По данным эпидемиологических исследований, не менее 5% лиц старше 65 лет страдают деменцией. Еще у 12—17% пожилых выявляются когнитивные нарушения, выходящие за пределы возрастной нормы, но не достигающие выраженности деменции [1, 2, 19, 29]. В 2004—2005 гг. в России было проведено крупномасштабное исследование распространенности когнитивных нарушений среди пациентов с неврологическими заболеваниями ПРОМЕТЕЙ (координатор исследования — акад. РАМН Н.Н. Яхно) [4]. В исследовании принимали участие 132 врача-невролога и более 3000 пациентов из 33 городов России. Когнитивные нарушения были выявлены в 70% случаев, при этом субъективно воспринимаемые когнитивные нарушения имели место у 14% обследованных, легкие и умеренные — у 44%, выраженные — у 25%; когнитивные нарушения отсутствовали полностью в 17% случаев.

На современном этапе развития клинической неврологии возможности помощи пациентам с когнитивными нарушениями весьма ограничены. Считается доказанным симптоматический эффект ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин) и обратимого блокатора NDMA-рецепторов мемантина у пациентов с деменцией. Однако этот эффект отмечается преимущественно на начальных стадиях развития когнитивных расстройств. Данные о влиянии ацетилхолинергической и глютаматергической терапии на прогрессирование дегенеративного или сосудистого поражения головного мозга противоречивы. На сегодняшний день не существует общепринятого протокола лечения когнитивных нарушений, не достигающих выраженности деменции [1, 2, 10, 24, 26, 29].

В связи с приведенными выше данными весьма актуальной задачей практического здравоохранения представляется проведение мероприятий по профилактике когнитивных нарушений. Считают [8, 9], что такие мероприятия следует начинать еще в среднем или даже молодом возрасте, так как патологический процесс, приводящий к деменции, на протяжении многих лет протекает бессимптомно.

Очевидно, что профилактические мероприятия должны быть направлены в первую очередь на известные факторы риска когнитивных расстройств (табл. 1).

Таблица1

Среди корригируемых факторов риска когнитивных нарушений важнейшими по значимости являются сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет. По данным целого ряда крупных эпидемиологических исследований [5—7, 16, 41], повышение систолического артериального давления в средние годы жизни достоверно повышает риск развития когнитивных расстройств в пожилом возрасте. При этом следует подчеркнуть, что возрастает не только риск сосудистых когнитивных нарушений (СКН), но и деменции типа болезни Альцгеймера (БА). Увеличение риска БА на фоне сердечно-сосудистых заболеваний объясняется следующим образом. Как известно, БА представляет собой медленно развивающийся дегенеративный процесс. Долгие годы, несмотря на морфологические изменения в головном мозге, пациент остается клинически здоровым и лишь на последних стадиях патологического процесса развиваются умеренные когнитивные нарушения, а затем и деменция. Однако, как свидетельствуют результаты Nun Study [44], наличие хотя бы одного-двух лакунарных инфарктов в области базальных ганглиев может значительно ускорить клиническую манифестацию латентного дегенеративного процесса. Таким образом, артериальная гипертензия, предрасполагая к формированию инфарктов мозга, приводит к более ранней клинической манифестации БА.

