Сосудистые заболевания головного мозга являются к одной из ведущих причин смертности и потери трудоспособности [19, 27]. Особое место среди цереброваскулярных заболеваний занимает хроническая ишемия мозга, в том числе в форме гипертонической энцефалопатии (ГЭ) [19]. ГЭ представляет собой прогрессирующее заболевание, сопровождающееся развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга, когнитивных нарушений, снижением качества жизни, социальной дезадаптацией и инвалидизацией больных [13]. Развитие ГЭ связано с поражением интрацеребральных артерий диаметром 70—500 мкм и микроциркуляторного русла головного мозга на фоне длительно существующей неконтролируемой артериальной гипертонии (АГ) [8]. Известно, что возникающая при этом гипоксия нервных клеток запускает все три основных механизма их гибели: глутаматергическую эксайтотоксичность, оксидантный стресс и апоптоз, которые связаны между собой и при развитии ишемии взаимно потенцируются [9, 21]. Однако, учитывая многообразие вариантов формирования хронической цереброваскулярной недостаточности, а также недостаточную эффективность существующих методов лечения и профилактики данной патологии, актуальной является оценка роли нарушений как артериального, так и венозного компонентов мозгового кровотока в развитии ГЭ [5]. Кроме того, сочетание в патогенезе хронической ишемии мозга нескольких факторов, приводящих к возникновению и прогрессированию дизрегуляций в системе «кровоток—метаболизм», оказывает наиболее неблагоприятное воздействие, обусловливая тяжелое течение заболевания [16].

Одним из таких факторов является венозная патология, в частности венозная гипертония [5]. В.А. Вальдман [6] в составе венозной гипертонии выделял, в том числе, физиологическую (конституциональную, тоногенную).

В последующем в работах многих авторов показана роль исходного тонуса вен, конституционального и наследственного факторов в развитии венозной дисциркуляции головного мозга [4, 5, 17]. Венозные сосуды составляют значительный объем сосудистого русла (85%), поэтому венозная дисциркуляция оказывает существенное влияние на состояние церебральной гемодинамики и течение хронической ишемии мозга [4]. В настоящее время выделен патогенетический подтип ГЭ, в формировании которого играет роль конституциональная венозная недостаточность (КВН). Подобные пациенты обладают характерным клинико-неврологическим симптомокомплексом, а наличие церебральной венозной дисциркуляции у них подтверждается инструментальными методами [3, 14].

Вопросы фармакотерапии церебральной венозной дисциркуляции до сих пор остаются недостаточно отработанными. Фармакодинамика мозговых вен мало изучена в связи со значительной вариабельностью венозной системы головного мозга и отсутствием простых объективных методов регистрации изменений показателей кровотока в интракраниальном венозном русле [14, 17, 23]. Традиционно в терапии больных с церебральной венозной дисциркуляцией большое значение имеет группа вазоактивных препаратов, облегчающих венозный отток. Однако на венозную гемоциркуляцию также влияют препараты, не оказывающие прямого вазомоторного действия, например антиоксиданты [25]. Необходимо учитывать, что при длительном существовании венозной дистонии нарушается микроциркуляция, нарастают гипоксия и гиперкапния, в связи с чем при данной патологии могут быть эффективны средства, повышающие толерантность мозга к гипоксии, влияющие на метаболизм нервной ткани, функциональную активность головного мозга и реологические свойства крови [5, 25].

Одним из таких препаратов является отечественный нейропротектор цитофлавин, эффективность которого при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения доказана в ранее проведенных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях [1, 2, 15, 16, 18, 20, 22]. Цитофлавин представляет собой комплексную субстратную композицию из известных и широко применяемых метаболитов: янтарной кислоты в виде Na, N — метилглюкаммония сукцината, рибоксина и двух коферментов — рибофлавина и никотинамида. Препарат оказывает положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, снижая выраженность оксидантного стресса и подавляя избыточный выброс возбуждающих нейротрансмиттеров в условиях ишемии [11, 16]. До настоящего времени не был проведен анализ влияния антиокcидантной терапии на динамику неврологического статуса и церебральной гемодинамики у больных с КВН.

