Минуло столетие с того времени, когда E. Блейлер высказал мнение о независимости природы шизофрении от внешних причин. В настоящее время наибольшее признание получило представление о сочетанной роли в этиологии шизофрении генетического предрасположения и неблагоприятных воздействий окружающей среды, которым индивидуум подвергается начиная с пре- и перинатального периода [35, 62, 82].

Достаточно широкое распространение получили представления о том, что возникновение шизофрении, по крайней мере манифестирующей в раннем и молодом возрасте, может быть связано с нарушениями развития нервной системы [2, 12, 22, 23, 27, 44, 56] в периоде беременности матери и раннего детства. Речь идет о «neurodevelopmental hypothesis» [49]. При этом допускаются и нейродегенеративные изменения в ткани головного мозга.

Семейная составляющая представлена главным образом генетическим вкладом. Идентифицированы многочисленные гены-кандидаты, которые могут участвовать в развитии шизофрении, будучи вовлеченными в процесс развития нервной системы, формирование мозговых структур и нейротрансмиттерных систем (серотонинергические, глютаматергические, дофаминергические и др.) мозга. Вместе с тем, по данным T. McGlashan и J. Johannessen [49], несмотря на высокую наследуемость шизофрении, 85% страдающих этим заболеванием не имеют больных шизофренией родственников первой линии родства. Конкордантность у монозиготных близнецов около 30—65%, а дизиготных — 5—15%. Клиническая картина болезни, наблюдаемая у монозиготных близнецов, вариабельна — от шизофренического психоза, шизотипического и параноидного расстройства личности до невротических симптомов и нормы [40]. Поэтому более обоснованной является двоякая трактовка генотипически-средового взаимодействия: генетический контроль уязвимости к средовым факторам или средовой контроль экспрессии генов. Отсюда возникает предположение, что некоторые генотипы обусловливают болезнь при воздействии определенных средовых факторов. В случаях генотипически-средового взаимодействия болезнь может иметь тенденцию накапливаться в семье не в связи с прямыми генетическими влияниями, а из-за бoльшей уязвимости родственников к воздействию факторов среды [71].

В данном сообщении мы не будем останавливаться на генетической составляющей предиспозиции к развитию шизофрении, уделив внимание внешним факторам риска, нашедшим меньшее отражение на страницах психиатрической печати.

Акушерские осложнения (АО) — важный фактор среды, ассоциирующийся с последующим развитием шизофрении [13, 14, 31, 80]. Внимание в этом аспекте было привлечено прежде всего к родовой травме. Родовая травма как причинный фактор шизофрении впервые была отмечена A. Rosanoff и соавт. (цит. по [20]), еще в 30-х годах прошлого столетия, но развернутые когортные исследования в этой области пришлись на 90-е годы. J. Geddes и S. Lawrie [25] в ходе метаанализа 20 контролируемых исследований установли, что частота АО у лиц, заболевших шизофренией, была в 2 раза выше, чем в группе контроля. При этом АО чаще (хотя и непостоянно) отмечались в анамнезе у больных мужчин, среди пациентов без наследственной отягощенности психозами и у больных, рожденных зимой. Позднее J. Geddes и соавт. [26] получили данные, основанные на анализе 700 больных шизофренией в сопоставлении с 835 контрольными случаями, показавшие, что наиболее значимо с шизофренией ассоциируются преждевременное вскрытие околоплодного пузыря, недоношенность, применение реанимационных мероприятий и пребывание новорожденного в инкубаторе, масса тела при рождении менее 2500 г, преэклампсия у матери, наложение щипцов в родах. Однако некоторые проблемы с отбором материала и методические погрешности соответствующих исследований снижают их валидность.

C. Hultman и соавт. [31] с помощью специальной шкалы из 34 пунктов ретроспективно проанализировали состояние матери и плода на протяжении беременности и до 7-го дня постнатального периода. Они нашли, что наличие у заболевших впоследствии шизофренией выраженных отклонений в пре- и неонатальном периоде подтверждает мнение о причастности АО к развитию шизофрении: чем больше было число осложнений (7 и выше), тем значительнее был риск. При этом неблагоприятными оказались как задержанный, так и ускоренный темпы развития плода. С повышенным риском ассоциировались также пожилой возраст матери и малый размер головки плода.

