В последние 4—5 лет вышел ряд заметных работ (национальные руководства, рекомендации, согласительные документы обществ и ассоциаций, многоцентровые исследования, метаанализы, монографии, обзоры), посвященных лечению больных с постинсультной спастичностью с применением ботулинотерапии. Среди них особое место занимает Европейский консенсус 2009 г. Все это диктует необходимость анализа и обобщения появившейся новой информации, что нашло отражение в настоящем обзоре.

Наиболее значимым событием последних лет стала разработка доктрины ранней реабилитации при ведении постинсультных больных [1]. Долгое время специалисты считали целесообразным начинать лечение постинсультной спастичности не ранее чем через 3 мес после инсульта. Однако в дальнейшем были опубликованы работы с обоснованием целесообразности более раннего начала лечения спастичности. Так, появились первые исследования, сообщившие об успешном использовании ботулинотерапии на ранних сроках после инсульта.

Одно из исследований было проведено филиппинским неврологом R. Rosales и соавт. в рамках Азиатского контролируемого исследования применения ботулотоксина при раннем лечении постинсультной спастичности (Asian Botulinum Clinical Trial Designed for Early Stroke Spasticity — ABCDE-S) [31]. Это многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором ставилась задача оценить влияние однократной инъекции диспорта в низкой дозе при лечении спастичности верхней конечности в ранние сроки после инсульта. В исследовании участвовали 5 центров из Филиппин, Малайзии, Таиланда, Сингапура и Гонконга с включением 163 больных, 80 из которых получали инъекции диспорта, 83 — плацебо. Среднее время от начала заболевания составило 7 нед. Критериями включения в группу были информированное согласие перед проведением процедур, возраст 18—80 лет, первый инсульт, проведение КТ/МРТ для диагностики ишемического/геморрагического инсульта, срок 2—12 нед после инсульта, показатель шкалы MAS 1+ или выше в локтевом или лучезапястном суставе, парез не более 2 баллов, пациенты азиатского происхождения.

Было установлено, что однократная инъекция диспорта в дозе 500 ЕД в мышцы верхней конечности больным в период 2—12 нед после инсульта значительно снижает мышечный тонус (по шкале MAS). Достоверность результатов по сравнению с контролем была на уровне p<0,0001; не было обнаружено различий в сравниваемых группах и в отношении побочных эффектов. Оценка двигательной активности не выявила клинически значимых различий между контрольной группой и группой, получавшей инъекции диспорта. Эта однократная ранняя инъекция в дозе 500 ЕД была безопасна и позволила сохранять положительный эффект до 24 нед.

Положительный клинический опыт раннего использования ботулотоксина у пациентов с постинсультной спастичностью подкрепляется проводимыми как ранее, так и в настоящее время эпидемиологическими исследованиями. К 2010 г. уже накопился ряд статистических данных, полученных в разных научных коллективах европейских стран (Великобритания, Швеция, Германия), в которых был продемонстрирован факт возникновения спастичности в раннем периоде инсульта (табл. 1).

Таблица1

Из представленных в табл. 1 данных, видно, что имеется высокий процент появления спастичности в период до 3 мес, в том числе в сроки 1—2 нед после инсульта.

В исследовании J. Wissel и соавт. [52] ставилась цель выявить пациентов с высоким риском развития спастичности и выработать тактику ее раннего лечения. Были обследованы 103 пациента через 6 дней, 6 и 16 нед после инсульта, у которых регистрировались мышечный тонус, боль, степень пареза, индекс Бартел и качество жизни по шкале EQ-5D. У 24,5% больных было выявлено повышение мышечного тонуса через 2 нед после инсульта. У пациентов со спастичностью значительно чаще наблюдались боль и необходимость в постороннем уходе, а также отмечались более низкие значения индекса Бартел и шкалы EQ-5D, чем у пациентов с нормальным мышечным тонусом. Ранними предикторами возникновения тяжелой степени спастичности (шкала MAS≥3 баллов) в конечной стадии исследования явились умеренное повышение мышечного тонуса исходно и на ранней стадии после инсульта (MAS=2 балла), низкий индекс Бартел, гемиспастичность, вовлечение более двух суставов на ранней стадии и выраженность пареза на любой стадии исследования.

