Проблема обоснованных критериев выбора психотропного препарата и режима его применения при лечении шизофрении является одной из ведущих в современной психиатрии. У психиатров имеется крайне мало объективных данных, чтобы принять решение, какое именно антипсихотическое средство назначить тому или иному пациенту для купирования острого психотического состояния. Несмотря на продолжающиеся активные поиски биомаркеров шизофрении, как диагностика, так и оценка терапевтического ответа основываются на клиническом впечатлении врача и субъективном переживании пациента [44, 76].

Ситуация осложняется тем, что только некоторые, применяемые преимущественно для решения тактических задач, психотропные средства (стимуляторы или транквилизаторы) действуют немедленно. Для оценки эффективности препаратов, ориентированных на стратегические цели (антидепрессанты, антипсихотики или нормотимики), требуется курс лечения от 2 до 6 нед [24, 25], а по некоторым сведениям и до 16 нед [46]. В результате подбор терапии при обострении шизофрении занимает иной раз много месяцев, и нередко итоговый результат оказывается неоптимальным. Представляется, что в части случаев именно неадекватная терапевтическая стратегия обусловливает резистентность к терапии, нерациональную полипрагмазию и худшую, чем возможно, переносимость лечения.

По разным данным [32, 61, 69], до 40% пациентов в процессе антипсихотического лечения обострения шизофрении остаются резистентными к терапии или у них отмечается недостаточная редукция психотических симп­томов. Помимо этого значительная часть больных как с достаточной, так и недостаточной реакцией на проводимое лечение страдают от выраженных побочных эффектов [18, 21, 100]. Появление атипичных антипсихотиков не решило проблемы, так как, хотя у этой группы препаратов менее выражены экстрапирамидные побочные эффекты [2, 3, 24, 42, 62], им присущи другие клинически значимые и угрожающие жизни нежелательные явления: метаболический синдром [21] и агранулоцитоз (для клозапина) [8].

В конечном счете описанная выше ситуация приводит к частым обострениям, госпитализациям, снижению качества жизни пациентов, ранней инвалидизации, наносит значимый экономический ущерб [1, 7, 73,115].

Очевидно, что реакция на терапию зависит от множества факторов - генетических, демографических, социально-психологических, клинических. В этом обзоре сделана попытка разобраться, какой вклад в эту реакцию вносит существующий метод подбора антипсихотической терапии.

Наиболее надежным ориентиром в выборе лекарственного средства в каждом конкретном случае считаются рекомендации, опирающиеся на массив многократно проверенных данных. В качестве примера можно привести рекомендации PORT (Psychopharmacological Treatment Recommendations and Summary Statements) [24], которые во многом основаны на крупных популяционных исследованиях, таких как CATIE, CUTLASS и EUFEST [60, 69, 83, 112], с учетом всех доступных корректно полученных результатов исследований по освещаемым в рекомендациях вопросам. В них сказано, что при подборе терапии следует учитывать опыт предыдущих ответов больного на терапию различными препаратами, наличие побочных эффектов в анамнезе, историю злоупотребления психоактивными веществами, медицинский анамнез, факторы риска и долговременный план лечения. Однако первым и наиболее существенным критерием первичного выбора или смены антипсихотика названы индивидуальные предпочтения («individual preference», видимо, как врача, так и пациента), т.е. несмотря на огромный объем данных, проанализированных для написания этих рекомендаций, главным критерием назначения является очень субъективный параметр.

Кроме того, данные популяционных исследований с трудом применимы в повседневной практике конкретным врачом в отношении конкретного пациента, так как индивидуальные особенности в каждом случае не могут быть учтены «средними показателями по группе» [48]. В итоге количество объективных данных для адекватного подбора терапии в каждом индивидуальном случае недостаточно. Возможно, именно с этим связано весьма условное влияние результатов CATIE и CUTLASS на реальную клиническую практику [31, 63].

Однако у врача есть некоторые объективные опорные пункты для назначения лечения, пусть и не являющиеся абсолютно надежными. Например, данные лекарственного анамнеза позволяют оценить реакцию на предыдущие курсы лечения (если пациент не первичный). С другой стороны, пациент, хорошо реагировавший на определенный препарат в прошлом, в данном приступе может и не ответить на то же лечение. Важным критерием выбора является семейный анамнез, так как некоторые исследования показывают сходство клинического ответа на определенный препарат у близких родственников [56, 74, 117], по-видимому, из-за сходного генетического паттерна. Однако это не очень частая ситуация в клинической практике.

