Разрабатываемые и внедряемые в настоящее время медикаментозные препараты обладают мощным и узконаправленным действием на течение неврологической патологии. Однако расширение возможностей лекарственной терапии привело к появлению новых побочных эффектов и поставило вопрос о безопасности и переносимости подобных медикаментов.

Особенно остро эта проблема проявляется, когда для достижения и поддержания желаемого эффекта медикаментозная терапия должна продолжаться непрерывно и длительно. В этих случаях благоприятный профиль безопасности лекарственного средства (показатель риск/польза) играет, вероятно, самую значимую роль в поддержании высокого уровня приверженности пациента лечению и достижении долгосрочной эффективности терапии. Часто наличие нежелательных побочных реакций (НПР) — любых непреднамеренных и вредных для организма человека проявлений, возникающих при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики [35], — сводит к минимуму эффективность терапии в силу снижения приверженности или полного отказа пациента от лечения. Согласно наиболее распространенной классификации НПР Комитета экспертов ВОЗ, выделяют следующие категории: тип А — зависимые от дозы; тип В — не зависимые от дозы; тип С — эффекты при длительном применении (синдром отмены); тип D — отсроченные эффекты [11]. Около 80% всех НПР относится к типу А и касается наиболее часто назначаемых препаратов.

Введение в терапию ремиттирующего рассеянного склероза (РС) препаратов, изменяющих его течение (ПИТРС), привело к переходу от симптоматического лечения к патогенетической терапии. ПИТРС, согласно полученным в экспериментальных и масштабных клинических исследованиях (КИ) данным, в той или иной мере способствуют замедлению прогрессирования заболевания, уменьшению выраженности и снижению риска развития обострений, а также положительно влияют на динамику очагов демиелинизации по данным нейровизуализации [7].

По данным на сентябрь 2011 г., в мире зарегистрировано семь оригинальных препаратов для лечения ремиттирующего РС, в III фазе клинических исследований находятся еще около десяти препаратов. Большинство из них требует непрерывного применения в течение продолжительного периода времени. К препаратам «золотого стандарта» первой линии терапии в настоящий момент относят интерферон (ИФН) β-1b (бетаферон, «Bayer»), ИФН β-1а для подкожного (ребиф, «Merck Serono») и внутримышечного введения (авонекс, «Biogen Idec»), а также глатирамера ацетат (копаксон, «Teva»). В России, в дополнение к ним, также зарегистрирован ряд биоаналогов оригинальных препаратов — ИФН β-1b (экставиа, «Novartis»; ронбетал, «Биокад»; инфибета, «Фармстандарт»), ИФН β-1а для подкожного (генфаксон, «MR Pharma S.A.») и ИФН β-1а для внутримышечного введения (синновекс, «CinnaGen»).

Спектр наиболее частых побочных эффектов терапии ИФН и глатирамера ацетатом включает в себя как реакции в месте инъекции, так и генерализованные системные проявления. Однако следует иметь в виду, что КИ являются своего рода «чистым» экспериментом, в более полном виде «пейзаж» нежелательных реакций на лекарственный препарат предстает взору врача лишь спустя несколько лет после использования его в реальной клинической практике, о чем свидетельствуют различия, указанные в таблице

Таблица

Местные реакции. Учитывая инъекционный способ применения ПИТРС, наиболее частыми НПР являются реакции в месте инъекции — гиперемия, зуд, отек, боли, которые могут возникать как в момент введения препарата, так и отсроченно. В основе патогенеза местных реакций лежит выделение медиаторов воспаления на внедрение чужеродного макромолекулярного объекта, однако важную роль играет не только состояние организма, но и ряд характеристик лекарственного средства (рН, диаметр иглы), техника выполнения инъекции, а также, вероятно, неполная биологическая эквивалентность молекул [27]. Так, по данным КИ III фазы, при использовании ИФН β-1b 250 мкг подкожно через день, встречаемость данной НПР составила 69%, ИФН β-1а 44 мг подкожно 3 раза в неделю — 85%, ИФН β-1а 30 мг внутримышечно 1 раз в неделю — 33%, глатирамера ацетата подкожно ежедневно — 57% [18, 26, 31]. Уменьшение выраженности местных реакций возможно путем использования соответствующих приспособлений для инъекций и игл меньшего диаметра, а также местным применением противовоспалительных средств и анестетиков. Некрозы в местах инъекций встречаются относительно редко, частота их не превышает 1—3%, липоатрофии в виде локальной атрофии подкожной жировой клетчатки специфичны для глатирамера ацетата — 15% [10] и в редких случаях имеют место при использовании подкожных ИФН [5].

