Депрессия является одним из самых частых психических заболеваний, с которыми приходится сталкиваться врачам разного профиля. Это касается и большого депрессивного расстройства (БДР). По данным ВОЗ, его относительная распространенность в течение жизни составляет 16,2%, в течение года — 6,6% [27].

Диагноз БДР по критериям американской классификации DSM-IV [10]^[1], обозначаемого major depressive disorder (MDD), требует при развитии больших депрессивных эпизодов (БДЭ) наличия в течение не менее 2 нед по-крайней мере 5 симптомов: пониженное настроение, ощущение собственной ничтожности/чувство вины, мысли о смерти или суицидальные, потеря интереса к окружающему, нарушение аппетита, расстройства сна, психомоторные изменения, гипо- или анергия, нарушения концентрации внимания и нерешительность.

Несмотря на то что БДР часто характеризуется как эпизодическое заболевание, проспективные исследования последних лет показали, что ему более свойственно рекуррентное течение. Так, 15-летнее исследование [51] 380 пациентов показало, что у 73% пациентов с БДЭ течение заболевания было рекуррентным. При этом развитие каждого БДЭ повышало риск развития последующего. Сходные результаты были получены в рамках международного проекта STARD (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) [17], в котором наблюдались 1500 пациентов с БДР, из которых 74% имели более одного БДЭ.

Предполагается, что рекуррентное течение БДР запускается развитием ряда нейробиологических нарушений, повышающих уязвимость организма к развитию нового БДЭ. В соответствии с этим была выдвинута [38] «гипотеза раскачивания» (kindling hypothesis), согласно которой каждый БДЭ становится триггером для возникновения нового депрессивного эпизода и этот феномен усиливается со временем. По мере увеличения числа БДЭ их развитие в дальнейшем становится все более связанным с предшествующим их количеством, а не со стрессорными факторами в жизни пациента [26]. S. Monroe и K. Harkness [38] раскачивание болезни при увеличении длительности заболевания объясняют снижением по мере увеличения числа депрессивных эпизодов защитного порога (сенсибилизация организма к воздействию стресса) и/или повышением спонтанной дисрегуляции нейробиологических систем, ответственных за развитие БДР. K. Kendler и соавт. [26] при анализе риска развития повторных приступов в когорте близнецов показали большой вклад генетического фактора в развитие феномена «раскачивания».

В этом исследовании было также обнаружено снижение величины ассоциации между стрессорными факторами и началом рекуррентного течения БДР у пациентов с его высоким генетическим риском.

Риск-факторами развития рекуррентного течения БДР являются также семейная отягощенность депрессией, раннее отделение ребенка от матери (депривация), неадекватное лечение на начальных этапах болезни [17, 23, 28]. Некоторые исследователи [16] считают, что любые отягощающие события в жизни пациента от рождения до манифестации заболевания повышают риск развития повторных приступов БДР.

Хронификация течения БДР позволяет предположить наличие медленно нарастающих нейробиологических последствий, приводящих к «раскачиванию» заболевания. Это делает все менее вероятным практическое выздоровление больных БДР, особенно на отдаленных этапах болезни. Если для больных с длительностью заболевания менее 1 года вероятность выздоровления составляет 16%, то для больных, страдающих БДР более 5 лет, — менее 1% [24]. Чем больший срок наблюдается между предыдущими и последующими БДЭ, тем выше вероятность выздоровления. Если он на ранних этапах болезни превышает 1 год, то вероятность невозобновления нового эпизода достигает 20% [52].

Рекуррентность и хронификация БДР снижают перспективы лечения заболевания, при этом его целью становится не редукция или полное отсутствие всех основных симптомов болезни, а удлинение периодов между приступами [25].

В настоящее время выявлен ряд нейробиологических аномалий, связанных с БДР. Они особенно выражены в лимбических структурах и их связях, которые имеют отношение к регуляции аффекта. Эти нейроанатомические зоны включают медиальную, орбитофронтальную и дорсолатеральную зоны префронтальной коры, переднюю поясную кору, вентральную часть полосатого тела (стриатум), включающую прилежащее ядро, миндалину и гиппокамп. Предполагают [8], что аномалии, найденные в указанных структурах у больных БДР, составляют основу для его формирования.