На основании результатов многих исследований [24, 68, 75], более определенно осуществляется выбор препарата для лечения резистентной шизофрении: предпочтение отдается только одному антипсихотику - клозапину. Однако здесь также есть ограничения, связанные с определением резистентности [112]. Так, например, врачу сложно не менять лекарственный режим минимум 6 нед для каждого препарата, если отмечается недостаточный эффект. Кроме того, в повседневной врачебной практике в России не используются психометрические инструменты, которые лежат в основе критериев резистентности в англоязычных странах (например, шкала BPRS, определенные баллы по которой также включены в критерии резистентности). В итоге рекомендации для резистентных к терапии пациентов фактически неприменимы в российской практике в связи с отсутствием четкого соответствия пациентов критериям резистентности.

Проиллюстрировать описанные выше проблемы могут результаты исследований, направленных на выявление критериев выбора препаратов врачом в повседневной практике [108, 113]. S. Jauhar и соавт. [58] провели анкетирование европейских психиатров для изучения факторов, влияющих на назначение лекарств. Оказалось, что наиболее значимым в выборе препарата является личное впечатление врача об эффективности, которое может сильно отличаться от результатов научных исследований. Проводившееся в Германии исследование [51] показало, что значимым является только такой фактор, как возраст врача: врачи более старшего возраста выписывают типичные антипсихотики в 5 раз чаще, чем их молодые коллеги. В то же время никакой корреляции между показателями, описывающими пациентов, и проводимой терапией отмечено не было. И наконец, результаты международного мультицентрового исследования [17] показали кардинальное отличие в терапевтических схемах в различных исследовательских центрах, даже если эти центры находились в одной стране, при этом связи между разбросом в назначаемых лекарствах и различиями в клинической картине или диагнозе у пациентов обнаружено не было.

Таким образом, отсутствие объективных критериев выбора антипсихотического средства подводит нас к вопросу, какие возможности есть для преодоления данной ситуации.

Из всех опорных пунктов, которые использует врач-практик, наиболее работающим остаются особенности клинической картины заболевания, на основании которых принимается в большой степени интуитивное решение о выборе препарата. Для того, чтобы оно стало рациональным, в настоящее время недостаточно знаний врача. Многие исследователи возлагают надежды на результаты изучения генетических особенностей строения различных рецепторов, переносчиков нейротрансмиттеров, ферментативных систем в мозге и т.п. и их связи с ответом на антипсихотическую терапию и клинической картиной заболевания [9-11, 15, 26, 33, 67, 84, 114].

Другим подходом для разработки более обоснованных принципов назначения препаратов отдельному пациенту является исследование особенностей фармакокинетики лекарства в каждом конкретном случае. О важности фармакокинетических показателей как опорных пунктов для оптимизации терапии психозов можно судить, например, по результатам исследований с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [53]. В них было показано, что степень заблокированности дофаминовых D2-рецепторов, связанная с антипсихотическим эффектом лекарственных средств [71, 120], коррелирует с концентрацией антипсихотического препарата в плазме крови в большей степени, чем с его дозой. С другой стороны, концентрация препарата в плазме крови у разных людей может значительно различаться при сравнимых дозах [93, 94]. В качестве примера можно привести исследования фармакокинетки арипипразола [12, 79], где была показана большая вариабельность концентрации арипипразола у пациентов. В исследовании E. Molden и соавт. [79] при разбросе дозы от 5 до 30 мг в день разброс концентрации оказался несоотносимо большим - от 40,0 до 648,3 нг/мл. Таким образом, фармакокинетические показатели могут сильно варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и в то же время играют важную роль в ответе на лечение.

На данный момент можно выделить два похода к изучению фармакокинетического аспекта терапии.

Первый подход связан с изучением индивидуальных особенностей функционирования системы цитохромов P450 [28], которые являются основными ферментами, участвующими в печеночном метаболизме многих лекарственных препаратов и оказывающими клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарств [34, 82, 107]. Для большинства типичных антипсихотиков основным цитохромом Р450 является CYP2D6 [23, 37, 54, 70]. Другие цитохромы Р450 (CYP 1A2, CYP 3A4) влияют на метаболизм отдельных препаратов [54]. Активность системы цитохромов P450 зависит от множества факторов как средовых (медикаментозная терапия [55], особенности питания, курение и др. [50]), так и генетических [6, 57].