J. Kelly и R. Murray [35] среди осложнений течения беременности и родов, значимых для последующего развития шизофрении, в первую очередь обращают внимание на гипоксию плода, токсикоз беременности, преждевременные «сухие», многоплодные, четвертые и последующие роды, а также вакуумную экстракцию плода.

В 2002 г. M. Cannon и соавт. [13], проведя метаанализ пяти исследований, выявили значимые различия между больными шизофренией и группой сравнения, касающиеся следующих вариабельных в порядке убывания размеров эффекта факторов: диабет во время беременности, масса тела при рождении менее 2000 г, экстренное кесарево сечение, врожденные пороки развития, атония матки, резус-показатели (включающие резус-несовместимость, резус-отрицательную мать, наличие резус-антител), асфиксия, кровотечение во время беременности, преэклампсия; не было обнаружено значимых различий в таких АО, как разрыв плаценты, объем головки менее 32 см и дополнительные врачебные меры при родоразрешении (неспонтанное родоразрешение).

P. Maki и соавт. [46] считают наиболее важными для последующего развития шизофрении чреватые гипоксией АО. Они отметили также связь между шизофренией и преждевременным разрывом оболочки плода, гестационным возрастом менее 37 нед, состоянием, требующим процедуры оживления новорожденного или его пребывания в инкубаторе, тогда как ассоциации между весом плода при рождении меньше 2500 г или наложением щипцов, по их мнению, являются второстепенными.

Подытоживая сказанное, можно выделить три основные категории АО, которые ассоциированы с последующим развитием шизофрении: 1) осложнения беременности (кровотечения, преэклампсия, диабет и резус-несовместимость); 2) анормальный рост и развитие плода (низкий рост при рождении, врожденные пороки, маленькая окружность головки плода); 3) осложнения процесса родов (асфиксия, атония матки и кесарево сечение по экстренным показаниям). В то же время многие авторы справедливо подчеркивают, что эти факторы неспецифичны для шизофрении и могут предрасполагать к другим психическим расстройствам, в частности аффективным. Имеются также данные [70] о двукратном повышении риска развития шизофрении у мужчин, родившихся от резус-несовместимой беременности, а также неонатальной гипербилирубинемии как факторе риска последующей психической болезни.

В рамках осложнений беременности издавна особое внимание обращалось на состояние преэклампсии. Согласно современным представлениям, в основе ее влияния лежит механизм нарушения кровотока у плода, приводящий к его хронической гипоксии [8]. Так, по данным R. Kendall и соавт. (цит. по [70]), преэклампсия, приводя к гипоксии плода, обусловливает 9-кратное повышение риска развития шизофрении.

По мнению T. McNeil и соавт. [51], акушерские осложнения, в частности кислородная депривация, предрасполагают к нарушению развития мозговых структур.

В их работе речь идет о гиппокампе. Ими было установлено, что объем серого вещества гиппокампа у больных шизофренией меньше, чем у их моно- и дизиготных близнецов и неотягощенных шизофренией здоровых [21]. С этим авторы связывают имеющийся у больных шизофренией дефицит когнитивных функций. Полученные авторами результаты согласуются с данными [61] об особой чувствительности лимбической системы (гиппокамп и миндалина) мозга к гипоксии.

По свидетельству M. Tsuang и соавт. [70], если осложнения беременности и родов не сопровождаются гипоксией, они не увеличивают риск развития в последующем шизофрении у детей от больных шизофренией родителей. Патогенетически значимое влияние на плод в случаях кровотечения оказывает снижение содержания кислорода в крови, но следует принимать во внимание, что кровотечение может являться и угрозой спонтанного аборта.