Целью настоящего исследования явилась оценка безопасности и эффективности цитофлавина у больных с ГЭ и КВН.

В исследование были включены 60 пациентов, 45 женщин и 15 мужчин (средний возраст — 43,4±6,3 лет), с ГЭ I и II стадии и КВН.

Диагноз ГЭ и стадию заболевания устанавливали на основании принятых в отечественной неврологии критериев [24]. Критериями КВН являлись: наличие у пациентов характерных для данной патологии жалоб; наличие венозной патологии нескольких типичных локализаций (варикозное расширение и тромбоз вен нижних конечностей, геморрой, варикоцеле, варикозное расширение вен пищевода), семейный «венозный» анамнез [4, 6, 17]. Критериями были: наличие соматических заболеваний, которые могут являться причиной вторичных нарушений венозного кровообращения; тяжелые соматические, психические, эндокринные, гематологические, онкологические, инфекционные заболевания; церебральный инсульт в остром или восстановительном периоде до 1 года; беременность, лактация; прием других антиоксидантных или ноотропных препаратов в течение последних 3 мес.

Больные были рандомизированы методом конвертов на 2 группы по 30 человек. Пациенты основной группы, 8 мужчин и 22 женщины (средний возраст — 44,7±3,9 года), получали цитофлавин с 1-х по 25-е сутки наблюдения включительно по 2 таблетки 2 раза в день на фоне стандартной базисной терапии. Пациенты группы сравнения, 7 мужчин и 23 женщины (средний возраст — 44,2 ± 8,5 лет), получали стандартную базисную терапию: 100 мг ацетилсалициловой кислоты, индивидуально подобранные антигипертензивные препараты. Группу контроля составили 30 практически здоровых лиц, сопоставимых с пациентами по полу и возрасту.

Клиническое и инструментальное обследование пациентов проводили до начала терапии и в динамике на 25-й день лечения. Обследование включало: общий и неврологический осмотр; общий и биохимический анализ крови; ЭКГ; психометрическую оценку с помощью шкал и опросников; ультразвуковое исследование церебральной гемодинамики.

Для психометрического обследования применяли: визуально-аналоговую шкалу (ВАШ) — для оценки интенсивности цефалгического синдрома; шкалу астенизации — для оценки уровня астенических расстройств; шкалу оценки вегетативных нарушений; личностный опросник Бехтеревского института для определения типа отношения к болезни; опросник SF-36 (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form, MOS SF-36) для исследования качества жизни (КЖ). Опросник SF-36 состоит из 8 шкал: физическая активность (PF); ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (RP); физическая боль (BP); общее восприятие здоровья (GH) — физический компонент здоровья (PCS); жизненная активность (VT); социальное функционирование (SF); ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE); психическое здоровье (MH) — психологический компонент здоровья (MCS).

Состояние церебральной гемодинамики оценивалось с помощью алгоритма комплексного ультразвукового исследования (УЗИ) сосудистой системы головного мозга на основе концепции ее построения на 5 функционально-морфологических уровнях [14]: 1-й структурно-функциональный уровень — общие сонные артерии (ОСА), внутренние сонные артерии (ВСА), позвоночные артерии (ПА); 2-й уровень — средняя мозговая артерия (СМА); 3-й уровень — микроциркуляторное русло (МЦР); 4-й уровень — прямой синус (ПС); 5-й уровень — внутренние яремные вены (ВЯВ), позвоночные вены (ПВ). Исследование проводилось УЗ-сканером Viamo SSA-640A (Япония) линейными датчиками с частотами 7,5 и 2,5 МГц. Оценивали структурные характеристики сосуда; линейную скорость кровотока (ЛСК) — максимальную (V_max), минимальную (V_min), усредненную по времени максимальную (TAV_max); индексы резистентности (IR) и пульсации (PI); объемный кровоток (V_volmax). Для исследования МЦР оценивали реактивность вен Розенталя (ВР) в пробе с ортостатической нагрузкой на вертикализаторе до наклона 60—80°.