В качестве примера изучения связи функционирования системы P450 и ответа на антипсихотичекую терапию можно привести исследование А.А. Филимоновой [4]. Автор определяла активность цитохромов P450 c помощью кофеиновой пробы, которая показывает фенотипическое состояние их системы, в большей степени именно цитохрома CYP 1А2 [64, 88], меняющего свою активность в зависимости от внешних факторов (питание, курение, алкоголь и др. [121], что в свою очередь влияет на скорость метаболизма некоторых препаратов. Оказалось, что по этому показателю пациентов можно разделить на три группы: медленных, средних и быстрых метаболайзеров (metabolizer), причем медленные метаболайзеры были более чувствительны к побочным эффектам лечения, а быстрые - наиболее устойчивы к ним.

Для определения фенотипической активности других цитохромов также есть методики, использующие различные вещества, специфически метаболизирующиеся определенным ферментом системы P450: дебризохин, спартеин или декстрометорфан для CYP 2D6, мидазолам для CYP3A, мефенитоин или омепразол для CYP2C19, флурбипрофен для CYP2C9 [29, 59, 110]. Существуют методики одновременного определения активности нескольких цитохромов путем введения смеси указанных выше веществ [29, 110]. Клинически важным ограничением этих методик остается необходимость вводить тестовые вещества в организм пациентов, в том числе для некоторых тестов внутривенно [57].

Однако, как уже было сказано выше, на функционирование цитохромов P450 влияют и генетические факторы. В зависимости от соотношения активных и неактивных аллелей генов, кодирующих систему цитохромов P450, можно выделить четыре варианта метаболизма у человека - медленные, средние, быстрые и ультрабыстрые метаболайзеры [57]. Соотношение числа представителей различных типов метаболайзеров зависит от этнических особенностей [57]. Например, среди белой расы около 5-7% людей являются медленными метаболайзерами по цитохрому P450 CYP 2D6 [5, 101, 36], а среди жителей Азии - всего 1-2% [45, 77]. Существуют данные, хотя и противоречивые [49, 57, 87, 111], что определенные генетические подтипы цитохромов связаны с быстрым или, наоборот, замедленным метаболизмом различных препаратов, и это в свою очередь реализуется в недостаточном клиническом ответе на лечение и/или выраженных побочных эффектах, и определение этих генетических особенностей может помочь в индивидуализации антипсихотической терапии.

Есть и противоположные факты. Например, в обзоре K. Otani и T. Aoshima [87] в части исследований не было обнаружено связи между генетическими подтипами цитохрома С2D6 P450 и клиническим ответом. Также описана [22] пациентка, являющаяся «медленным метаболайзером» по генетическому варианту цитохрома P450 С2D6 - одного из основных цитохромов для рисперидона и в то же время хорошо реагировавшая на лечение им (концентрация рисперидона и его метаболита в плазме крови также была в пределах нормы при назначении обычных терапевтических доз).

Противоречия в данных о связи фармакокинетических показателей и лекарственного ответа могут объясняться влиянием многих других факторов, обусловливающих реакцию на терапию, в том числе и особенности фармакодинамики. В качестве иллюстрации можно привести изучение связи генетического подтипа цитохрома CYP1A2 и такого клинически значимого побочного эффекта антипсихотической терапии, как поздняя дискинезия. В исследовании C. Sachse и соавт. [102] было показано, что определенный подтип цитохрома CYP 1A2 был связан с более частым возникновением поздней дискинезии, но в аналогичном исследовании [103] эти данные не подтвердились. При дальнейшем анализе ситуации другими исследователями [14] выяснилось, что, помимо описанного выше варианта CYP1A2, на частоту возникновения поздней дискинезии влияет генетический вариант D3-рецептора и частота возникновения поздней дискинезии достоверно выше именно у людей, одновременно имеющих определенные геноварианты цитохрома CYP1A2 и D3-рецептора.

