Интерес к родственникам пациентов с болезнью Альцгеймера (БА), направленный на поиск генов, ответственных за ее возникновение, возник в 80-е годы. В результате были выделены две формы БА — с моно- и полигенным типом наследования. Так называемые семейные формы БА характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования, при которых поражаются 50% каждого поколения, независимо от пола [11].

Полученные данные вызвали интерес к исследованию возможных мутаций в генах предшественника амилоида (β-APP) и генов пресенилинов (PSN1 и PSN2), ответственных за более распространенные формы с полигенным типом наследования. Установлено, что мутации в гене АРР встречаются в 3—5% всех семей с пресенильным типом заболевания. Мутации в гене PSN1 оказались ответственны за 60—70% всех пресенильных случаев семейной формы БА. Мутации в гене PSN2 вовлечены в развитие более редких как ранних, так и поздних семейных форм БА [3].

Серия исследований, направленных на поиск генетических маркеров вероятности возникновения заболевания у родственников первой степени родства больных БА, а также возрастных паттернов риска ее развития, привела к изучению возможных нейропсихологических маркеров БА у родственников пациентов [7, 12, 13]. Основанием для проведения исследований явилась гипотеза о возможном выявлении на преклиническом этапе болезни специфических когнитивных нарушений у родственников больных БА.

Установлено, что показатели когнитивного функционирования в среднем возрасте могут быть использованы для идентификации лиц с повышенным риском развития БА задолго до появления симптомов деменции. В 22-летнем проспективном исследовании [5] более низкие оценки по тестам вербальной памяти и абстрактного мышления оказались у лиц с развитием БА спустя 10 лет после базисного обследования (по сравнению с теми, у кого симптомы деменции не появились).

Подобные результаты получены C. Kawas и соавт. [8] при обследовании группы риска, которые установили, что через 15 лет после базисного тестирования БА развивалась в 2 раза чаще в случаях с более низкими показателями по тестам, оценивающим зрительную память. D. Snowdon и соавт. [14] при изучении вербальных функций установили их недостаточность за 20 лет до начала БА. Кроме того, в 20-летнем проспективном исследовании [7] были получены статистически достоверно более низкие показатели по шкале MMSE у детей больных БА по сравнению с группой контроля, не имевшей семейного анамнеза БА.

При анализе риска развития БА у родственников первой степени родства в сравнении с группой контроля [4] показана определенная связь более низких показателей способности к обучению, кратковременной памяти, исполнительных и вербальных функций с последующим развитием деменции в группе риска, достигшей 65-летнего возраста, при этом интервал, предшествующий развитию БА, составил от 2 до 10 лет.

Сравнение результатов теста вербального обучения 623 потомков больных БА (средний возраст 53 года) с группой контроля (157 человек) показало, что у детей отмечаются достоверно более низкие результаты опосредованного воспроизведения [9].

При изучении 100 семей, в которых оба родителя страдали БА [6], установлено увеличение риска развития БА, связанного с возрастом. Из 297 детей из этих семей в 22,6% случаев БА развилась в возрасте до 60 лет, риск развития БА у потомков старше 60 лет составил 31,0% и возрос до 41,8% в возрасте после 70 лет.

В работах И.Ф. Рощиной и соавт. [2], Б.М. Величковского и соавт. [1] была установлена связь между генотипом АроЕ4(+) и сниженной когнитивной пластичностью у родственников больных БА и высказано предположение, что это может быть фактором риска развития деменции. Обнаружена дефицитарность пространственной эпизодической памяти у родственников первой степени родства больных БА [10].

Указанные данные подтверждают результаты генетических исследований, свидетельствующие о более высокой вероятности развития БА у родственников больных по сравнению с общей популяцией и определяют необходимость проведения направленного поиска специфических признаков психических нарушений когнитивного и некогнитивного спектра, которые могли бы свидетельствовать о развитии в последующем БА у родственников первой степени родства.

Цель настоящего исследования — изучение психических нарушений когнитивного и некогнитивного спектра у родственников первой степени родства пациентов с БА.

Исследование было проведено в отделении по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств Отдела гериатрической психиатрии (рук. — проф. С.И. Гаврилова) и Лаборатории молекулярной генетики мозга (рук. — проф. Е.И. Рогаев) Научного центра псхического здоровья РАМН.

В исследование были включены 134 родственника первой степени родства пробандов с БА, 49 мужчин и 85 женщин. Из них 110 человек являлись детьми пробандов, 24 — их сестрами или братьями (табл. 1).

Таблица1

Средний возраст когорты родственников составил 47,6±12,4 года (от 24 до 79 лет). Наибольшее число обследованных были в возрасте 40—49 лет. В группе преобладали лица женского пола. Большинство обследованных (114 человек, 85,1%) получили высшее образование, из них 9 — имели по два или три высших образования, 7 — являлись кандидатами или докторами наук.