В нескольких эпидемиологических проспективных исследованиях была показана связь между сахарным диабетом и деменцией как сосудистого, так и дегенеративного характера. Наиболее известное среди них — Роттердамское исследование [32], длившееся 6 лет, включившее 6370 человек в возрасте 55—99 лет. Исследователи пришли к выводу, что больные сахарным диабетом 2-го типа имеют в 1,9 раза больший риск развития деменции, чем не страдающие диабетом сверстники, а те пациенты, кто в качестве терапии получают инсулин, — в 4,3 раза. Вероятно, это прежде всего обусловлено более тяжелым течением диабета, потребовавшим применения инсулинотерапии. Однако нельзя исключить неблагоприятное воздействие лечения, которое, как известно, может способствовать увеличению гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. По некоторым данным, явление инсулинорезистентности может играть определенную роль в патогенезе нарушений памяти у пациентов с БА. Природа деменции при сахарном диабете может быть как сосудистой, так и дегенеративной. Механизмы формирования первичной дегенеративной деменции, вероятно, аналогичны таковым для артериальной гипертензии. По нашим данным, сахарный диабет 2-го типа в большинстве случаев сопровождается когнитивными нарушениями, независимо от наличия или отсутствия сопутствующей цереброваскулярной патологии. В то же время сахарный диабет 1-го типа редко сопровождается когнитивными нарушениями, вероятно, в силу более молодого возраста пациентов и, соответственно, большего «церебрального резерва» [5, 25].

К доказанным факторам риска когнитивных расстройств в пожилом возрасте относится также увеличение выше нормы индекса массы тела и гиперлипидемия. По данным скандинавских эпидемиологов [22], каждый из указанных факторов в средние и пожилые годы жизни увеличивает риск развития деменции в 1,5—2 раза. Возможное объяснение этому — увеличение вероятности инфарктов мозга, развитие хронической ишемии, формирование инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении. Активно исследуется патогенетическая роль холестерина в развитии церебрального амилоидоза при БА. Однако следует подчеркнуть, что прямой корреляции между содержанием холестерина в крови и в паренхиме головного мозга не установлено [35].

При наличии у одного и того же пациента нескольких сосудистых заболеваний риск когнитивных расстройств суммируется. Так, согласно данным Фремингемского исследования [20], риск развития деменции наибольший у больных с сочетанием сахарного диабета и артериальной гипертензии, средний — у пациентов с изолированным сахарным диабетом и наименьший у пациентов с изолированной артериальной гипертензией.

Увеличивает риск развития когнитивных расстройств черепно-мозговая травма в анамнезе, в том числе легкая (например, сотрясение мозга). Патогенетические механизмы, по которым в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы развиваются когнитивные расстройства, изучены не до конца. С помощью морфологических методов исследования в таких случаях определяются маркеры нейродегенеративного процесса в виде отложений β-амилоида в паренхиме головного мозга. Другими словами, черепно-мозговая травма является одним из факторов риска развития БА [2, 10, 22, 29].

Кроме того, существует связь между депрессией в молодом и среднем возрасте и развитием когнитивных нарушений в пожилом. Как и в отношении черепно-мозговой травмы, причинно-следственные связи депрессии и когнитивных расстройств окончательно не выяснены. Не исключено, что в части случаев эмоциональные нарушения являются первым симптомом заболевания головного мозга, которое впоследствии ведет к деменции. Кроме того, известно, что депрессия сопровождается активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, на фоне которой дегенеративный процесс развивается более быстрыми темпами [2, 10, 22, 29].

Среди факторов риска когнитивных нарушений называются также низкий уровень образования и род занятий, связанный с физическим (а не умственным) трудом. Предполагается, что активная интеллектуальная деятельность в молодые и средние годы жизни способствует замедлению физиологического процесса апоптоза функционально неактивных нейронов. Исходя из приведенных данных, можно широко рекомендовать активную интеллектуальную деятельность и тренировку памяти и внимания в качестве мероприятий, снижающих риск развития когнитивных нарушений в пожилом возрасте. При этом, по данным ряда авторов [13, 15, 30, 31, 34, 43, 46], речь идет о систематических интеллектуальных упражнениях на протяжении всей сознательной жизни.

К некорригируемым факторам риска деменции относится в числе прочих женский пол, что связано с большей распространенностью БА среди женщин [1, 10, 29].

Исходя из патогенетической роли цереброваскулярной патологии в развитии когнитивных нарушений, своевременное и адекватное лечение сердечно-сосудистых заболеваний, профилактика острых нарушений мозгового кровообращения могут способствовать также сохранению когнитивных способностей в пожилом возрасте. Однако данные соответствующих международных рандомизированных проспективных исследований противоречивы (табл. 2).