M. Clarke и соавт. [15], рассматривая роль пренатальной/перинатальной гипоксии, подчеркивают, что гипоксия плода в анамнезе у пробандов больных шизофренией ассоциируется с более выраженными структурными аномалиями в головном мозге (по сравнению с психически здоровыми). В связи с этим авторы считают возможным выдвинуть гипотезу, что редукция серого вещества мозга в определенных корковых и подкорковых областях, включая гиппокамп, является, по крайней мере частично, следствием взаимодействующего влияния врожденного генотипа шизофрении и внутриутробной гипоксии.

Некоторые из рассмотренных выше факторов АО при определенных условиях их накопления могут оказывать большой не только индивидуальный, но и популяционный эффект [77]. Имеются указания на избирательную значимость различных факторов риска у больных с развитием шизофрении в разных возрастных интервалах. Так, кесарево сечение по экстренным показаниям увеличивает риск развития шизофрении только у тех лиц, у которых она развивается в возрасте до 30 лет [9]. T. Cannon и соавт. [11] приводят результаты филадельфийского исследования, указывающие на прогрессирующее увеличение риска болезни с увеличением числа АО, но только у индивидуумов с рано начинающейся шизофренией. Поскольку в общей популяции АО встречаются очень часто (по некоторым данным, более чем в 40—50%), они являются высоким популяционным атрибутивным риском по шизофрении. Предполагают, что за счет осложнений беременности и родов распространенность шизофрении повышается на 20% (некоторые указывают более скромные показатели) [77].

К сказанному можно добавить, что пищевая недостаточность во время беременности может участвовать в природе отдельных случаев шизофрении [77]. В некоторых популяциях конгенитальные дефекты ЦНС ассоциируются с антенатальным голоданием [46]. Риск развития шизофрении оказался в 2 раза выше у плодов, перенесших голод в раннем периоде беременности или зачатых на высоте голода в период голодной зимы в Дании в 1944—1945 гг. [65]. Однако, хотя это предположение основывается на реальных результатах, оно дискутабельно.

R. Warner [77] обращает внимание на то, что АО наиболее характерны для детей из группы высокого риска по шизофрении (дети, родившиеся от матерей, страдающих шизофренией). Полагают, что отчасти это результат того, что женщины, больные шизофренией (и иными психическими болезнями), реже получают адекватную пренатальную помощь, чем другие в общей популяции (по некоторым данным почти в 5 раз). К тому же повышенный риск осложнений у беременных женщин также может быть обусловлен их высокой приверженностью к курению, злоупотреблению алкоголем и наркотиками или с нищетой. Теоретически также допустимо, что шизофрения и АО вызваны общими механизмами на генном уровне.

H. Verdoux и соавт. [73] обнаружили зависимость между возрастом пациентов к началу шизофрении и АО: чем раньше начиналась шизофрения, тем более вероятными были АО в анамнезе. В то же время авторы не нашли связи с семейным анамнезом или полом. По их мнению, нейротоксический эффект гипоксии плода ведет к раннему началу шизофрении вследствие преждевременного коркового синаптического прунинга.

J. Welham и соавт. [80] полагают, что повышенный риск АО при шизофрении может быть результатом физического и жизненного стиля матери в большей степени, чем влияния других средовых факторов.

В публикации M. Cannon и соавт. [13] рассматривают важные методические аспекты изучения влияния АО. Они отмечают, что для таких исследований не подходят ни когортный, ни case-control дизайны, поскольку для получения статистически достоверных данных требуются значительно большие по объему выборки. Кроме того, «скрытые» генетические факторы могут оказывать существенное влияние на эффект экспозиции средовых воздействий, в частности акушерских осложнений.

K. Dean и R. Murray [20] считают данные о тесной связи АО с последующим развитием шизофрении недостаточно убедительными. Авторы склонны полагать, что АО могут быть причастны к этиологии шизофрении только в сочетании с другими факторами риска, в частности генами предрасположенности (susceptibility genes). Приведенные данные могут быть использованы в образовательных программах, ориентированных на потенциальных матерей, которые должны быть предупреждены о вреде курения в период беременности, а также негативном воздействии на плод таких вызывающих хроническую гипоксию плода болезней, как диабет и заболевания сердца.