Системные реакции. Наиболее распространенной системной реакцией на препараты ИФН является гриппоподобный синдром в виде повышения температуры тела, озноба, головной боли. Патогенез развития данного состояния связан с изменением баланса цитокинов и непосредственным пирогенным влиянием на ЦНС (гипоталамус) [9]. Часто, особенно при длительном использовании, системные реакции на введение ИФН могут проявляться миалгиями, слабостью, преимущественно в ногах, чувством усталости. Встречаемость гриппоподобного синдрома при терапии ИФН β-1b по данным КИ III фазы составила 52—77%, ИФН β-1а для подкожного введения — 45—69%, ИФН β-1а для внутримышечного введения — 53—76% [13, 16, 26]. При этом имеется связь выраженности синдрома с возрастом пациента (он встречается у 60% пациентов в возрасте 18—28 лет и только у 37% — в возрасте 42—50 лет), с индексом массы тела (чем выше масса тела, тем меньше вероятность развития синдрома) и длительностью использования (в среднем через 1 год терапии частота гриппоподобного синдрома составляет 22—34%) [13, 16, 26]. Коррекция состояния достигается профилактическим приемом антипиретиков (парацетамол, ибупрофен) и перенесением времени инъекции на вечер. Гриппоподобный синдром является одной из самых частых причин прекращения терапии ПИТРС [26].

Такие системные НПР, как депрессия и суицидальное поведение, также оказывают влияние на качество жизни пациентов. Показано, что использование препаратов ИФН повышает риск развития депрессии, при этом использование глатирамера ацетата не приводит к подобному эффекту [4, 6, 29].

Для глатирамера ацетата наиболее значимой системной реакцией на препарат является постинъекционная реакция — боль в груди, учащенное сердцебиение, состояние тревоги, одышка, затрудненное глотание; по данным КИ III фазы, встречаемость данного состояния составила 15% [19]. Механизм возникновения реакции, вероятно, связан с «цитокиновым штормом» в ответ на введение глатирамера ацетата и является главной причиной отказа пациентов от терапии.

Параклинические реакции. Среди параклинических НПР на фоне использования ИФН наиболее часто встречаются повышение уровня печеночных ферментов, нейтро-, лимфо-, реже — тромбоцитопения. Изменение этих показателей может служить критерием токсичности данной дозы лекарственного преперата.

Повышение уровня печеночных ферментов, в первую очередь аланин-аминотрансферазы (АлАТ), реже аспартат-аминотрансферазы (АсАТ), в большинстве случаев не имеет клинических проявлений и, по данным КИ III фазы, обычно встречается в первые 12 нед от начала терапии. Так, при использовании ИФН β-1b повышение уровня АлАТ в первые 12 нед наблюдалось у 20%, а АсАТ — у 9% пациентов, спустя 5 лет подобные отклонения отмечались лишь у 4 и 0% пациентов соответственно [16]. В течение 6 лет проведения КИ 3 фазы ИФН β-1а для внутримышечного введения транзиторное повышение уровня АлАТ и АсАТ было выявлено у 44 и 27% пациентов соответственно [14], а ИФН β-1а для подкожного введения 44 мкг — соответственно у 23 и 54% [21]. Обычно повышение АлАТ и АсАТ соответствует 1-му уровню токсичности и не требует изменения схемы терапии [33].

Изменения со стороны гемограммы более характерны для отдаленного периода терапии: нейтропения, как правило, возникает после 1-го года терапии и длится до 5 лет; лимфопения возникает позже, однако продолжается более длительное время. Несмотря на относительно частую встречаемость этих состояний у пациентов, получающих ПИТРС, они не приводят к возникновению клинической симптоматики [34]. В течение первых 2 лет КИ снижение уровня лейкоцитов отмечалось у 20% больных, получавших ИФН β-1а для подкожного введения по 22 мкг, и 27% — получавших ИФН β-1а для подкожного введения по 44 мкг [13].

В отношении глатирамера ацетата подобных изменений активности печеночных ферментов и снижения содержания клеток крови при КИ и последующем использовании препарата выявлено не было [20].

Биоаналоги. Анализ литературы для сопоставления побочных эффектов оригинальных препаратов и биоаналогов сложен, так как имеются лишь результаты отдельных исследований по биоэквивалентности данных препаратов, что в силу ограниченности выборки не позволяет сделать окончательные выводы.

Для биоаналога ИФН-β-1b экставиа нами были обнаружены данные о трех двойных слепых плацебо-контролируемых КИ, проведенных в США, Канаде и Евросоюзе — при ремиттирующем РС (n=372) [22], вторично-прогрессирующем РС (n=718) [12] и клинически изолированном синдроме (n=468) [21]. Выявлено, что местные реакции в виде гиперемии и боли в месте инъекции имели место в 48—85% случаев, некрозы — в 1—5% случаев, при этом было отмечено, что частота местных реакций снижается при длительном использовании препарата; так, через 6 мес они наблюдались только у 21—47% пациентов. Гриппоподобный синдром встречался в 61—76% случаев, что сопоставимо с оригинальным препаратом. Лейкопения и нейтропения на фоне приема биоаналога ИФН β-1b составили 82 и 18% соответственно, достигая лишь 1-й степени токсичности, значимое повышение АлАТ наблюдалось у 19% пациентов. В доступной литературе нет данных прямых сравнительных исследований экставии и оригинального препарата ИФН β-1b, по результатам косвенного сравнения плацебо-контролируемых исследований препараты не имеют существенных различий в профиле.