Как интегративная цепь префронтальная кора, поясная кора, миндалевидное тело и гиппокамп обеспечивают не только регуляцию настроения, но также способность к обучению и контекстную память. Кроме того, соответствующие области префронтальной коры имеют отношение к боли, агрессии, сексуальному функционированию и пищевому поведению, развитию аффективных расстройств, поддержке исполнительных функций, внимания и рабочей памяти [55]. Отдельные части внутри передней поясной коры имеют различные функции: дорсальная часть передней поясной коры обеспечивает некоторые когнитивные и исполнительные функции, вентральная часть передней поясной коры — переработку эмоциональной и мотивационной информации; передняя поясная кора — мониторинг поведения и когнитивных функций [6, 35].

У пациентов с БДР была обнаружена гиперактивация вентромедиальной и орбитофронтальной зон префрональной коры, а также снижение активности дорсолатеральной префронтальной коры [11]. Исходя из функций этих регионов мозга, было предположено, что данные нарушения ответственны за манифестацию симптомов, ассоциированных с БДР. Гиперактивность вентромедиальной, префронтальной коры связана с повышенной чувствительностью к боли, повышением тревоги, депрессивной руминацией и напряжением. Гипоактивность дорсолатеральной области префронтальной коры может вызывать психомоторную заторможенность, апатию, дефицит внимания и рабочей памяти. При использовании метода магнитно-резонансной томографии (МРТ) было обнаружено уменьшение «коммуникативности» между миндалевидным телом и передней поясной корой [1]. Вследствие утери этих связей передняя поясная кора теряет ингибиторную способность быть эмоциональным регулятором, что приводит к развитию мотивационного и аффективного разрыва [62].

Находясь на пересечении лимбических, когнитивных, исполнительных и нейроэндокринных регуляторных путей, включая гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, гиппокамп должен быть особо уязвим при БДР. P. Videbech и B. Ravnkilde [60], обобщив с помощью метаанализа 12 исследований, установили, что объем гиппокампа достоверно снижен при БДР по сравнению нормой, это снижение наблюдается билатерально с небольшим превалированием с правой стороны. В ряде других исследований [8, 41] было показано, что снижение объема гиппокампа прямо пропорционально числу БДЭ и длительности БДР. Даже в периоде ремиссии после БДЭ у больных продолжается медленное снижение уже уменьшенного объема гиппокампа [7].

Разница в объеме гиппокампа между больными БДР и контролем не всегда связана только с болезнью. Исследования [32, 54] показали, что генетический вклад в уменьшенный объем гиппокампа составляет 54%. Исследования ткани аутопсийного мозга [53] больных БДР показало уменьшение размера гиппокампа, обусловленное повышением плотности нейронов и уменьшением объема нейропиля (за счет снижения ветвления дендритов).

Обобщенные результаты генетических, нейроанатомических и клинических исследований дают основание предполагать, что уменьшение размеров гиппокампа является предрасполагающим фактором для возникновения БДР. При лечении объем гиппокампа не нормализуется, что приводит к невозможности полного выздоровления больного.

Нарушения в гиппокампе по механизму обратной связи могут приводить к дисрегуляции функции заинтересованных структур. При этом большую роль играет высокий уровень основного стресс-гормона кортизола, влияющего на нейропластичность и клеточную резистентность [33]. Нарушенный баланс между гормонами глюкокортикоидной и минералокортикоидной групп, а также высокая плотность глюкокортикоидных рецепторов (ГР) в мозге при БДР приводят к уязвимости нейронов гиппокампа [9]. Как следствие развивается атрофия клеток гиппокампа, что приводит к еще большей нейроэндокринной дисфункции и потере управляемости гиппокамп-опосредованных систем мозга [40]. Следствием повышенного уровня глюкокортикоидов (в частности, кортизола) и снижения функциональной активности гиппокампа наблюдается снижение чувствительности ГР. В условиях хронического стресса (при повышенном содержании кортизола) снижение чувствительности ГР может иметь негативные последствия, так как недостаточная сигнализация через ГР «выключает» механизм обратной связи защиты от стресса [46]. Как следствие происходит гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая гиперактивация, которая, сочетаясь с активацией функции миндалины мозга, повышает симпатический тонус, в свою очередь вызывающий повышенное освобождение провоспалительных цитокинов из макрофагов. Повышение секреции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1 и 6 и фактора некроза опухолей — ФНО-α) снижает уровень инсулина и чувствительность ГР, что усугубляет метаболические и нейроэндокринные нарушения [59]. Клинически такого рода нарушения проявляются симптомами усталости, потери аппетита и либидо, а также гиперчувствительностью к боли [59].