Несмотря на противоречивость полученных данных и необходимость дальнейших исследований в этой области, знания о системе цитохромов P450 могут оказать важное влияние на назначение и изменение терапии в обычной практике уже сейчас. Примером могут послужить описания случаев значимого (в несколько раз) повышения уровня клозапина и оланзапина в плазме крови пациентов, отказавшихся от курения [19, 39, 122]. Это связано с индуцирующим влиянием полициклических ароматических углеводородов (входят в состав табачного дыма) на активность цитохрома CYP 1A2 (основной для оланзапина и клозапина). При отказе от курения индуцирующее воздействие пропадало, активность цитохрома CYP 1A2 снижалась, что приводило к замедлению метаболизма клозапина или оланзапина и, как следствие, клинически значимому повышению концентрации препарата в крови и появлению ранее не отмечавшихся побочных эффектов при тех же используемых дозах. Помимо самого факта отказа от курения, индивидуальные особенности конкретного пациента крайне важны для реализации описанной клинической ситуации [41], так как степень изменения активности цитохрома CYP 1A2 под воздействием табачного дыма не одинакова для различных вариантов гена, кодирующего структуру данного фермента.

В большинстве случаев при лечении шизофрении используется полифармакотерапия, а одним из самых значимых компонентов взаимодействия препаратов между собой является их влияние на систему цитохромов Р450 [55]. Так, в обзоре, посвященном фармакокинетике атипичных антипсихотиков [95, 96], описывается важная роль в метаболизме большей части лекарств этой группы цитохромов CYP 1A2, CYP 3A4 и CYP 2D6 и даются рекомендации по коррекции дозы в случае назначения сопутствующей терапии, влияющей на активность цитохромов (индукторы или ингибиторы различных подтипов цитохромов P450). Например, сочетание карбамазепина с кветиапином, с этой точки зрения, неоптимально в связи с тем, что карбамазепин является индуктором цитохрома CYP 3A4, основным ферментом, метаболизирующим кветиапин. Такое сочетание может привести к значительному (по некоторым данным [27], до 90%) снижению концентрации кветиапина в плазме крови и обострению психотического состояния. Другим примером является нежелательность сочетания флувоксамина и оланзапина или клозапина [30, 118], так как флувоксамин является ингибитором цитохрома CYP 1A2, основного для клозапина и в значительной степени определяющего метаболизм оланзапина. В результате указанного сочетания концентрация оланзапина и клозапина в плазме крови может повыситься при тех же используемых дозах препаратов, что при превышении безопасного уровня концентрации с высокой долей вероятности приведет к возникновению побочных эффектов, не отмечавшихся до начала комбинированной терапии.

Важно иметь в виду влияние индивидуальных особенностей пациентов в реакции на лекарственные взаимодействия. Например, у пациентов, являющихся медленными метаболайзерами по цитохрому P450, CYP, 2D6, добавление его ингибитора не повлияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся CYP 2D6 (рисперидон, перфеназин и др.) [55].

Суммируя данную информацию, можно сказать, что вопрос целесообразности определения активности системы цитохромов Р450 для индивидуализации подбора антипсихотической терапии требует дальнейшего изучения в связи с наличием противоречивых данных и неясной практической пользой для пациентов.

Второй подход, который активно используется в психиатрии (например, при назначении солей лития) - это фармакокинетический, или терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ).

Одна из самых очевидных целей использования ТЛМ антипсихотиков - проверка комплаентности пациентов [54], которая играет важную роль в достижении антипсихотического эффекта [35, 66, 109]. Так, в исследовании S. Bowskill и соавт. [20] в 10% случаев рисперидона и его метаболита (палиперидон) не было обнаружено в плазме крови вовсе. Относительно же использования лекарственного мониторинга для оптимизации терапии с точки зрения эффективности и безопасности все несколько сложнее.

Упоминавшиеся выше рекомендации PORT предлагают мониторинг уровня клозапина в плазме крови у пациентов, не ответивших на терапию в адекватных дозах, как доказанный по целесообразности метод [24]. В нескольких исследованиях было показано, что достаточный ответ на терапию клозапином развивается при концентрации препарата в плазме крови выше или равной 350 нг/мл [52, 65, 90, 92, 116]. В отношении других препаратов такой уверенности на данный момент нет, но есть большое количество уже накопленной информации, и исследования в этой области продолжаются.

Например, для активно используемого в российской практике препарата - галоперидола в обзоре 1982 г. [80] приводятся данные о достоверной связи между концентрацией препарата в плазме крови и возникновением побочных эффектов. Кроме того, описываются различные концентрации в плазме галоперидола, необходимые для достижения терапевтического эффекта при лечении мании (2,5-4,5 нг/мл) и психотических симптомов (10-15 нг/мл). Есть несколько исследований, показавших связь концентрации рисперидона в плазме крови с клиническим эффектом [13, 85, 100]. Интересно, что в исследовании M. Riedel и соавт. [99] было показано, что концентрация рисперидона выше оптимальной терапевтической была связана с худшим клиническим ответом на лечение, чем при оптимальной концентрации.