Статистическая обработка данных производилась с помощью пакета программ Statistica 8.0. Данные представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±m). За достоверные принимались различия при p<0,05.

Выявлено, что на фоне терапии цитофлавином достоверно уменьшалась частота жалоб на головную боль затылочной локализации или диффузную, усиливающуюся под действием факторов, ухудшающих венозный отток (p<0,0001), усиливающих головокружение (p<0,03), вызывающих нарушение координации (p<0,03), повышенную утомляемость и нарушения сна (p<0,01). Жалобы на нарушения памяти перестали предъявлять 10 (33,3%) пациентов. Обращает на себя внимание динамика специфических «венозных» жалоб: на 25-й день исследования у больных основной группы статистически значимо уменьшилась частота жалоб на пастозность лица, век (p<0,02) и ощущение «песка в глазах» (p<0,04) в утренние часы, ни один из пациентов, получавших цитофлавин, не предъявлял жалоб на невозможность носить тугие воротники и галстуки, спать на низкой подушке. В группе сравнения статистически значимых изменений не выявлено (табл. 1).

Таблица1

В неврологическом статусе на 25-й день в основной группе на 63,3% (p<0,001) уменьшилась частота выявления болезненности точек выхода и гипестезии в зоне иннервации I ветви тройничного нерва. Развитие данного симптома ряд авторов связывают с нейропатией, обусловленной венозным застоем и нарушением микроциркуляции в системе vaza nervorum данной ветви [2, 4, 6 ,24, 25].

Оценка интенсивности боли по ВАШ показала, что выраженность головной боли на 25-е сутки наблюдения уменьшилась в обеих группах, однако у больных, получавших цитофлавин, интенсивность цефалгического синдрома была достоверно (p<0,05) менее выраженной по сравнению с больными группы сравнения. Уменьшение частоты возникновения и выраженности цефалгий на фоне терапии цитофлавином может быть связано с улучшением как эмоционального состояния больных, так и церебральной венозной гемодинамики [26].

При оценке показателей опросника качества жизни SF-36 на 25-е сутки наблюдения (табл. 2)

Таблица2

]]>

Характер субъективных клинических проявлений болезни (КЖ) оказывает влияние на формирование типа отношения пациента к заболеванию [7]. В процессе лечения 5 (16,6%) больных основной группы с негармоничным типом перешли в группу с гармоничным типом отношения к болезни. В группе сравнения изменения типа реагирования наблюдались у 2 (6,7%) пациентов.

Астенические состояния являются одним из частых проявлений синдрома венозной церебральной дисциркуляции, в том числе при АГ [4]. Клинически значимая астения (более 50 баллов по шкале астении) была отмечена у 26 (86,7%) пациентов основной группы и у 21 (70,0%) больных группы сравнения (p>0,05). Обследуемые предъявляли жалобы на нарушения сна, раздражительность, слезливость, снижение памяти и внимания, трудность усвоения информации, потребность в дополнительном отдыхе, не приносящем облегчения, сексуальные расстройства. Тестирование, проведенное на 25-й день наблюдения, показало, что у всех пациентов проявления астении статистически значимо уменьшились. При этом подобная положительная динамика была достоверно (p<0,03) более выраженной в группе, получавшей цитофлавин.

При оценке уровня вегетативных расстройств на 25-й день исследования установлено их статистически значимое уменьшение в обеих группах, однако в группе, получавшей цитофлавин, вегетативные расстройства были достоверно менее выражены как при объективном осмотре (p<0,02), так и при субъективной оценке (p<0,001).