Роль низкой массы тела и малого роста плода при рождении в качестве факторов риска принимается во внимание далеко не всеми исследователями, хотя преобладающей все же является точка зрения [28] о наличии обратной зависимости между ростом плода и риском развития в последующем шизофрении. Более низкая масса тела при рождении у индивидуумов с впоследствии развившейся шизофренией, судя по данным литературы [41], остается наиболее постоянной находкой, по крайней мере у девочек.

В рассматриваемом аспекте могут представлять интерес наблюдения L. Niemi и соавт. [58], которые в рамках хельсинкского контролируемого катамнестического исследования групп высокого риска обследовали потомков (1960—1964 года рождения) всех женщин, леченных по поводу расстройств шизофренического спектра в психиатрических госпиталях Хельсинки до 1975 г. Девочки в группе риска были статистически достоверно меньше ростом и легче по весу при рождении, чем рожденные здоровыми матерями (но они догнали контроль к 7 годам); мальчики из группы высокого риска были также меньше ростом и легче при рождении, но в этом случае различия увеличивались со временем, достигая статистической значимости к 10 годам. В связи со своей работой авторы упоминают также финское исследование J. Eriksson и соавт., выполненное в 1999 г., в котором была выявлена связь между низким индексом массы тела (ИМТ) в детстве и развитием шизофрении в дальнейшем.

Есть данные [80] о том, что ИМТ в большей степени, чем масса тела, может служить предиктором развития шизофрении (к 18-летнему возрасту), а низкая масса тела при рождении и/или малые размеры плода правильнее рассматривать как маркер нарушения физического развития у будущих больных шизофренией или как риск-модифицирующий фактор. В этом же аспекте может рассматриваться и точка зрения [15], согласно которой меньший размер головки плода указывает только на задержку развития плода и нервной системы, что обусловливает раннее проявление отклонений в моторном, речевом и когнитивном функционировании. Р. Fearon и соавт. (цит. по [20]) допускают, что влияние АО может быть опосредовано глютаминергическим эксайтотоксическим повреждением.

Согласно K. Wahlbeck и соавт. [75], риск шизофрении падает линейным образом с повышением массы тела при рождении, увеличением длины тела при рождении и повышением веса плаценты. Авторы установили, что индивидуумы с тремя и больше связанными с гипоксией АО более чем в 5 раз предрасположены к развитию шизофрении, чем не имеющие этих осложнений.

Среди предрасполагающих к шизофрении средовых факторов особое внимание привлекают вирусные пренатальные инфекции у матери [7, 19, 80], которые могут существенным образом влиять на развитие головного мозга плода. Одно из ранних исследований в этой области принадлежит S. Mednick и соавт. [52]. Они обнаружили, что лица, находившиеся во II триместре гестации во время эпидемии гриппа в 1957 г., имели достоверно более высокий риск по шизофрении. Однако эти данные не удалось воспроизвести в последующих работах. Кроме того, предположительно, повышенный риск по шизофрении вследствие перенесенного матерью гриппа может оказаться результатом не прямого, а опосредованного другими условиями воздействия на плод.

M. Tsuang и соавт. [70] рассматривают этот вопрос более широко, говоря о вирусных инфекциях в целом. По их данным, вирусные инфекции, возникающие во II триместре беременности, не могут объяснить посмертно обнаруживаемые аномалии головного мозга при шизофрении. Однако в большом калифорнийском исследовании [6] был выявлен повышенный риск шизофрении, если мать перенесла инфекцию именно во II триместре беременности.

P. Maki и соавт. [46] к факторам риска по шизофрении наряду с сопряженными с гипоксией АО, низкой массой тела при рождении и пренатальной задержкой в росте (только у мужчин), инфлюэнцей в антенатальном периоде относят и респираторные инфекции: коревую краснуху в период беременности и с меньшей уверенностью — антенатальный стресс и недостаточное питание плода во время беременности.