В 2009 г. появился сводный документ по проблеме ботулинотерапии спастичности, созданный 26 авторами из разных европейских стран [51]. Он представляет собой консенсус, суммирующий соответствующие данные, которые были сопоставлены после широкомасштабных информационных поисков, главным образом, контролируемых исследований, оценены по уровню доказательности и обсуждены учеными. Согласованное экспертное заключение основано на клиническом опыте, полученном в 16 европейских странах, включая 28 клинических исследований, в каждом из которых были проанализированы ежегодно в среднем около 200 пациентов, что в целом представляет тысячи случаев в год лечения спастичности с применением ботулотоксина.

Рассматриваемый документ представляет собой текст, сгруппированный в 10 разделов.

В разделе 1 «Спастичность у взрослых» обсуждаются общие вопросы: этиология, эпидемиология, экономические аспекты спастичности. Спастичность рассматривается в общепринятом плане как часть синдрома верхнего мотонейрона. Выделяются три признака, характеризующие пациентов со спастичностью: парез, контрактура мягких тканей, повышение мышечной активности [16, 17]. Приводятся данные эпидемиологии этого заболевания [20, 38, 49].

В разделе 2 «Общая стратегия ведения больных» рекомендуется, чтобы лечение больных со спастичностью проводила мультидисциплинарная команда.

В разделе 3 «Варианты лечения спастичности у взрослых» приводятся результаты обобщенного анализа [51] контролируемых исследований лечения спастичности верхней и нижней конечностей с использованием ботулинотерапии, которые суммированы в табл. 2.

Таблица2

]]>

Полученные результаты показывают, что ботулотоксин типа А (БТА) значительно снижает мышечный тонус и улучшает пассивную функцию конечности. Что касается функционального улучшения, то эффективность ботулотоксина в этом случае сомнительна [45].

В разделе 4 «Медико-правовые аспекты» резюмированы данные о лицензировании применения БТА в Европе. Здесь же анализируются вопросы экономической эффективности ботулинотерапии, при этом подчеркивается, что по расчетам «цена—эффективность» лечение с применением БТА действительно стоит меньше, чем терапия без использования ботулотоксина.

В разделе 5 «Диагностика и постановка цели» даются рекомендации устанавливать диагноз в соответствии с международными стандартами, а при определении целей лечения использовать метод GAS (Goal Attainment Scaling) [42, 43].

В разделе 6 «Применение и дозировка БТА» подчеркивается принцип комплексности лечения постинсультной спастичности с использованием БТА. Указываются эффективные и безопасные дозы для препаратов БТА: для диспорта максимальная доза составила 1500 ЕД, доза в одну точку инъекции — 125 ЕД.

В разделе 7 «Фармакология БТА» рассматриваются в основном 2 препарата БТА: диспорт и ботокс — в плане их использования для лечения постинсультной спастичности у взрослых. При этом подчеркивается недопустимость сравнения и пересчета ЕД при сопоставлении биологической активности обоих препаратов.

В разделе 8 «Разведение и попадание в моторные бляшки. Контроль инъекции» анализируются процедурные вопросы, связанные с техникой инъекции БТА.

В разделе 9 «Повторные визиты и мониторинг» обсуждается повторное использование ботулинотерапии и длительность сохранения лечебного эффекта.

Наконец, в последнем разделе 10 «Вызовы научных исследований» приведены задачи будущих исследований, в том числе решение вопросов стоимости лечения спастичности, выбора оптимального дизайна исследований, включая современные тесты и клинические измерения.

Таким образом, Европейский консенсус 2009 г. значительно превосходит предыдущий аналогичный документ 2003 г. [46] по широте постановки проблемы и глубине проработки теоретических и практических вопросов.