Для выделения наиболее «значимых точек» приложения цитофлавина у больных с ГЭ и КВН, определяемых с помощью указанных анкет и шкал, был проведен пошаговый дискриминантный анализ. Наиболее чувствительными к действию цитофлавина оказались вегетативные расстройства, оцениваемые с помощью субъективной вегетативной анкеты (p<0,001), и выраженность цефалгического синдрома, оцениваемая с помощью ВАШ (p<0,04).

Всем больным было проведено УЗИ сосудистой системы головного мозга по вышеописанному алгоритму.

При исследовании сосудов 1-го и 2-го структурно-функциональных уровней выявлены изменения, соответствующие ремоделированию, характерному для АГ: незначительная извитость ОСА (71,7%) и ПА (73,3%); увеличение комплекса интима-медиа; депрессия кровотока; повышение индексов периферического сосудистого сопротивления (ПСС). Атеросклеротические изменения магистральных артерий головы (МАГ) — стенозы менее 20% — выявлены у 36,7% больных основной группы и 40,0% больных группы сравнения. При исследовании в динамике в обеих группах не установлено изменений показателей, характеризующих ПСС, в то же время скоростные показатели претерпели изменения (табл. 3).

Таблица3

]]>

Состояние сосудов 3-го уровня изучали в пробе с ортостазом (табл. 4).

Таблица4

]]>

Изменения церебральной гемодинамики на 4-м и 5-м структурно-функциональных уровнях сосудистой системы головного мозга у обследуемых больных соответствовали допплерографическому паттерну, характерному для ГЭ с КВН: повышение скоростных параметров по ПС; увеличение площади просвета и недостаточность остиальных клапанов ВЯВ; снижение ЛСК по ВЯВ; увеличение объемного кровотока по ВЯВ и ПВ [3, 14]. При оценке церебральной гемодинамики на 25-й день наблюдения статистически значимых изменений не выявлено ни в одной группе. Однако в основной группе имели место положительные тенденции: увеличение ЛСК по ВЯВ; уменьшение ЛСК и объемной скорости кровотока по ПВ. Данные изменения свидетельствуют об увеличении венозного оттока от головного мозга в горизонтальном положении в бассейне ВЯВ, что характерно для нормальной венозной церебральной гемодинамики [14, 17, 23].

Положительные эффекты цитофлавина на состояние церебральной гемодинамики у больных с ГЭ и КВН подтверждены методом пошагового дискриминантного анализа (табл. 5).

Таблица5

]]>

В ходе исследования цитофлавин продемонстрировал высокую безопасность применения: за весь период наблюдения у больных, получавших препарат, не зафиксировано его непереносимости, побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии, ухудшения лабораторных и электрофизиологических показателей. Следует отметить тот факт, что на фоне выраженного антиастенического действия цитофлавина не было отмечено побочных эффектов от его применения в виде усиления раздражительности, эпизодов психомоторного возбуждения, нарушений сна. Комплаентность к проводимой терапии у вошедших в исследование пациентов составила 100%.

Таким образом, проведенное исследование показало, что курсовая терапия цитофлавином в дозировке 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней у пациентов с ГЭ и КВН приводит к значительному улучшению клинической симптоматики (уменьшению частоты жалоб на головную боль, головокружение, нарушения сна, шум в ушах, повышенную утомляемость; уменьшению частоты специфических «венозных» жалоб — на пастозность лица и век, ощущение «песка в глазах» в утренние часы и т.п.); оказывает положительное влияние на психологический статус (уменьшение выраженности астенических и вегетативных расстройств); приводит к улучшению КЖ пациентов. Применение цитофлавина у больных с ГЭ I и II стадии и КВН положительно влияет на состояние всех структурно-функциональных уровней церебральной гемодинамики, включая микроциркуляторное русло и венозную гемодинамику. Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют рекомендовать назначение цитофлавина в составе комплексной терапии у пациентов с ГЭ I и II стадии и КВН.