Провоспалительные цитокины могут также снижать нейротрофическую поддержку клеток и моноаминовую нейротрансмиссию, что в свою очередь приводит к апоптозу нейронов и нарушениям функции глии и нейрон-глиальных взаимоотношений при БДР [47, 61]. Значение таких взаимоотношений определяется тем, что глиальные клетки вовлечены в сложные взаимодействия с нейронами, поддерживают гомеостаз нейрона и его окружения путем регуляции содержания электролитов, нейротрансмиттеров, цитокинов и нейротрофических факторов [3]. В последнее время большое внимание стало уделяться не только астро-, но и микроглии, с которой связывают иммунную дисрегуляцию и дополнительную продукцию освобождения провоспалительных цитокинов [19]. Нейроны в свою очередь реципрокно поддерживают функционирование глии через продукцию нейротрофина.

Интегральную роль в поддержании нормального нейрон-глиального взаимодействия играет нейротрофический фактор головного мозга (BDNF, brain-derived neurotrophic factor) [12]. Будучи вовлечен в нейрогенез, BDNF является основным нейротрофином в гиппокампе. Как димерный белок, вовлеченный в поддержание жизнедеятельности, пластичность, рост и смерть (апоптоз) клеток, BDNF структурно связан с фактором роста нервов и широко рапространен в головном мозге [57]. BDNF, взаимодействуя с тирозинкиназными рецепторами, обусловливает клеточную устойчивость к внешним факторам и эффекты длительной потенциации. Однако предшественник BDNF — pro-BDBF, связываясь р75-рецептором, может вызывать форсированную редукцию таких обеспечивающих межклеточные контакты структур, как дендритные шипики и смерть клеток. В зависимости от величины экспрессии BDNF этот процесс может быть выражен в разной степени. Этот процесс регулируется различными нейротрансмиттерами (глютамат, гамма-аминомаслянная кислота, серотонин, норадреналин, ацетилхолин, дофамин и гормоны) [31].

Доклинические и клинические исследования показывают, что дисрегуляция BDNF имеет место при хроническом стрессе и депрессии. В моделях депрессии на животных было показано [15] снижение экспрессии синтеза BDNF в тканях мозга (аналогичные результаты получены при использовании моделей с острой или хронической болевой стимуляцией животных). Сниженный уровень сывороточного BDNF был выявлен у нелеченых больных с БДР по сравнению с лечеными больными или здоровыми [50]. Аналогичные результаты были получены на аутопсийном материале мозга больных с БДР (после суицида): снижение уровня BDNF и нейротрофина типа NT-3 по сравнению с материалом, полученным от больных с БДР, умерших не вследствие суицида) [22].

Приведенные выше данные позволили известному венесуэльскому ученому Фуаду Лечина (Fuad Lechin) сформулировать так называемую нейроциркуляторную и нейротрофическую гипотезу патогенеза БДР [29]. В основе этой гипотезы лежит представление о существовании связей между системами нейромедиаторов или нейротрофических факторов на периферии (кровь, спинномозговая жидкость и др.) и системами взаимоотношений между этими же нейромедиаторами или нейротрофическими факторами в ЦНС при депрессиях (БДР) и других психических нарушениях. В рамках развития этой гипотезы было показано, что стресс и генетическая уязвимость через изменения системы взаимоотношений медиаторов, нейрогуморальных и нейротрофических факторов на периферии повышают продукцию центральных глюкокортикоидных стероидов, что приводит к нарушению клеточной пластичности и снижению системы факторов роста и чувствительности ГР [14]. При этом происходит также снижение синтеза нейротрофических факторов роста, таких как BDNF (в крови и ЦНС). Это вызывает негативные структурные и функциональные изменения лимбической системы, особенно гиппокампа. При хронической и рекуррентной формах БДР происходит постепенная атрофия гиппокампа с последующей дисрегуляцией в нейроцепях лимбической системы [48]. Согласно этой гипотезе, восстановление или ремиссия БДР зависят от обратимости этих процессов, особенно от повышения синтеза BDNF при лечении.