В группу контроля были включены 22 человека (4 мужчины и 18 женщин), не имевших среди родственников первой степени родства пациентов с БА. Их средний возраст составил 42,1±11,3 года (от 28 лет до 71 года). Половина обследованных из группы контроля получили высшее образование, половина — среднее или среднее специальное (см. табл. 1). Профессиональный рост в течение жизни отмечен у 45,5% из них. Наличие ε4 аллеля АроЕ гена установлено только в 2 (9,1%) случаях.

По среднему возрасту и распределению по полу обследованных группы не различались. В группе контроля статистически достоверно по сравнению с основной группой преобладало число лиц со средним образованием (р=0,01) и генотипом АроЕ4(–) (р=0,008).

При молекулярно-генетическом исследовании было установлено, что более ⅓ обследованных родственников имели генотип АроЕ4(+) (см. табл. 1).

В 1 случае была диагностирована БА с ранним началом. Диагноз мягкого когнитивного снижения (MCI) поставлен у 11 (8,2%) человек. Психоорганический синдром посттравматического, постинфекционного или сосудистого генеза установили в 34 (25,4%) случаях, депрессивная реакция дезадаптации — в 42 (31,3%).

По анамнестическим данным оценивалось наличие проявлений когнитивной недостаточности в период обучения в школе. Хорошая школьная успеваемость отмечалась у большинства (64,2%) обследованных, отличная — у 19,4%, заметные трудности усвоения школьной программы — у 16,4%.

Общая частота признаков конституциональной когнитивной недостаточности в анамнезе составила 68,7% обследованной когорты.

При оценке различных видов когнитивной недостаточности (трудности усвоения точных наук, мануальных навыков, запоминания цифрового материала, имен и фамилий, лиц, затруднения ориентировки в пространстве, «корявость» почерка, моторная неловкость) в школьные годы было установлено, что наиболее часто встречался один вид конституциональной когнитивной недостаточности (26,1% случаев), реже — два (19,4%) или три (17,2%). Более трех видов недостаточности когнитивных функций в анамнезе отмечено в 5,9% случаев.

Примерно с равной частотой обследованные родственники указывали на трудности усвоения точных наук (21,6%), запоминания цифрового материала (25,4%), ориентировки в пространстве (23,1%), затруднение усвоения мануальных навыков (27,6%). Несколько более часто (31,3%) отмечали затруднения запоминания имен и фамилий, реже — лиц (16,4%), моторную неловкость (12,7%) и «корявость» почерка (7,5%).

При исследовании состояния когнитивных функций в момент обследования те или иные нарушения отмечены у 66,2% родственников. Помимо БА и синдрома MCI, чаще всего (36,9%) отмечались жалобы на нарушение концентрации внимания, из них 23,0% были обусловлены переутомлением, психическим и/или физическим перенапряжением. Примерно ⅓ (34,4%) обследованных высказывали жалобы на трудности усвоения новой информации на протяжении последних 2—10 лет. Значительно реже (13,1%) обследованные указывали на затруднения в припоминании событий отдаленного времени, которые появились в течение 2—4 последних лет.

Более чем у ⅓ (35,8%) обследованных в статусе были выявлены астенические расстройства — пониженная работоспособность и повышенная утомляемость, связанные с переутомлением или стрессогенными факторами в течение последних 1—10 лет. Реже (14,9%) отмечались жалобы на нарушение сна.

У значительной части (68,7%) родственников отмечены различные фобии (в том числе альцгеймерофобия). Более чем у ½ обследованных выявлены признаки эмоциональной неустойчивости (52,2%) и раздражительности (53,7%) или подавленное настроение (51,2%). Тревожные реакции имелись у 44,0% обследованных.

Церебральные жалобы (головные боли, головокружения, чувство тяжести в голове, обусловленные последствиями осложненных родов, перенесенных в детстве черепно-мозговых травм, менингита, или в связи с повышенным или пониженным АД, метеозависимостью, переутомлением и др.) установлены у 43,3% родственников.

Более чем у половины (54,2%) обследованных тип личности можно было характеризовать как нормотимический. В 14,9% случаев личностные особенности соответствовали акцентуации по возбудимому типу.

Реже диагностированы акцентуации по эмоционально-лабильному типу (9,7%), тревожно-мнительному типу со склонностью к депрессивным и/или ипохондрическим реакциям (9,0%) и истероидному (9,0%). Шизотимический тип акцентуации встречался наиболее редко (6,0%).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головы была проведена у 126 родственников. Патологических изменений не обнаружено у 49,2% обследованных. Признаки гидроцефалии (наружная или внутренняя, сочетанная наружная и внутренняя сообщающаяся), а также сочетание гидроцефалии с единичными сосудистыми очагами выявлены в 48,4% случаев.

