного возраста (средний возраст составляет 40-48 лет). Распространенность ХМ достигает максимальных значений среди пациентов того же возраста (40 - 49 лет) [5, 49, 69]. Несмотря на хроническую ГБ, они продолжают трудовую деятельность, но реже работают в режиме полной занятости, чаще не выходят на работу и берут больничные листы вследствие мигрени [77]. Совокупные затраты, рассчитанные на одного человека с ХМ в год, по сравнению с эпизодической мигренью оказались выше в 4 раза и составили, например в США, $7750 и $1757, соответственно [66, 78]. Таким образом, финансово-экономические затраты, связанные с временной нетрудоспособностью страдающих мигренью, а также с диагностикой и лечением ХМ, огромны и превышают затраты при других тяжелых неврологических заболеваниях (например, эпилепсия, болезнь Паркинсона), достигая уровня при сердечно-сосудистых болезнях [30, 66, 79].
Классификация и диагностика ХМ
ХМ была впервые выделена в особую форму ГБ только в Международной классификации головной боли 2-го пересмотра (МКГБ-II) в 2004 г. [52, 53] и отнесена к осложнениям мигрени, а термин «хроническая мигрень» рекомендован для обозначения популяции пациентов, для описания которой ранее применялись термины «ХЕГБ, развившаяся из мигрени», «смешанная ГБ», «комбинированная ГБ», «прогрессирующая мигрень», а также «трансформированная мигрень». В 2013 г. представлена новая редакция МКГБ-III [beta] [54], в которой статус ХМ изменен и рассматривается как отдельный тип мигрени, наряду с МбА, МА и др.
В новой классификации МКГБ-III [beta] изменены диагностические критерии ХМ и, соответственно, описание данного состояния: «ГБ, имеющая место 15 или более дней в месяц в течение более 3 мес, которая имеет черты мигренозной головной боли по крайней мере 8 дней в месяц» [54]. Согласно новым критериям, диагноз «хроническая мигрень» пациенту с ХЕГБ может быть установлен при условии наличия в анамнезе (до развития ХЕГБ) не менее 5 приступов мигрени; в настоящее время (когда ХЕГБ наблюдается более 3 мес) не менее 8 дней в месяц должны отмечаться типичные приступы МбА и/или МА и, если по мнению пациента, имелись приступы мигрени, прерванные или облегчаемые специфическим противомигренозным средством (триптаны или эрготамины). При этом характер ГБ в другие дни может быть как мигренеподобный, так и напоминать головную боль напряжения (ГБН-подобный).
Кроме того, из новых диагностических критериев исключен пункт «отсутствие избыточного применения препаратов для купирования приступа мигрени», наличие которого в предыдущих редакциях МКГБ (МКГБ-II 2004 г. и МКГБ-IIR 2006 г.) [52, 53] вызывало многочисленные споры. Данное нововведение отражает изменение взглядов на проблему избыточного потребления симптоматических обезболивающих лекарственных препаратов у пациентов с ХМ, которое стало возможным благодаря результатам новейших исследований последних 3-5 лет [39, 70, 72].
Известно, что частый прием анальгетиков и других препаратов для купирования острой боли, может приводить к развитию вторичной ГБ, которая классифицируется как головная боль избыточного употребления лекарств (лекарственное злоупотребление или абузусная ГБ), что возникает у пациентов при условии наличия в преморбиде первичной ГБ (мигрень). Или, наоборот, нарастание частоты ГБ может привести к увеличению приема препаратов для ее купирования. Улучшение состояния с регрессом симптомов ГБ при отмене избыточно применяемого лекарства считалось основным отличительным признаком этих двух возможных вариантов сочетания ХМ и лекарственного абузуса [44]. Следует уточнить, что избыточное потребление (злоупотребление) препаратов для купирования ГБ определяется как частое или регулярное применение симптоматических лекарственных препаратов для купирования ГБ - простых и комбинированных анальгетиков (включая содержащие опиоиды и барбитураты) или специфических противомигренозных средств (например, эрготамины или триптаны), что отмечается у 66-75% взрослых пациентов с ХМ [5, 42, 57].