В число широкомасштабных исследовательских проектов последних лет входит международное исследование ULIS I (Upper Limb International Survey), организованное компанией Ipsen — международное неинтервенционное исследование, выполненное методом поперечного среза, по оценке клинического профиля взрослых пациентов со спастичностью верхней конечности, которым показаны инъекции БТА. Результаты исследования опубликованы

2 года назад [3, 7]. В исследовании ULIS I приняли участие 122 исследовательских центра из 31 страны, в числе которых Франция (15 центров), Германия (12), Великобритания (12), Испания (9), Греция (7), Австралия и Бельгия (по 6), Южная Корея и Польша (по 5), Швеция и Чешская Республика (по 4). Исходная информация в рамках данного исследования была собрана в 2007—2008 гг. Количество обследованных пациентов составило 974, в среднем по 8 пациентов на центр. Число больных, включенных в каждой стране, было пропорционально количеству вовлеченных центров. Так, например, во Франции в исследование вошли 141 пациент, в Германии — 116, Великобритании — 105 и т.д. Россия в данном исследовании была представлена 3 центрами — Первый Mосковский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Научный центр неврологии РАМН, Лечебно-реабилитационный центр Минздрава России. Результаты исследования ULIS I опубликованы в статье «Применение препаратов ботулинического токсина типа А у пациентов со спастичностью верхней конечности (международное наблюдение)» [3]. От Российской Федерации по опроснику программы были представлены данные о 31 пациенте (по 10—11 из каждой клиники). Соотношение мужчины:женщины составило 20:11 (64,52, 35,48%). Возрастные группы: 18—40 лет — 5 (16,1%) больных; 40—60 лет — 10 (33,3%); старше 60 лет —16 (51,6%). Срок после инсульта: 3—6 мес — 4 (13%) больных; 6—12 мес — 9 (29%); свыше 12 мес — 18 (58%). Диагноз: ишемический инсульт был у 18 (60%) больных; геморрагический инсульт — у 6 (20%); травма — у 3 (10%); опухоль мозга — у 1 (3,3%); церебральный паралич — у 2 (6,7%) [3].

В настоящее время компания «Ipsen» продолжает активную научно-исследовательскую работу по двум программам: первая — «Adult Upper Limb Studies» — фаза III. Протокол №Y-52-52120-148 «Мультицентровое проспективное открытое расширенное исследование по оценке долгосрочной безопасности и эффективности многократного применения препарата диспорт для внутримышечного введения для лечения спастичности верхней конечности у взрослых пациентов со спастическим гемипарезом в результате инсульта или травмы головного мозга». Вторая — «Adult Lower Limb Studies» — фаза III. Протокол №Y-55-52120-140 «Мультицентровое двойное слепое проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата диспорт, применяемого для лечения спастичности нижней конечности у взрослых пациентов с гемипарезом в результате инсульта или травмы головного мозга».

Ведущими специалистами в области ботулинотерапии продолжен цикл контролируемых исследований, направленных на изучение эффективности и безопасности этого метода. В последние годы были проведены и обобщены работы [43], часть из которых представлена в табл. 3.

Таблица3

]]>

Из табл. 3 видно, что выводы авторов в целом согласуются с результатами прежних контролируемых исследований.

Среди недавних контролируемых работ обращает на себя внимание проведенное в Великобритании многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование клинической и экономической эффективности лечения больных с постинсультной спастичностью с использованием БТА (исследование BoTULS) [33, 34], в котором приняли участие 12 центров, обследованы 333 пациента с 1-го месяца после инсульта с повторной оценкой результатов лечения через 3, 6 и 9 мес. Использовался комплекс диагностических методов: MAS, ARAT (Action Research Arm Test), оценка силы мышц кисти, тест с 9 колышками, индекс Бартел, проводилась оценка качества жизни (EQ-5D — European Quality of Life—5 Dimensions) и др. В целом использование ботулинотерапии при комплексном лечении больных после инсульта не вызвало улучшения активной функции верхней конечности через 1 мес после начала заболевания, однако через 1 мес было отмечено уменьшение мышечного тонуса; увеличение силы в мышцах верхней конечности происходило через 3 мес, улучшение пассивной функции конечности наблюдалось через 1, 3 и 12 мес, уменьшение боли — через 12 мес. Ботулотоксин хорошо переносился и не вызывал побочных эффектов. В данном исследовании не было показано экономической эффективности лечения с использованием БТА.

Основными документами в сфере клинического использования ботулотоксина являются национальные руководства и согласительные документы обществ и ассоциаций. В ряде стран такие документы разработаны, и часть из них в настоящее время хорошо известна.