В рамках нейроциркуляторной и нейротрофической гипотезы БДР моноаминовые теории (серотониновая, норадреналиновая) становятся дополнительными. Напомним, что в соответствии с моноаминовыми теориями депрессия связана с низкими уровнями моноаминовых нейротрансмиттеров, особенно серотонина и норадреналина. Недавние исследования с помощью МРТ пациентов с нелеченой депрессией показали повышение плотности белков фермента моноаминоксидазы А (МАО-А), которая обладает неспецифической ферментативной активностью в отношении как серотонина, так и норадреналина. Поэтому современная версия моноаминовой теории депрессии постулирует, что длительное снижение уровней серотонина и норадреналина вследствие активации МАО-А в различных отделах мозга больных приводит к нарушению функционирования белков — переносчиков серотонина (SERT) и норадреналина, и в результате — к обострению депрессии [37]. Серотонин- и норадренергические восходящие нервные волокна идут из ядер ствола мозга и иннервируют лимбическую систему, префронтальную кору, связанные со структурами, вовлеченными в регуляцию настроения; нисходящие пути проходят через дорсолатеральные отделы спинного мозга и связаны с регуляцией порога болевой чувствительности [36]. Поэтому в зависимости от величины изменений функциональной активности SERT или белка — транспортера норадреналина в соответствующих регионах мозга может отмечаться манифестация разных клинических проявлений депрессии [37].

В большом числе исследований было показано, что при лечении БДР селективными блокаторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или норадреналина (СИОЗН) в мозге больных соответственно повышаются уровни серотонина или норадреналина. Длительное лечение с помощью указанных средств повышает также в мозге уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который стимулирует специфическую протеинкиназу А. Активация этого фермента активирует состояние части генома клеток, отвечающей за синтез BDNF [12]. Индуцированная антидепрессантами выработка цАМФ также повышает чувствительность ГР, ингибирует отрицательное влияние повышенной продукции цитокинов и тем самым восстанавливает их функциональную активность и регуляцию в соответствующих нейроцепях [43].

Эффект от повышения уровней моноаминов (дофамин, серотонин и норадреналин) при лечении антидепрессантами, связанный с увеличением синтеза BDNF и других нейротрофических факторов, является одним из ведущих в механизме их антидепрессивного действия. Исследования на животных [21] показали, что повышение уровней моноаминов (серотонин и норадреналин) при хроническом введении антидепрессантов вызывает повышение уровня BDNF в астроцитах мозга. В клинических исследованиях было показано, что при успешном лечении пациентов с БДР антидепрессантами нормализуется сывороточный уровень BDNF. Считается, что сывороточный уровень BDNF отражает его синтез в мозге. В пользу этого свидетельствуют эксперименты на животных, а также то, что BDNF свободно проходит через гематоэнцефалический барьер [30]. Показано, что степень улучшения состояния больных при лечении антидепрессантами с одновременным ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина (двойные ингибиторы обратного захвата) достоверно коррелирует с повышением уровня сывоторочного BDNF [2]. Исследования образцов посмертно взятого мозга показали, что в его ткани в случаях смерти больных во время лечения двойными ингибиторами обратного захвата, определялось более высокое содержание BDNF, чем в образцах мозга, взятых от нелеченых больных [49].

В одном из исследований [34] было отмечено, что позитивный ответ на лечение антидепрессантами сопровождался нормализацией корковой активности. Уже через 1 нед лечения у больных повышалась активность гиппокампа и снижалась активность задней поясной и префронтальной коры (posterior cingulate and prefrontal cortex). Через 6 нед лечения у пациентов-респондеров проявлялись признаки нормализации активности лимбической системы и увеличение активности префронтальной коры, тогда как у резистентных пациентов изменений после первой недели не было. Оказалось также, что нормализация функционирования миндалины и передней поясной коры связана с позитивным ответом на лечение. Кроме того, было установлено [42], что у резистентных к лечению антидепрессантами пациентов с БДР наблюдается повышенный уровень провоспалительных цитокинов по сравнению с контролем или эутимическими пациентами с БДР.