S. Fatemi и T. Folsom [22] придают вирусным инфекциям и прежде всего гриппу исключительно важную роль в повышении риска развития шизофрении. Они выделяют по крайней мере два механизма трансмиссии вирусных эффектов от матери к плоду. Во-первых, путем непосредственной передачи вирусной инфекции, поскольку доказано, что вирусная инфекция гриппа А у беременной матери может быть причиной трансплацентарной передачи вирусной нагрузки плоду. Во-вторых, путем индукции продукции некоторых цитокинов (в частности, интерлейкина и фактора некроза опухоли), играющих важную роль в развитии нервной системы. Непосредственная стимуляция продукции цитокинов инфекциями или иммуногенными агентами приводит к дезинтеграции различных структурных и функциональных элементов головного мозга, имеющих отношение к шизофрении. D. Krause и соавт. [39] также считают, что инфекционные агенты являются не непосредственной причиной появления психических симптомов, а фактором влияния на иммунный баланс. Авторы обнаружили у больных шизофренией высокую частоту наличия антител к различным инфекционным агентам. С заболеванием гриппом связывают повышение возможного развития шизофрении у лиц, родившихся в зимне-весенний период года, если матери перенесли грипп во II триместре беременности (риск повышается в 2 раза).

Что касается влияния коревой краснухи, то еще в 1971 г. S. Chess и соавт. (цит. по [6]) провели психиатрическую и психологическую оценку состояния когорты детей от матерей, перенесших эпидемию коревой краснухи в 1964 г. в Нью-Йорке. Авторы сообщили о повышенной распространенности аутизма, тревоги и нарушениях социальных связей в потомстве переболевших коревой краснухой.

A. Brown и соавт. [6] нашли отчетливый и значимо повышенный риск развития неаффективных психозов у перенесших в пренатальном периоде коревую краснуху. Такого же мнения придерживаются P. Maki и соавт. [46]. Считают, что нарушения развития нервной системы, ассоциирующиеся с коревой краснухой, включают сенсороневральную глухоту, умственное недоразвитие, несостоятельность в обучении и корковый паралич. При этом выделяют несколько потенциальных механизмов таких нарушений: одно из первых предположений состоит в том, что коревая краснуха подавляет митоз, приводя к обеднению тканей клетками и уменьшению роста мозга, что в некоторых случаях обусловливает развитие микроцефалии. В рамках этого предположения рассматривают также задержку процесса миелинизации в связи с нарушением функции олигодендроцитов. Второй предполагаемый механизм подразумевает, что гестационная коревая краснуха индуцирует провоспалительный иммунный ответ, приводя к цереброваскулярным нарушениям у плода, включая эндотелиальную деструкцию и перекапиллярное накопление гранулярного материала. Этот процесс приводит к некротическим повреждениям с некротическими фокусами по ходу поврежденных кровеносных сосудов или в терминальных областях, которые они снабжают. Сходные механизмы воздействия могут иметь место и при других вирусных инфекциях.

Предположительно не все инфекции, перенесенные в детском возрасте, предрасполагают к шизофрении. В исследовании британской когорты 1958 года рождения развитие шизофрении не удалось связать с перенесением обычных детских болезней, но было установлено, что менингит и туберкулез приводили к развитию мягких неврологических знаков [42].

Противоречивые результаты были получены при изучении когорты Северной Финляндии 1966 года рождения: одними исследователями была найдена связь между детскими вирусными инфекциями с токсическим действием на ЦНС и шизофренией, тогда как в другом исследовании такой связи не было установлено [66].

Интересные данные были представлены D. Krause и соавт. в 2010 г. [39]. Авторы проанализировали в сравнительном аспекте уровни антител (IgG, IgM) в сыворотке крови к цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса, вирусу Эпштейна—Барр, а также ряду бактериальных и протозойных инфекций (Mycoplasma pneumonia, Toxoplasma gondi, Clamidia trachomatis, Chlamidia pneumonia). В группе больных шизофренией было обнаружено достоверно более высокое количество антител к Clamidia trachomatis.