В исследовании фармакокинетики амисульпирида [81] концентрация препарата в плазме крови у пациентов с недостаточным ответом на терапию была достоверно ниже, чем у пациентов с достаточной клинической реакцией на лечение. Связь между клиническим эффектом и концентрацией в плазме крови была показана для оланзапина в нескольких исследованиях [47, 86, 91, 98, 106]. Для типичных нейролептиков также обнаружена корреляция между концентрацией препарата в плазме крови и клиническим эффектом (в том числе выраженность побочных эффектов), например для тиоридазина, хлорпромазина, перфеназина [38, 105], флуфеназина [78].

Немецкими исследователями [16, 54] были суммированы имеющиеся на данный момент данные о целесо­образности применения ТЛМ в клинической практике в психиатрии. Рекомендации по его использованию были подразделены на пять уровней - «строго рекомендуется», «рекомендуется», «может быть полезно», «возможно полезно» и «не рекомендуется» для каждого конкретного препарата. По данным авторов, ТЛМ (в отношении антипсихотиков) «строго рекомендован» (1-й уровень) для амисульпирида, клозапина, галоперидола, оланзапина, перфеназина, тиоридазина, флуфеназина и «рекомендован» (2-й уровень) к использованию для арипипразола, кветиапина, рисперидона. Одним из показаний к проведению ТЛМ авторы называют первичное назначение или изменение дозы препарата, что можно использовать для индивидуализации подбора терапии при лечении обострений шизофрении.

Однако в литературе [40, 43, 72, 89, 104] существуют и противоположные данные, свидетельствующие об отсутствии связи между концентрацией лекарственных препаратов в плазме крови, реакцией на лечение и выраженностью побочных эффектов. Возможно, в некоторых случаях это связано с погрешностью методики. Например, в исследование фармакокинетики рисперидона [72], в котором не было обнаружено связи между ответом на терапию и концентрацией препарата в плазме крови, было включено всего 15 пациентов, в то время как в исследование [99], нашедшее такую связь, - 82.

Как и в ситуации с влиянием активности цитохромов P450 на терапию, в связи с противоречивыми данными целесообразность использования ТЛМ для индивидуализации антипсихотической терапии в повседневной практике врача требует дальнейшего изучения как перспективный метод для оптимизации лечения психозов.

В таблице суммированы данные об оптимальных концентрациях, основных цитохромах системы Р450 и возможных фармакокинетических взаимодействиях для некоторых часто используемых в рутинной практике анти­психотиков.

Обобщая приведенные в настоящем обзоре данные, можно отметить, что современная ситуация с назначением антипсихотической терапии при лечении обострений шизофрении является неудовлетворительной в связи с тем, что почти половина пациентов не достигают клинически значимого улучшения состояния. Помимо этого, у многих пациентов отмечаются различные побочные эффекты терапии (экстрапирамидные симптомы, увеличение массы тела, гиперпролактиемия и др.). В связи с отсроченной реализацией антипсихотического эффекта у используемых в настоящее время препаратов нередко требуется несколько месяцев для подбора оптимальной терапевтической схемы. При этом психиатру приходится опираться в значительно большей степени на субъективные данные, не имея под руками объективных результатов лабораторных и инструментальных методов, на которые могут ориентироваться врачи других специальностей. Анализ литературы показывает, что одним из возможных путей преодоления этой проблемы может стать изучение индивидуальных фармакокинетических параметров пациентов (фармакокинетический профиль пациента - ФПП). Для этой цели можно использовать два дополняющих друг друга подхода - терапевтический лекарственный мониторинг и исследование особенностей системы цитохромов Р450 (генетические и фенотипические). Большинство научных исследований подтверждает факт связи между терапевтическим ответом, в том числе выраженностью побочных эффектов, и концентрацией в плазме крови для многих используемых в клинической практике антипсихотиков. Данные о влиянии индивидуальных различий функционирования системы цитохромов Р450 на фармакокинетику психофармакологических препаратов хотя и противоречивы, позволяют сделать вывод как минимум о необходимости дальнейших исследований в этой области, а в перспективе предоставляют возможность для персонализации подбора антипсихотической терапии. Актуальным, но нерешенным остается вопрос о возможности и клинической целесообразности применения этих методов в рутинной практике, а не в условиях научных исследований.