Так, в Великобритании действует Национальное руководство по лечению спастичности, предложенное Королевским колледжем врачей [32], в котором говорится, что: 1. Лечением выбора при фокальной мышечной спастичности является химический невролиз фенолом или алкоголем или внутримышечная инъекция ботулотоксина. Такое лечение обычно используется в комплексе с физиотерапией или с целью облегчения применения ортезов. 2. Следует избегать назначения пероральных антиспастических препаратов для лечения пациентов с фокальным мышечным гипертонусом. Пероральные препараты неселективны по своему действию, т.е. они влияют на спастичные и неспастичные мышцы и могут усиливать мышечную слабость (и, следовательно, усиливать функциональные нарушения), особенно при применении их в высоких дозах. Пероральные антиспастические препараты также часто вызывают когнитивные и другие системные побочные эффекты. Кроме того, клиническая польза этих лекарств обычно уменьшается после нескольких месяцев лечения, так как при хроническом использовании часто развивается толерантность к их воздействию на спастичность. 3. Интратекальное введение баклофена является альтернативой пероральным препаратам у амбулаторных и неамбулаторных больных со спастической параплегией или парапарезом. Показано, что длительная интратекальная инфузия баклофена может быть эффективной у пациентов с непрогрессирующим или медленно прогрессирующим заболеванием, например у больных с травматической параплегией или диплегией, обусловленной спастическим церебральным параличом. 4. Исход лечения улучшается при комбинации двух или более терапевтических подходов. 5. Использование последовательных гипсовых слепков или ортезов эффективно при лечении мышечной спастичности у пациентов в период восстановления. Применение ортезов облегчается, когда процедуре непосредственно предшествует криотерапия. 6. На основании проведенных исследований последних лет можно предположить, что избирательная дорсальная ризотомия может быть эффективной при лечении тяжелой мышечной спастичности. Ортопедические процедуры, такие как удлинение сухожилий или перемещение мышц, используются при лечении фиксированных мышечных контрактур.

Аналогичное руководство существует и в Германии; в нем приводятся основные рекомендации по лечению спастичности, подготовленные Немецким обществом неврологии (2008). В нем констатируется: 1. Базисным лечением спастичности является физиотерапия. Из-за отсутствия научно обоснованных исследований выбор различных видов терапии проводится в индивидуальном порядке. 2. Спастичность является необратимым синдромом и поэтому требует длительной физиотерапии. Необходимо лечение 2 раза в нед по 30—45 мин продолжительностью свыше 6 нед (уровень доказательности B) в соответствии с собственным опытом врача. Если нужна длительная терапия, то в каждом случае через 3 мес лечения делается примерно 4—6-недельный перерыв. Лечение на дому должно сочетаться со стационарным. 3. Лечение пероральными антиспастическими препаратами является дополнительной терапией, особенно в случаях тяжелой мышечной спастичности у лежачих больных, чтобы уменьшить спазмы и облегчить уход (уровень доказательности А). 4. У пациентов с тяжелой тетра- или параспастичностью, когда физиотерапия и пероральная антиспастическая терапия не могут быть адекватно проведены, необходимо осуществлять интратекальную терапию с помощью баклофеновой помпы (уровень доказательности А). 5. Локальная ботулинотерапия является подтвержденной доказательной медициной формой лечения спастичности (уровень доказательности А). Ее можно использовать при локальной и региональной спастичности, например при спастичности кисти и пальцев и при лечении гиперактивности m. detrusor и спастичности наружного сфинктера мочевого пузыря. 6. Оперативные процедуры для лечения спастичности показаны только в исключительных случаях (уровень доказательности С). Они проводятся главным образом для лечения тяжелой деформации суставов. То же самое относится к терапии электрической или магнитной стимуляцией (уровень доказательности С).

Американской академией неврологии делается заключение, что применение БТА оценено как безопасное и эффективное средство и должно быть предложено для лечения спастичности у взрослых с целью снижения мышечного тонуса и улучшения пассивной функции конечности (уровень А), а также как возможно эффективное средство для улучшения активной функции конечности (уровень В) [35]. В США вышло в свет руководство по реабилитации взрослых со спастичностью [12].

Соответствующие национальные руководства появились и в других странах.

В 2007 г. были выпущены книги, посвященные проблеме спастичности: A. Bakheit [6], в этом же году — A. Ward и M. Barnes [47] и в 2010 г. вышло в свет руководство под редакцией A. Brashear и E. Elovic [9].