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании препарата биоаналога ИФН β-1b ронбетала, по данным отчета компании «Биокад», участвовали 36 пациентов (препарат сравнения — бетаферон). При этом встречаемость гриппоподобного синдрома достоверно различалась: так, синдром зарегистрирован в 31,4% случаев при использовании ронбетала против 90,9% на фоне бетаферона. Местные побочные эффекты достоверных отличий не продемонстрировали: болезненность в месте инъекции на фоне ронбетала и бетаферона — 14,3 и 9,1% соответственно, гиперемия места инъекции — в 62,7 и 81,8% соответственно. Аналогичным образом не различались и параклинические эффекты.

В открытом исследовании безопасности и переносимости биоаналога ИФН β-1а для подкожного введения генфаксона в дозе 44 и 22 мкг принимали участие 68 пациентов [15]. При использовании препарата были выявлены побочные реакции: гриппоподобный синдром наблюдался у 20,6% (n=14) пациентов, гиперчувствительность — у 7,4% (n=5), реакции со стороны других систем (без уточнения) — у 4,4% (n=3). Местные реакции (без уточнения) отмечены в 42,7% (n=29). У 54,4% пациентов побочных реакций выявлено не было. При сравнении этого исследования с исследованием PRISMS [32] и данными инструкции FDA к ребифу [24], установлено, что гриппоподобный синдром при использовании ребифа имел место в 69% случаев (в 3 раза чаще, чем на фоне генфаксона), местные реакции — в 72% (почти в 2 раза выше, чем при приеме генфаксона). При этом частота повышенной чувствительности к компонентам препарата была выше при использовании генфаксона (для ребифа — 2%). Таким образом, профиль безопасности при сравнении этих препаратов достаточно выраженно отличался.

Информация по КИ препаратов инфибета и синновекс на настоящий момент авторам статьи недоступна.

Цель исследования — сравнительный анализ ПИТРС и биоаналогов.

Учитывая сложность оценки переносимости биоаналогов в сравнении с оригинальными препаратами по данным КИ, также с целью изучения профиля безопасности зарегистрированных на настоящее время ПИТРС, нами была проанализирована информация катамнестического наблюдения за пациентами, получавшими такую терапию в Ярославской области в период с 2009 по 2011 г. Общее количество включенных в анализ пациентов составило 230 человек, случаев использования ПИТРС — 401 (некоторые пациенты имели анамнез использования нескольких препаратов). В анализ вошли данные о больных, получавших препараты ИФН β-1а для внутримышечного введения (авонекс — 3,0%), ИФН β-1а для подкожного применения (ребиф —19,2%, генфаксон — 8,5%), ИФН β-1b (бетаферон — 16,5%, экставиа — 18,2%, ронбетал — 18,0%), а также глатирамера ацетата (копаксон — 16,7%). Фиксировались нежелательные явления, выявляемые при расспросе и осмотре пациента, также оценивалась субъективная переносимость препарата.

Для статистической обработки полученных данных, учитывая дихотомичность деления (есть эффект/нет эффекта) и непараметричность выборки, использовали точный критерий Фишера.

В целом следует отметить, что препараты имеют хорошую переносимость при длительном применении: только в 21,9% случаев терапия ПИТРС переносилась неудовлетворительно, в 10,7% случаев — плохо. При этом копаксон переносится достоверно (p<0,01) лучше, чем ИФН (только в 4,5% — неудовлетворительно и 1,5% — плохо). Терапия глатирамера ацетатом крайне редко прерывалась из-за побочных эффектов, даже в случае наличия специфической генерализованной системной реакции, имевшей место у 6,0% пациентов. Это может быть связано с лучшим профилем влияния препарата на психоэмоциональную сферу в виде снижения выраженности астении и утомляемости, отсутствия депрессогенного эффекта [3].

При использовании копаксона (n=67) у пациентов преобладали местные реакции в виде гиперемии (23,9%) и уплотнения (19,4%) в месте инъекций, реже регистрировались боли (4,5%), липодистрофии (7,5%) и зуд (6,0%) в месте укола. При этом боль и гиперемия в месте инъекций отмечались достоверно (16,5%, p<0,05 и 35,6%, p<0,01 соответственно) реже, чем в группе ИФН, а липодистрофии — достоверно чаще (0,9%, p<0,01).