Роль избыточного лекарственного применения при ХМ остается неясной [25, 39]. С одной стороны, это может не иметь отношения к прогрессированию болезни (прогрессирующему течению мигрени), и в таком случае просто отражать более «агрессивную биологию» болезни [21, 70]. С другой стороны, это может быть инструментом трансформации эпизодической мигрени в ХМ. Таким образом, при выявлении факта избыточного применения купирующих ГБ препаратов всегда возникает вопрос о том, насколько такое применение является результатом (или следствием) прогрессирования основного заболевания, или отражает развитие вторичной ГБ, патогенетически связанной с непосредственным действием длительного применения больших доз лекарственных средств.
Развитию ХМ всегда предшествует период мигрени с эпизодическими приступами (ГБ<15 дней в месяц). Необходимо отметить, что процесс хронизации мигрени - от низкой до высокой частоты ГБ - происходит постепенно, и формирование ХМ - один из возможных исходов этого процесса. Так, прогрессирование заболевания с развитием ежегодных новых случаев ХМ отмечается у 2,5% пациентов с эпизодической мигренью [25].
ХМ является относительно стабильным состоянием, когда на протяжении нескольких лет клиническая картина меняется незначительно или на короткое время. По данным собственного исследования [5], средняя длительность ХМ у пациентов, обратившихся в специализированную клинику ГБ, составляла 4 года при максимальной длительности около 10 лет, когда у пациентов не отмечалось значимой динамики в состоянии или изменения были кратковременными. В то же время в течении ХМ возможны периоды улучшения или ремиссий с возвращением к эпизодическому характеру приступов мигрени, вероятность которых составляет около 26% за 2-летний период [63]. У некоторых пациентов с мигренью месячная частота ГБ постоянно меняется, колеблясь выше или ниже диагностического порога для ХМ (15 дней с ГБ в месяц) [60].
Параклинические методы обследования, в том числе методы нейровизуализации (компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга), сканирование церебральных сосудов, люмбальная пункция, рутинные лабораторные тесты и др., которые указывали бы на возможный вторичный характер хронической ГБ, не выявляют у пациентов с ХМ каких-либо значимых изменений. Тем не менее продолжается активный поиск возможных биологических маркеров для ХМ. В качестве кандидатов в потенциальные биомаркеры ХМ предлагается рассматривать возбудимость зрительной коры и уровень кальцитонин-ген-связанного пепида (КГСП). Так, нейропластическими процессами зрительной коры сегодня объясняется как прогрессирование мигрени с развитием ХМ, так и урежение приступов мигрени с переходом в ремиссию; а КГСП в значительной степени связан с ответом на специфическую противомигренозную терапию, направленную как на купирование атаки, так и на профилактику приступов ГБ [34, 35, 71]. При ХМ обнаружены нарушения в мозговом метаболизме: обратимый гипометаболизм в зонах островка, таламуса, передней цингулярной коры и в теменной доле и стойкий гипометаболизм в орбитофронтальной коре при избыточном потреблении лекарственных препаратов для купирования ГБ, однако эти изменения неспецифичны и получены при обследовании небольшой популяции пациентов [65].
В последние годы получены данные о структурных или морфологических изменениях головного мозга у пациентов с ХМ, включающие редукцию коркового серого вещества в областях, которые вовлечены в процессы ощущения и контроля боли, и накопление железа в околоводопроводном сером веществе, красных ядрах и базальных ганглиях [37, 58, 82]. Дополнительными доказательствами структурных нарушений в мозге при ХМ являются подкорковые очаговые поражения белого вещества и инфарктоподобные поражения мозжечка, хотя их патофизиология и значение остаются до конца не исследованными [13, 36, 37, 59].
Несмотря на то что ХМ является распространенным и дезадаптирующим расстройством, страдающие ей пациенты активно обращаются за медицинской помощью, и эксперты-цефалгологи разработали подробные критерии ее диагностики, на практике остаются большие трудности в постановке диагноза ХМ [2, 26, 43, 74]. Диагноз ХМ (или ХЕГБ, или трансформированная мигрень), по данным М. Bigal и соавт. [26], устанавливается лишь у 20% пациентов с данной патологией; другим 14% пациентам - диагноз хронической ГБ, связанной с избыточным применением препаратов для купирования ГБ. В нашей стране диагноз ХМ врачами ставится крайне редко, в основном специалистами центров головной боли.