Книга A. Ward и M. Barnes сыграла важную роль в обсуждении общих проблем спастичности. В монографии A. Bakheit суммированы представления о механизмах возникновения спастичности и некоторые методические вопросы. В руководстве A. Brashear обобщены разные аспекты изучения и лечения спастичности.

Ведущими специалистами в рассматриваемой области был опубликован также ряд обзоров [13, 28, 30, 48, 53]. Среди них обращает на себя внимание работа A. Ward [48], в которой дан обзор различных аспектов применения ботулотоксина при лечении спастичности. Во вводной части обсуждаются современные данные о механизмах ее возникновения и лечения. В основной части излагаются принципы ведения больных со спастичностью с использованием ботулинотерапии, которые включают в себя планирование лечения, оценку состояния больного, постановку цели и определение объема лечебных мероприятий. Рассматриваются детали, связанные с процедурой инъекции БТА (топография мышц, точность введения и т.д.), анализируются организационные вопросы. В целом метод оценивается как весьма эффективный. В статье J. Wissel и соавт. [53] ставится вопрос о создании экспертной и правовой базы для более широкого применения ботулинотерапии при лечении спастичности у взрослых. Для существующих в настоящее время на рынке препаратов диспорт, ботокс, ксеомин показаны эффективность и безопасность, подкрепленные методами доказательной медицины. Авторы предлагают согласительный документ из 10 пунктов, который будет способствовать развитию методов ботулинотерапии в Германии.

В последнее время появились работы, в которых поднимаются вопросы, еще не имеющие решения. Так, например, в статьях S. Malhotra [24, 25] рассматривается вопрос о неоднозначности определений спастичности и о выработке адекватных способов ее диагностики, основанных на объективных методах оценки. В частности, подчеркивается недостаточность определения Лэнса и предлагается для обсуждения ряд новых формулировок разных авторов. При этом констатируется, что часто исследователи вообще не дают определения спастичности (31%). Проанализирована литература, в которой проводилось измерение спастичности — 250 статей. С помощью нейрофизиологических методов, в частности электромиографии, оценивали спастичность 15% авторов. В 71% случаев использовались биомеханические измерения/оценки, в том числе MAS, шкала Тардье и др. В 8% применялась комбинация клинических шкал и обычных клинических тестов (шкала частоты спазмов, постуральных изменений, объема пассивных движений и др.). В 6% измерения не описаны.

В исследовании P. Urban и соавт. [44] обсуждается актуальная проблема времени возникновения и клинических предикторов спастичности. Были обследованы 311 больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, из них 211 (70,1%) повторно обследованы через 6 мес, уже в амбулаторных условиях. Сразу после инсульта и через 6 мес оценивали мышечный тонус по шкале MAS в аддукторах и абдукторах руки и аддукторах бедра, сгибателях и разгибателях колена, сгибателях и разгибателях голеностопного сустава. Использовались шкала оценки мышечной силы (BMRC), индекс Бартел, шкала EQ-5D, стандартная оценка Quality of Life. Пациенты не принимали миорелаксанты, им не вводили БТА. Из 211 пациентов, оставшихся в исследовании через 6 мес (90 пациентов были исключены вследствие повторного инсульта, смерти, трудности в оценке и т.д.), 90 (42,6%) пациентов имели различную степень спастичности верхней и нижней конечностей; в 27% случаев (57 пациентов) чаще отмечалась слабая и средняя степень повышения мышечного тонуса, в 15,6% (MAS ≥3 баллов) — тяжелая степень. Спастичность отмечалась в верхней конечности в 8,5% случаев, в 18,9% спастичность верхней конечности достигала уровня MAS >3 баллов, в то время как в нижней конечности спастичность встречалась в 5,5% случаев. Степень выраженности спастичности была приблизительно равна в дистальных и проксимальных частях верхней и нижней конечностей. Как известно, локализация спастичности сопряжена с антигравитационной позой, которая является типичным паттерном у постинсультных пациентов. В антигравитационных мышцах степень спастичности была выше. При оценке степени пареза в острой стадии инсульта и развития спастичности в дистальных и проксимальных мышцах руки и ноги показано, что у пациентов с более тяжелым парезом в проксимальных и дистальных мышцах имеется повышенный риск развития спастичности (p≤0,001). Спастичность руки и ноги чаще выявляется у пациентов с гемигипестезией, чем у больных без сенсорного дефицита (p≤0,001). У больных со спастичностью обнаруживают более низкий индекс Бартел и оценку по шкале EQ-5D по сравнению с группой без спастичности. На возникновение спастичности не влияли возраст, пол, локализация очага повреждения. P. Urban и соавт. [44] делают вывод, что основными прогностическими факторами спастичности являются тяжелая степень пареза и гемигипестезия у больных сразу после инсульта.