В отношении антител к другим бактериям и токсоплазмозу статистически значимых различий выявлено не было. Что касается антител к вирусам, то в целом их уровень у больных шизофренией был значительно выше, особенно антител к герпесу простого вируса. Эти находки позволили авторам отнести хламидиозную инфекцию, так же как и семейную герпетическую инфекцию, к факторам риска по шизофрении, подтвердив данные предшествовавших исследователей. Тем не менее приписывание этим двум инфекциям каузальной роли в развитии шизофрении остается сомнительным, и сами авторы допускают, что инфекции выполняют контрибутивную роль наряду с другими факторами, в том числе наследственным предрасположением. Нейротропные инфекции могут действовать опосредованно через влияние на нейротрансмиттерные, ферментные и иммунную системы, играющие важную роль в патогенезе шизофрении.

Выше уже говорилось о том, что лица, рожденные в северном полушарии зимой или ранней весной, в большей степени, чем рожденные в любое другое время года, предрасположены к развитию шизофрении [5, 35, 50, 69]. Эпидемиологические исследования подтверждают обоснованность включения в число средовых факторов риска наряду с АО зимне-весенний сезон рождения [39, 45].

В 70-х — начале 80-х годов прошлого столетия в отдельных работах высказывалось предположение, что у лиц, рожденных в зимнее-весенний сезон, шизофрения имеет относительно более благоприятный прогноз. Были также попытки установить связь между обострениями шизофрении, частотой госпитализаций и временными факторами. Корреляций с фазой лунного цикла установлено не было, у находившихся на момент обследования в стационаре наибольшее число госпитализаций пришлось на зимние, а на амбулаторном лечении — летние месяцы, у последних оказалось меньшее число госпитализаций за время болезни [27]. В 1987 г. R. Kendell и I. Kemp [36], проведя сравнительное исследование двух обширных групп больных в Шотландии, рожденных в зимне-весенний и летне-осенний период, нашли, что частота рождения больных шизофренией в целом, вне зависимости от формы течения, в первые 3 месяца года была на 9% выше (а среди больных аффективными психозами только на 3%), чем в другие периоды. H. Hafner и соавт. [29] подтвердили увеличение числа рождений больных шизофренией на 10% с марта по май. Однако специфичность этой находки именно для шизофрении, по мнению самих авторов, не доказана. Сходные сезонные колебания можно видеть и у больных с умственной отсталостью (пик рождений апрель—июнь), депрессией (пик рождений с марта по май), а также неврозами и личностными нарушениями (увеличение числа рождений, особенно среди мужчин с марта по май). P. Maki и соавт. [46] в обзоре по предикторам шизофрении указывают на 5—8% превышение рождений в зимне-весенний период среди больных с данной патологией.

Постулированы многие потенциальные механизмы рассматриваемого эффекта, включая АО, световые отклонения, температуру, питание и сезонные генетические воздействия. Повышенная подверженность гриппу и другим инфекциям именно в весенне-зимний период — также одно из возможных объяснений [20, 78] Sh. Takagai и соавт. [67] сообщили о наличии связи у больных шизофренией между зимним сезоном рождения и задержкой развития ЦНС. Среди рожденных зимой мужчин имелся почти 7-кратно повышенный риск развития шизофрении, ассоциированный с осложнениями в период беременности и родов.

В ряде исследований влияние сезона рождения рассматривается более широко, в том числе в географическом аспекте. Так, A. Jablensky и S. Cole [34] обнаружили, что у лиц, проживающих в городах, ближе расположенных к экватору, шизофрения развивается раньше. Они проанализировали возраст к началу болезни и первое обращение к врачу 1431 больного шизофренией из 13 городов северного полушария. Была выявлена статистически значимая зависимость между географической широтой рождения и возрастом к началу болезни. Эти результаты предполагают наличие физиологического либо биологического фактора, который варьирует в зависимости от широты и воздействует на индивидуума или эволюцию, а также формирование качеств, связанных с шизофренией [63]. Если сезонный фактор влияет на возраст проявления болезни, то, предположительно, он включает и фактор географической широты. Многие особенности физического окружения (например, фотопериод, климат) варьируют вместе с географической широтой и могут влиять на то, в каком возрасте начинается шизофрения. Кроме того, физические свойства широтного градиента определяют его биологические особенности: в частности, общеизвестно многообразие микроорганизмов и других паразитов, способных инфицировать человека, в экваториальных широтах. При этом большее разнообразие патогенных агентов в регионах, приближенных к экватору, может напрямую влиять на индивидуума, приводя к повышению риска по шизофрении и обусловливая ее начало в более раннем возрасте.