На сегодняшний день критерии диагноза ХМ являются единственным способом снижения диагностических ошибок и, соответственно, назначения адекватного лечения.
Лечение ХМ
До настоящего времени отсутствует общепринятый согласованный документ, который бы регламентировал купирующее и профилактическое лечение для пациентов с ХМ. Отчасти это может быть связано с тем, что ХМ плохо поддается лечению, что объясняется большим числом коморбидных психических и соматических расстройств, высокой частотой избыточного применения симптоматических обезболивающих препаратов и связанными с этим проблемами, тяжестью хронического болевого синдрома и быстрым развитием выраженной дезадаптации. Поэтому эффективное лечение пациентов с ХМ - трудная задача, решение которой требует комплексного подхода и работы мультидисциплинарной команды специалистов [9, 45].
После этапа исключения вторичного, симптоматического генеза заболевания и окончательного установления диагноза ХМ с пациентами начинают работу с использованием следующих подходов.
1. Выявление и лечение психических и соматических коморбидных расстройств, в том числе способствующих развитию (факторы риска) и персистированию ХМ, способных влиять на качество жизни пациентов с ХМ, а также на выбор лекарственных препаратов, эффективность лечения и прогноз (см. таблицу).
2. Выявление и коррекция других факторов риска развития ХМ, в том числе избыточного применения симптоматических препаратов для купирования ГБ, стрессовых ситуаций в жизни, чрезмерного потребления кофеина (см. таблицу).
3. Выявление триггерных факторов, провоцирующих возникновение приступов мигрени, и разработка поведенческих стратегий для избегания или уменьшения их влияния на пациента. Учитывая, что приступы мигрени у пациентов с ХМ могут провоцироваться значительно большим числом факторов, чем при эпизодической мигрени, желательно выявить основные провоцирующие факторы (регулярные изменения режима сон-бодрствование, нарушение режима питания или регулярное употребление определенных продуктов и/или напитков, ненормированный рабочий день при высокой интенсивности профессиональных нагрузок, переживание стрессовых событий и др.) и, соответственно, внести изменения в образ жизни.
4. Подбор новых препаратов для купирования или облегчения ГБ, которые используются при появлении атак и восстановления функциональной активности пациента. Некоторые авторы особо указывают на то, чтобы у пациентов с ХМ по возможности исключить применение препаратов, содержащих опиоиды и барбитураты, а также формы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) с пролонгированным действием, отдавая предпочтение применению триптанов в раннем периоде приступа мигрени [74].
5. Подбор и проведение курсового лекарственного профилактического лечения длительностью 4-6 мес, основным показателем эффективности которого будет считаться уменьшение числа дней с ГБ в месяц на 50% и более, т.е. «переход» пациента из группы ХМ в группу эпизодической мигрени. Препараты из группы профилактического лечения принимаются ежедневно, вне зависимости от наличия или отсутствия ГБ на момент приема [43, 74].
6. Подбор и проведение немедикаментозного лечения (психотерапия, методы релаксации и стресс-управления, рефлексотерапия, лечебная гимнастика, биологическая обратная связь, мануальная терапия, массаж и др.), особенно если пациент настроен и хочет следовать такой терапевтической стратегии. При необходимости, особенно в случаях рефрактерности к медикаментозному лечению, применяются методы нейромодуляции, такие как стимуляция затылочного нерва [81], стимуляция блуждающего нерва [76], транскраниальная магнитная стимуляция [18, 29, 80].
7. Информационно-образовательные беседы с пациентом, с целью повышения приверженности пациента к лечению, что в дальнейшем во многом определит благоприятный прогноз в отношении эффективности лечения [39].
Необходимо отметить, что основой ведения пациентов с ХМ остается профилактическое лечение, выбор препаратов для которого должен быть индивидуальным и учитывать коморбидные и сопутствующие расстройства, при этом важно избегать назначения лекарств, способных обострять эти заболевания. Также выбор лечения должен основываться на доказательствах эффективности и безопасности препарата при лечении именно популяции пациентов с ХМ. Но, к сожалению, на сегодняшний момент только небольшое число исследований доказало эффективность лекарственных препаратов при длительном применении и только у пациентов с ХМ. Так, несколько недавних рандомизированных контролируемых исследований подтвердили эффективность двух препаратов - onabotulinumtoxin A (препарат ботулинического токсина типа А) и топирамата - в профилактическом лечении ГБ у пациентов с ХМ (уровень доказательности А) [22, 27, 33, 40-42, 46, 62, 70, 72, 73].