Таким образом, анализ новейшей литературы по проблеме комплексного лечения постинсультной спастичности с применением препаратов БТА показывает, что за последние годы появился ряд новых тенденций в теории, методологии и практике этого метода. В отношении теории сохранились общие концептуальные установки на спастичность как часть синдрома верхнего мотонейрона. Что касается методологии, то здесь существенным прорывом является обоснование прямых показаний для использования ботулотоксина на ранних стадиях после инсульта. При этом все специалисты подчеркивают необходимость комплексной терапии при ведении подобных больных [2].

В отношении практики делается акцент на расширение применения современных диагностических шкал, помимо традиционной MAS, усовершенствование процедуры инъекций с использованием УЗИ, электромиографии и электростимуляции, а для оценки эффективности лечения — более активное применение метода GAS [14].

Исходя из перечисленных стратегических установок, сейчас наблюдается изменение классической схемы введения БТА, которая рекомендовала проводить инъекции не ранее 3 мес после инсульта.

Однако в связи с утверждением доктрины ранней реабилитации, направленной на активное осуществление лечебно-реабилитационных мероприятий, начиная с острой фазы, начался поиск путей как можно более раннего старта указанных процедур. Это касается в том числе и разработки новых подходов к стратегии лечения спастичности.

Главное в современной концепции ведения таких пациентов — это отход от пассивной, выжидательной тактики (стимуляция компенсационно-приспособительных реакций организма).

Что касается ботулинотерапии спастичности в поздней фазе после инсульта (начиная с 6-го месяца), то здесь имеется 20-летний опыт ее эффективного использования, подтвержденный рандомизированными двойными слепыми исследованиями и метаанализом. Это, по признанию многочисленных специалистов, — наиболее адекватный эффективный и безопасный метод лечения больных с фокальной постинсультной спастичностью, особенно в комплексной схеме вместе с физиотерапией, эрготерапией, использованием роботизированных методик и другими подходами.

На основании приведенного в данном обзоре материала можно сделать следующие выводы.

Изучение последней информации в области ведения больных с постинсультной спастичностью, развивающейся в ранних стадиях после начала заболевания, показало, что предпринимаются попытки более раннего начала применения ботулотоксина, вплоть до срока 2—12 нед после инсульта.

Оптимальные схемы лечения и реабилитации пациентов со спастичностью, возникшей на более поздних стадиях после инсульта, разработанные в течение многих лет, сохраняются и продолжают использоваться как эффективное и безопасное средство (при соблюдении показаний к применению).

Потенциальная роль раннего вмешательства с использованием БТА при постинсультной спастичности заключается в восстановлении нарушенного моторного контроля и оптимизации нейромоторного переучивания с помощью физиотерапии. Это может снижать гиперактивность экстрафузальных мышечных волокон и уменьшать чувствительность мышечных веретен посредством интрафузальной хемоденервации, которая может улучшать сенсомоторную функцию, что может также нарушать ход деструктивных расстройств и включать нейропластические механизмы, предотвращая таким образом осложнения, вызываемые спастичностью.

Иными словами, БТА в подобной ситуации может действовать как «сенсорный обман», чтобы нарушить входы от моторных программ, «запутывая» проприорецепторы. Локальная ботулинотерапия, приложенная к соответствующим патологическим мышечным единицам, может стимулировать «кратковременную пластичность», позволяя перепрограммировать центральные нервные цепи под влиянием периферии.

Наконец, БТА может служить как инструмент раннего вмешательства в компенсаторные изменения, такие как поза, и, возможно, вносить вклад в разобщение цикла боль—спазм—боль.