Воздействие средового фактора может быть, естественно, и опосредованным. Например, сексуальная зрелость важна для возраста к началу шизофрении, поскольку болезнь относительно редко манифестирует до пубертата и в большинстве случаев начинается в 15—26 лет. Бoльшее патогенное многообразие ближе к экватору участвует в более высокой человеческой смертности, что может оказывать эволюционное давление на человечество в сторону более быстрого созревания и наступления половой зрелости. Интервал между средним возрастом к наступлению менархе и рождением первого ребенка, проанализированный в 11 столицах, находящихся на разной широте, колебался от 5 лет в Кении до 11 лет в Австралии. Отсюда делается вывод [63], что большее патогенное разнообразие в близких к экватору регионах вследствие повышения смертности ведет к снижению возраста наступления репродуктивного периода и, соответственно, более раннему началу шизофрении.

Существование определенной связи между миграцией и шизофренией известно с 70-х годов прошлого столетия. Миграцию часто приводят как пример при обсуждении роли социальных факторов в этиологии шизофрении, ибо статус мигранта ассоциируется с социально неблагоприятной средой (социальная изоляция, дискриминация, проявления расизма, социальная неуспешность и др.) [16].

Миграционный процесс можно представить тремя стадиями: премиграцией, собственно миграцией и постмиграцией [3, 4]. На протяжении десятилетий приводились данные о более высокой частоте психической патологии, в том числе и шизофрении, среди мигрантов по сравнению с коренным населением. Так, O. Odegaard (цит. по [3]) в 1932 г. сообщил о повышенной распространенности шизофрении в США среди норвежских мигрантов с пиком, приходящимся на 10—12-е постмиграционные годы. Исследования 1980—1990-х годов показали также высокую распространенность шизофрении среди мигрантов в Англии, особенно в африкано-карибской популяции, в которой распространенность этого заболевания оказалась, по разным данным, в 2,5—18 раз выше, чем среди коренного населения.

R. Tandon и соавт. [68], считая миграцию значимым фактором риска развития шизофрении, ссылаются на данные метаанализа 18 исследований, опубликованных в 1977—2003 гг., согласно которым риск развития шизофрении повышен у первой генерации мигрантов в 2,7 раза, а у второй — в 4,5 раза. При этом особенно отчетливая связь между миграцией и последующим развитием шизофрении была обнаружена среди мигрантов из стран с преимущественно темнокожим населением в страны с преимущественно белой популяцией. Кроме того, с более высокой подверженностью к психозам соотносилась миграция в районы с более низкой плотностью населения той же этнической принадлежности.

Для объяснения высоких показателей шизофрении среди мигрантов предлагались различные гипотезы, сведенные D. Bhugra и P. Jones [3] в следующий перечень: 1) страны-«отправители» имеют высокий уровень больных шизофренией; 2) индивидуумы, больные шизофренией, предрасположены к миграции; 3) миграция вызывает стресс, который провоцирует начало шизофрении; 4) не исключена ошибочная диагностика шизофрении у мигрантов; 5) повышенная популяционная плотность этнических миграционных групп может демонстрировать повышенные уровни шизофрении. При этом характер психологического дистресса в первой фазе миграции иной, чем в более позднем периоде. Уязвимым моментом в этих теориях является то, что шизофренией заболевают не непосредственно во время миграции, а спустя 10—12 лет и чаще не сами мигранты, а их потомки и прежде всего рожденные в новой стране. При этом социальная поддержка этнически плотного близкого окружения может иметь протективную роль. В то же время разбросанность популяции, нарушенное культуральное и социальное отождествление и низкая самооценка могут обусловливать повышение частоты возникновения болезни и ее плохой исход.