В группе контроля частота легких признаков конституциональной когнитивной недостаточности в анамнезе встречалась статистически достоверно реже, чем в основной (р=0,03). В 1,4 раза чаще, чем в основной группе (р=0,3), отмечен только один вид конституциональной когнитивной недостаточности; два или три вида встречались соответственно в 4,3 и 3,8 раза реже (р=0,1), а сочетание более трех видов не отмечено (табл. 2).

Таблица2

]]>

Уровень различия между основной и контрольной группами по частоте различных видов конституциональной когнитивной недостаточности в анамнезе не достигал уровня статистической достоверности. Однако в группе контроля в 2,4 раза реже отмечались затруднения усвоения точных наук, в 1,6 — трудности запоминания имен и фамилий, в 4,3 — затруднения в усвоении мануальных навыков. Различий между группами в частоте трудностей запоминания цифрового материала, ориентировки в пространстве и запоминания лиц не обнаружено. «Корявость» почерка и моторная неловкость в группе контроля не встречались.

Жалобы на когнитивные трудности в группе контроля встречались с меньшей частотой по сравнению с основной (хотя различия не достигали уровня статистической достоверности, что, возможно, связано с ограниченным объемом выборки лиц контрольной группы.

У лиц из группы контроля в 2 раза реже встречались ослабление концентрации внимания при утомлении; в 1,9 — слабо выраженные затруднения в усвоении новой информации в течение последних 2 лет; в 1,4 — незначительные затруднения при припоминании событий отдаленного прошлого, появившиеся за 1—2 года до обследования (табл. 3).

Таблица3

]]>

Жалобы астенического характера (пониженная работоспособность, повышенная утомляемость) высказывали 22,7% лиц из группы контроля, что в 1,6 раза реже, чем в группе родственников (табл. 4).

Таблица4

]]>

Статистически достоверно реже в группе контроля встречались проявления раздражительности (р=0,007) и альцгеймерофобия (р=0,00001). Эмоциональная неустойчивость, подавленное настроение и тревожные реакции, а также церебральные жалобы отмечены примерно с той же частотой, что и в группе родственников.

В группе контроля по сравнению с основной группой статистически достоверно больше (р=0,01) было личностей нормотимического типа. Достоверных различий по частоте акцентуаций тревожно-мнительного и эмоционально-лабильного типа между группами не было. В группе контроля не встречались акцентуации по возбудимому, истероидному и шизотимическому типам (табл. 5).

Таблица5

]]>

При МРТ-исследовании головного мозга не было выявлено статистически достоверных различий между группами по частоте сообщающейся гидроцефалии, однако выраженность ее признаков оказалась недостоверно большей в группе родственников. Сочетание гидроцефалии с единичными сосудистыми очагами в группе контроля встречалось в 2,9 раза реже, а единичные сосудистые очаги — в 3,8 раза чаще. Отсутствие патологических изменений при МРТ-исследовании встречалось одинаково часто в обеих группах (табл. 6).

Таблица6

]]>

По результатам исследования могут быть сделаны следующие выводы.

У родственников первой степени родства пациентов с БА установлена высокая частота психических нарушений когнитивного и некогнитивного спектра, превышающая таковую в группе здоровья соответствующего возраста.

В группе родственников легкие когнитивные нарушения (трудности усвоения новой информации и нарушение концентрации внимания при утомлении) встречались в 2 раза чаще, а затруднения припоминания событий отдаленного времени — в 1,4 раза чаще.

В группе родственников достоверно чаще отмечались альцгеймерофобия и признаки раздражительной слабости. Нормотимический тип личности в группе родственников встречался достоверно реже, чем в контроле.

В группе родственников признаки конституциональной когнитивной недостаточности (затруднение усвоения точных наук, трудности в запоминании имен и фамилий, приобретение мануальных навыков) в анамнезе выявлялись в 2—4 раза чаще, чем в контрольной.

В 3—4 раза чаще в группе родственников отмечено сочетание двух или трех разных видов когнитивной недостаточности, и только в этой группе имелось сочетание более трех видов конституциональной когнитивной недостаточности.

Достоверных различий в частоте структурных аномалий по данным МРТ-исследования между родственниками и группой контроля не было отмечено: с одинаковой частой встречались признаки сообщающейся гидроцефалии. Однако последние в 3,4 раза чаще сочетались с МРТ-признаками церебральной сосудистой патологии. Кроме того, выраженность признаков МРТ-аномалий в группе родственников была более значительной.

Информация о выявленных психических нарушениях когнитивного и некогнитивного спектра у родственников первой степени родства пациентов с БА может быть положена в основу коррекционно-реабилитационных мероприятий по профилактике прогрессирования когнитивного дефицита у этих лиц, которые относятся к группе риска по БА.