Таблица2

]]>

Большой интерес вызывает возможный профилактический эффект статинов. Предполагается, что статины могут замедлять процессы амилоидогенеза при БА, причем данный эффект связан не только с воздействием на холестерин, но и с благоприятным влиянием на эндотелий церебральных сосудов. По некоторым ретроспективным данным, длительное применение статинов способствует уменьшению заболеваемости БА. Однако в ходе проспективных исследований профилактический эффект гиполипидемической терапии пока не нашел подтверждения. Так, в ходе исследований PROSPER [40] и Heart Protection Study [21] не было установлено, что применение правастатина и симвастатина способствует уменьшению заболеваемости деменцией или уменьшению темпа прогрессирования когнитивных расстройств.

К немедикаментозным методам профилактики когнитивных нарушений относятся средиземноморская диета, тренировка памяти и внимания и рациональные физические упражнения.

Согласно одному из итальянских лонгитудинальных исследований [16, 45], приверженность так называемой средиземноморской диете уменьшает риск развития деменции в пожилом возрасте. Она включает ежедневное употребление овощей и фруктов, включение в рацион не реже 1 раза в неделю рыбы или морепродуктов, употребление цитрусовых и оливкового масла. Считают [38], что профилактические свойства средиземноморской диеты могут быть связаны с повышенным содержанием ненасыщенных жирных кислот и природных антиоксидантов, что влияет как на сосудистые факторы риска, так и на нейродегенеративный процесс. Вероятно, различия в пищевых пристрастиях объясняют разницу в распространенности когнитивных нарушений в северных и южных странах. Два больших популяционных исследования, построенные по сходной методологии (итальянское лонгитудинальное исследование старения [16] и канадское исследование здоровья у пожилых [19]), показали существенное различие в распространенности недементных когнитивных нарушений: 11% в Италии и 18% в Канаде. Выявленные различия, возможно, связаны с большей приверженностью средиземноморской диете в Италии.

В настоящее время имеются многочисленные свидетельства благоприятного профилактического эффекта физической активности в отношении когнитивных расстройств. Согласно азиатско-тихоокеанскому исследованию (Honolulu-Asia Aging Study) [11], пешие прогулки (не менее 2 миль в день) уменьшают риск деменции приблизительно в 2 раза, в том числе у генетически предрасположенных лиц. S. Rovio и соавт. [36] показали, что физические упражнения в среднем возрасте (не менее 2 раз в неделю) также уменьшают риск когнитивных нарушений. Положительное влияние высокого уровня физической активности на когнитивный статус пожилых людей был установлен и J. Graham и соавт. [19].

Считают, что влияние физической активности в рассматриваемом аспекте опосредовано ее действием на массу тела и сердечно-сосудистую систему, но допускают и прямое нейропротективное действие. Последнее было установлено в экспериментах на животных [14, 27].

Противоречивые данные существуют о связи между уровнем образования и профессиональной деятельности и риском развития когнитивных расстройств. Так, по данным канадских исследователей [19], риск возникновения деменции в пожилом возрасте был до 2 раз выше у лиц, получавших образование менее 6 лет по сравнению с лицами с длительностью образования 13 или больше лет. По данным исследования PAQIUD [15], у фермеров и работников сферы обслуживания когнитивные нарушения встречались достоверно чаще, чем среди лиц интеллектуального труда. Соответствующие наблюдения обычно трактуются с позиций концепции «когнитивного резерва». Предполагается, что более высокий уровень образования и интеллектуальных способностей в преморбиде способствует более длительному состоянию компенсации на начальных этапах болезненного процесса. В то же время в исследовании C. Beard и соавт. [13] связи между уровнем образования, профессией и рядом других социальных факторов и риском развития когнитивных расстройств (БА) установлено не было.