Исследование редукции симптомов БДР в процессе лечения показало ее связь с региональными изменениями метаболизма мозга больных [4]. Так, снижение выраженности когнитивных нарушений коррелировало с повышением активности дорсальной части передней поясной коры, а уменьшение проявлений синдрома усталости и психомоторной заторможенности было связано со снижением активности вентромедиальной зоны префронтальной коры. Интересно, что эти корреляции наблюдались вне зависимости от проведения психофармако- или психотерапии.

Есть точка зрения [13], что восстановление нейробиологической регуляции при БДР через повышение синтеза нейротрофических факторов и, как следствие, нейрогенеза, вероятно, является общим радикалом, определяющим эффективность лечения, независимо от того, является ли оно психофармакологическим, психотерапевтическим или соматическим (в последнем случае имеют в виду применение диеты и специальных физических упражнений).

Наличие эффекта «раскачивания» и хронификации БДР при его длительном течении делает актуальной задачу поиска максимально эффективной терапии уже при первoм приступе болезни. Длительные исследования показали, что наилучшим предиктором течения болезни является ответ пациента на лечение уже при первом приступе, т.е. в течение первых 6 нед от начала приступа [56]. Это имеет особое значение для пациентов пожилого возраста, у которых предшествующее неадекватное лечение антидепрессантами может приводить к фармакорезистентности [58]. Позитивный ответ пациента на лечение антидепрессантами на ранней стадии болезни дает шанс, что дальнейшее повышение качества психофармакотерапии приведет к полному или частичному выздоровлению больного [5].

Одним из путей повышения качества лечения больных с БДР считают применение антидепрессантов более широкого спектра действия или соответствующего комплекса препаратов с разным механизмом действия [39]. Вместе с тем результаты большого метаанализа [44], включавшего 92 исследования (17 036 пациентов), показали одинаковую эффективность серотонин- и норадренергических антидепрессантов. Однако новое поколение антидепрессантов, являющихся двойными селективными ингибиторами обратного захвата (как серотонин, так и норадреналин) — двойные антидепрессанты оказались более эффективными, чем СИОЗС и СИОЗН. Двойные антидепрессанты оказались особенно эффективными, если в структуре депрессии имелись болевые симптомы [18, 20], что, как известно, характерно для маскированной депрессии. Это связано с тем, что при лечении двойными антидепрессантами происходит синергическая активация серотониновой и норадреналиновой систем.

Нейроциркуляторная и нейротрофическая гипотеза депрессии показывает, что факторы, инициирующие эпизод при БДР, и факторы, поддерживающие развитие болезни, различны. На начальном этапе уязвимость к действию стрессов, генетическая предрасположенность к заболеванию взаимодействуют между собой и инициируют каскад нейробиологических нарушений, которые разрушают нормальные динамические связи в областях мозга, связанных с регуляцией настроения, когнитивности, физической и психической активности, болевых ощущений и др. При хронификации болезни по мере течения БДР начинают потенцироваться дальнейшие структурные и функциональные нарушения.

Основная цель лечения при наличии последствий хронификации БДР — восстановление нормального функционирования и предотвращение дальнейших структурных и функциональных нейробиологических нарушений в мозге больных. Повышение с помощью антидепрессантов серотонин- и норадренергической нейротрансмиссии инициирует восстановление синтеза нейротрофических факторов (особенно BDNF), что нормализует активность глюкокортикоидов и нейроэндокринную регуляцию. Использование двойных антидепрессантов (ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) повышает вероятность достижения ремиссии за счет комплексной редукции эмоциональных и соматических симптомов (в том числе болевые ощущения) при депрессиях.

Согласно нейроциркуляторной и нейротрофической гипотезе, результаты лечения на ранних стадиях развития болезни определяют прогноз и рекуррентность течения БДР. Наличие резидуальных симптомов при лечении также влияет на дальнейшее течение болезни. При достижении ремиссии пациенты должны быть информированы о большей пользе продолжения длительного, непрерывного лечения, чем эпизодического или неполного. Лечение, которое включает индивидуальную или групповую когнитивную терапию наряду с активной психофармакотерапией, способствует коррекции молекулярных факторов патогенеза болезни, что снижает последующий риск обострения БДР [45]. При достижении ремиссии поддержка метаболизма мозга на уровне нормы является более важной задачей, чем предотвращение развивающегося обострения. Это требует согласованных действий пациента и врача для того, чтобы поддерживать полностью или частично нормализовавшийся нейробиологический гомеостаз.