Onabotulinumtoxin A (торговое название - ботокс; botox, производство «Allergan», CШA) - первый из препаратов профилактического лечения, эффективность и безопасность которого доказана в широкомасштабном исследовании на популяции пациентов с ХМ, а раньше - в нескольких небольших контролируемых исследованиях по профилактическому лечению ХМ [40, 41, 73], которые могли помочь врачу в подборе лечения для этих пациентов. Впервые оnabotulinumtoxin A для применения у пациентов с ХМ был одобрен в США в 2010 г. В РФ применение оnabotulinumtoxin A при ХМ было одобрено Минздравом в январе 2013 г. «для облегчения симптомов мигрени, отвечающих критериям ХМ (ГБ присутствуют 15 дней в месяц или более, из них не менее 8 дней - мигрень) при неадекватном ответе на применение профилактических противомигренозных препаратов или их непереносимости».
Оnabotulinumtoxin A обладает уникальным механизмом обезболивающего действия - ингибирует высвобождение ноцицептивных медиаторов, таких как глютамат, субстанция Р и КГСП из периферических терминалей первичных афферентов (ноцицепторов) [19, 20, 38, 47, 48, 50, 51, 68, 83]. Блокирование высвобождения этих нейротрансмиттеров устраняет нейрогенное воспаление; что в свою очередь подавляет периферическую сенситизацию ноцицептивных нервных волокон. В результате в ЦНС поступает меньше болевых сигналов с периферии и, вторично, снижается центральная сенситизация [7, 11, 19, 20, 50, 51]. Биологические эффекты оnabotulinumtoxin A являются обратимыми и длятся около 3 мес [14]. Вероятно, основным слагаемым обезболивающего действия оnabotulinumtoxin A при ХМ является воздействие на нейротрансмиссию именно КГСП - нейропептида, с которым в значительной степени ассоциируют ответ на специфическую противомигренозную терапию, повышенный уровень которого оценивается как вероятный биологический маркер ХМ [34]. Комплексная клиническая программа Исследования по оценке профилактической терапии мигрени 3-й фазы (Phase III Rеsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy III) убедительно показала, что onabotulinumtoxin A является эффективным, безопасным и хорошо переносимым в качестве препарата длительного (до 56 нед) профилактического лечения ГБ у взрослых с ХМ при введении в мышцы головы и шеи [23, 46].
Одним из важных результатов, полученных в данных исследованиях onabotulinumtoxin A и топирамата, является установленный факт высокой эффективности профилактического лечения даже у пациентов, избыточно применяющих симптоматические обезболивающие средства. Это дало основание для пересмотра тактики ведения таких пациентов в виде отказа от обязательного этапа детоксикации перед началом профилактического лечения у всех без исключения пациентов. Так, по мнению Н. Diener и соавт. [43], применение высокоэффективных профилактических препаратов при ХМ у лиц, избыточно применяющих симптоматические препараты, позволяет снизить число нуждающихся в предварительной детоксикации пациентов до 25%.
Кроме топирамата и onabotulinumtoxin A, при ХМ применялись и другие лекарственные препараты, которые рекомендованы для профилактического лечения другой формы мигрени - эпизодической: β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, α
Необходима ранняя диагностика ХМ, поскольку только в этом случае возможно назначение адекватного лечения, не только предотвращающего дальнейшее прогрессирование заболевания, но и способствующего становлению ремиссии с возвращением к течению мигрени с эпизодическими приступами.
Ботулинический токсин типа A и топирамат в настоящее время являются препаратами выбора для профилактического лечения ХМ, но следует подчеркнуть, что только строгое соблюдение рекомендованных протоколов применения препаратов позволяет добиться положительных результатов у этой тяжелой категории пациентов.
Статья написана при поддержке компании «Аллерган СНГ САРЛ».