Тем не менее существует ряд работ [31, 34, 43], в которых была доказана эффективность систематической тренировки памяти и внимания у пациентов с легкой деменцией, а также при легких и умеренных когнитивных нарушениях.

Существующие программы тренировки памяти включают повышение мотивации пациента к запоминанию и воспроизведению, обучение эффективным стратегиям запоминания (так называемым мнемоническим приемам), развитие способности длительно поддерживать надлежащий уровень внимания, активное включение эмоциональной поддержки (как известно, эмоционально окрашенная информация запоминается лучше) и воображения.

Значительный интерес врачей и исследователей продолжают привлекать к себе нейропротективные свойства стандартного экстракта гингко билоба — EGb 761 (танакан). Гингко билоба представляет собой реликтовое дерево с естественным ареалом обитания в Юго-Восточной Азии. Целебные свойства листьев гингко давно известны и используются в традиционной китайской медицине на протяжении столетий. Танакан представляет собой экстракт листьев гингко билоба, стандартизованный по содержанию действующих веществ — флавоновых кислот и гингколидов. В эксперименте показано, что на фоне использования танакана отмечается расширение сосудов микроциркуляторного русла без эффекта обкрадывания, улучшается венозный отток, происходит оптимизация интранейрональных метаболических процессов. Препарат также уменьшает агрегационную активность форменных элементов крови (эритроцитов, тромбоцитов), таким образом способствуя увеличению текучести крови. В многочисленных экспериментальных работах показаны свойства танакана ингибировать процессы перекисного окисления липидов, которые являются универсальным конечным механизмом повреждения нейронов при различных патологических процессах [3, 23].

В настоящее время имеются как ретро-, так и проспективные свидетельства профилактического эффекта танакана в отношении возникновения и прогрессирования когнитивных расстройств. Так, ретроспективный анализ проводился в рамках программы EPIDOS [12]. В исследование вошли более 7000 женщин старше 75 лет, проживающих на юге Франции. Прослеживалась связь между характером проводимой терапии и риском развития деменции. Было показано, что на фоне длительного использования танакана прогрессирование когнитивных расстройств происходит менее быстрыми темпами, чем на фоне других вазоактивных препаратов или без терапии, направленной на церебральную микроциркуляцию.

Эффективность EGb 761 исследовалась в одном из проспективных исследований по первичной профилактике когнитивных расстройств [17]. Критериями включения в Орегонское исследование был возраст старше 85 лет и отсутствие на стартовом визите когнитивных расстройств. Столь пожилой возраст участников исследования был принят за основу включения с целью набора популяции с наибольшим риском возникновения когнитивных расстройств в ближайшем будущем. Всего в исследовании приняли участие 118 пожилых лиц, которые получали EGb 761 или плацебо в течение 3 лет. Было установлено, что на фоне плацебо вероятность развития когнитивных расстройств была большей, чем на фоне активной терапии. Следует, однако, оговориться, что профилактический эффект был статистически достоверным лишь у тех пациентов, кто точно соблюдал предписанный режим дозирования препарата в течение необходимого времени.

Нейропротективный эффект танакана оценивался также в одном из крупнейших международных исследований GuidAge (Gingko biloba Usefuleness on the InciDence of Age-related dementia), которое было направлено на анализ эффективности вторичной профилактики когнитивных расстройств. Результаты исследования GuidAge обсуждались в мае 2011 г. на специальном европейском совещании в Париже. Исследование проводилось во Франции, в нем принимали участие 686 врачей (неврологи или психиатры, а также врачи общей практики). Критериями отбора пациентов были возраст старше 70 лет, жалобы на снижение памяти, отсутствие на момент стартового визита деменции (допускались легкие или умеренные когнитивные нарушения, не достигающие стадии деменции), отсутствие на момент стартового визита выраженной депрессии или тревоги. Были отобраны 2820 пациентов, из них 67% женщин, средний возраст пациентов составил 76,3 года. Пациенты были рандомизированы в две параллельные группы: 1406 пациентов получали танакан и 1414 — плацебо. Возраст, половой состав и уровень образования в сравниваемых группах были сопоставимы. Длительность лечения составляла 5 лет. Каждые 3 мес состояние пациентов оценивалось врачом общей практики, а каждый год участники исследования проходили нейропсихологическое тестирование в специализированном центре памяти. В качестве основного параметра эффективности в исследовании GuidAge фигурировала заболеваемость деменцией за все время наблюдения.