При использовании низкодозного ИФН β-1a авонекса (n=12) у пациентов имели место преимущественно генерализованные побочные реакции в виде гриппоподобного синдрома (58,3%), при этом их частота достоверно не отличалась от группы ИФН в целом. Умеренных и выраженных местных побочных реакций зарегистрировано не было, что, вероятно, связано с внутримышечным путем введения. Хорошая переносимость авонекса была отмечена у 75% пациентов, что достоверно не отличалось от всей группы ИФН.

При анализе переносимости ИФН β-1а для подкожного введения (рис. 1)

Рис. 1. Сравнение побочных эффектов ребифа и генфаксона (% пациентов).

]]>

Гриппоподобный синдром встречался у 33,8% пациентов группы ребифа (n=77), что достоверно не отличалось от общей группы ИФН. Среди системных реакций также имели место судороги и слабость в ногах (7,8%), частота этих НПР была такой же, как в целом по группе ИФН. Местные реакции при использовании препарата проявлялись преимущественно гиперемией (35,1%) и уплотнениями (11,7%) в месте инъекций, что достоверно не отличалось от показателей группы в целом. Отдельного внимания заслуживает достоверно (p<0,001) меньшая частота боли в месте инъекции (2,6%) по сравнению с общей группой ИФН, что может быть связано с новой формулой препарата и использованием автоматических устройств для проведения инъекций.

В группе генфаксона (n=34) гриппоподобный синдром отмечался в 61,8%, а судороги и слабость в ногах после инъекции — в 20,8% случаев, что было достоверно выше, чем по группе ИФН в целом (p<0,01 и p<0,05 соответственно). Гиперемия в месте инъекции встречалась в 58,8%, боли — в 47,1% случаев, что было достоверно (p<0,01) чаще, чем в общей группе ИФН. Уплотнения в месте инъекции выявлялись в 23,5%, некрозы — в 2,9% случаев, что не отличалось от выборки в целом.

При сопоставлении частоты НПР для интерферонов β-1а для подкожного введения ребифа и генфаксона выявлено, что гриппоподобный синдром и местные реакции в виде гиперемии и боли в месте инъекции при использовании ребифа не отличались от группы ИФН в целом, а для генфаксона этот показатель был достоверно выше.

В группе ИФН β-1b (рис. 2)

Рис. 2. Сравнение побочных эффектов бетаферона, экставии и ронбетала (% пациентов).

]]>

При оценке спектра системных побочных реакций выявлены практически идентичные показатели для групп бетаферона и экставии: гриппоподобный синдром встречался у данных пациентов в 18,2 и 24,7% соответственно, что достоверно не отличалось от группы ИФН в целом. Для ронбетала встречаемость синдрома составила 59,7%, что было достоверно выше аналогичных показателей группы в целом (p<0,01). Также в группе ронбетала чаще отмечались генерализованная кожная сыпь (2,8%) и ощущение скованности и тянущих судорог в ногах (13,9%), однако достоверных отличий получено не было.

Местные реакции в виде гиперемии и боли в месте инъекции в группах бетаферона (15,3 и 4,5% соответственно) и экставии (19,2 и 4,1% соответственно) встречались достоверно (p<0,01) реже, чем в группе в целом.

В группе ронбетала достоверно чаще регистрировались гиперемия в месте инъекции — в 66,7% случаев (p<0,01), уплотнения и отек — в 31,9% (p<0,01), зуд — в 8,5% (p<0,05).

Считается, что оригинальный и воспроизведенные препараты являются идентичными друг другу, имеют одинаковую эффективность и безопасность. Наиболее привлекательны биоаналоги с точки зрения цены, что повышает доступность их применения не только для населения, но и государства. Однако, несмотря на экономические преимущества, биоаналоги редко полностью сопоставимы с оригиналом по эффективности и безопасности вследствие невозможности создания двух абсолютно идентичных банков клеток, служащих для получения активной молекулы, невозможности точного повторения длительного наукоемкого процесса производства. Любое отклонение, особенно нарушение условий культивирования клеток и упрощение процесса очистки, влечет отклонения в структуре конечного продукта и соотношении изоформ, в связи с этим особый риск представляет перевод пациента с одного препарата на другой [2].

Выявленные по данным регистра РС Ярославской области отличия в профиле безопасности отдельных биоаналогов от оригинальных ПИТРС (рис. 3)

Рис. 3. Сравнение переносимости препаратов по данным опроса пациентов.

]]>

В последнее время ВОЗ рассматривает возможности введения индивидуальных международных непатентованных названий для каждого из биоаналогов, обязательного назначения биоаналогов под торговым наименованием или (в отсутствие такового) — с указанием названия фирмы-производителя [2]. Данные меры абсолютно необходимы для обеспечения мониторинга иммуногенности, безопасности и эффективности биоаналогов ПИТРС после регистрации их на фармацевтическом рынке.