В целом показатели заболеваемости деменцией оказались ниже ожидаемых как в группе EGb 761, так и в группе плацебо (4,3 и 5,2% соответственно). Вероятно, это было связано со значительной давностью жалоб на снижение памяти у включенных пациентов: она составила в среднем 4,3 года до исходного визита. Можно предположить, что столь длительный анамнез нарушений памяти при отсутствии деменции свидетельствует об относительно доброкачественном течении основного патологического процесса, что и обусловило низкий показатель трансформации в деменцию в целом. На фоне терапии танаканом риск развития деменции был меньшим, чем на фоне плацебо, хотя данная тенденция не достигала статистической значимости на общей популяции пациентов. Однако различия между танаканом и плацебо становились достоверными при анализе отдельных групп. Так, надлежащая приверженность лечению и длительность терапии не менее 4 лет способствовали достоверному регрессу заболеваемости деменцией в группе танакана. Различия с плацебо также были статистически значимыми у пациентов мужского пола независимо от длительности применения танакана. Весьма близкая к достоверности тенденция к уменьшению риска развития деменции была также отмечена у пациентов с артериальной гипертензией и повышенным индексом массы тела. В то же время профилактическая эффективность танакана не зависела от наличия или отсутствия сахарного диабета или гиперхолестеринемии (табл. 3).

Таблица3

]]>

Таким образом, результаты пятилетнего исследования GuidAge свидетельствуют, что танакан способствует профилактике деменции у пожилых мужчин независимо от длительности терапии, а также у пожилых пациентов независимо от пола при длительности терапии не менее 4 лет. Следует отметить, что танакан оказался в ряду немногих лекарств, показавших способность замедлять прогрессирование когнитивных расстройств в проспективном исследовании с использованием двойного слепого метода. Большинство других исследований по вторичной профилактике деменции закончились неудачей. Так, не было показано профилактического эффекта ингибиторов ацетилхолинэстеразы, противовоспалительных и других препаратов. Многие эксперты объясняют неудачу большинства исследований по вторичной профилактике когнитивных расстройств методологическими причинами, а именно несовершенством критериев отбора пациентов, и, как следствие, низким показателем заболеваемости деменцией. Так, в исследовании GiudAge общий показатель заболеваемости деменцией также был крайне низким, что, вероятно, объясняет отсутствие достоверности различий при сравнении терапевтических групп в целом, без учета длительности терапии и пола.

Анализ эффективности терапии позволяет высказать предположение о механизмах профилактического эффекта танакана. Как было сказано выше, препарат оказался более эффективным у лиц мужского пола, пациентов с артериальной гипертензией и ожирением. Указанные признаки являются общепризнанными факторами риска церебральных ишемических событий. Поэтому представляется вероятным, что профилактический эффект танакана связан с благоприятным влиянием данного препарата на сосудистые факторы риска когнитивных расстройств. С нашей точки зрения, наиболее эффективной стратегией профилактики деменции может стать персонифицированный подход с учетом клинических, анамнестических и генетических особенностей конкретного пациента.

В заключение следует сказать, что проблема профилактики когнитивных расстройств в пожилом возрасте еще далека от своего решения. Необходимы дальнейшие исследования для выработки наиболее эффективного персонифицированного подхода. Однако во всех случаях у пациентов с начальными проявлениями когнитивной недостаточности или при наличии высокого риска когнитивных расстройств следует проводить адекватную терапию имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний, рекомендовать рациональное питание, отказ от вредных привычек, систематические интеллектуальные и физические упражнения.