В некоторых работах постулируется, что частота развития психических расстройств ниже среди мигрантов в тех странах, где иммигранты составляют значительную долю популяции.

Повышенная частота психозов у жителей урбанизированных регионов в сравнении с проживающими в сельской местности — одна из наиболее постоянных находок в психиатрических исследованиях [24, 35, 43, 46, 71, 72]. Во многих проспективных исследованиях была показана связь между проживанием в городе в периоде новорожденности и детском возрасте и последующим развитием психоза [43, 55]. Исследование шведской популяции [43] показало, что у родившихся и проживающих в детстве в густо населенном регионе риск развития шизофрении на 68—77%, а депрессии на 12—20% выше, чем в контрольной группе из менее плотно населенной местности. Распространенность шизофрении оказалась отчетливо повышенной среди мужчин, выросших в городских условиях в сравнении с выросшими в сельской местности. Согласно P. Mortensen и соавт. [55], риск развития шизофрении у жителей столицы в 2 раза выше, чем сельских регионов. Такие же закономерности привели в 2005 г. L. Krabbendam и J. van Oz [38] на основе данных метаанализа соответствующих исследований. Авторы также установили, что ассоциация между проживанием в урбанизированных регионах проявляется отчетливее в более поздних когортах по рождению, что указывает на возрастающий со временем вклад урбанизации в развитие шизофрении. J. Kelly и R. Murray [35] считают, что факт рождения в городе (по сравнению с сельской местностью) в 3—5 раз более значим, чем наличие диагноза шизофрении у одного из родителей.

Основа рассматриваемой связи неясна. Гипотетические объяснения включают пре- и постнатальные инфекции, селективную миграцию, генетические факторы и различия в обеспеченности психиатрическими службами. Некоторые отмечают, что продолжительность проживания в городе в период воспитания в отношении риска развития шизофрении более значима, чем факт рождения в условиях урбанизации. Находят также, что риск по шизофрении повышается с переездом в детстве и подростковом возрасте на жительство в более урбанизированные регионы. В последние годы все большее признание находит концепция взаимодействия генетических и средовых факторов, которая предполагает наличие синергизма между средовыми факторами урбанизированного окружения, с одной стороны, и семейно обусловленным риском заболевания и психометрическим проявлением предрасположенности к психозу, с другой [15, 38, 70].

Повышенный риск по шизофрении был идентифицирован у лиц, родившихся от пожилых родителей [10, 47, 48, 80, 81]. Предположительно это связывают со сперматозоидными мутациями у пожилого отца [60]. Авторы полагают, что такие аномалии проявляются почти в ²/3 случаев у отцов старше 50 лет. При этом относительный риск развития шизофрении линейно повышается с увеличением возраста. Частота мутаций в зародышевой линии (germline) у мужчин приблизительно в 2 раза выше, чем женщин, а в более ранних исследованиях отмечали почти 5-кратное превышение. Считают, что именно новые спорадические мутации способствуют сохранению уровня заболеваемости, несмотря на сниженную плодовитость больных шизофренией.

Однако имеется и повышенный риск для потомков молодых отцов. D. Malaspina и соавт. [47] отметили наивысший риск развития шизофрении при возрасте отцов моложе 20 и старше 40 лет. У женщин, родившихся от отцов в возрасте 50 лет и старше, риск развития шизофрении значимо выше, чем у мужчин, у которых он наиболее высок при возрасте отца старше 55 лет.

D. Malaspina и соавт. [47] приводят также данные, полученные на израильской популяции (658 больных шизофренией 1964—1976 года рождения были отобраны из общего числа —1337 поступивших в психиатрические клиники в период до 1998 г.). Наименьший риск развития шизофрении (2,5/1000) установлен у потомков самых молодых отцов (моложе 25 лет). Показатель риска прогрессивно возрастал с каждой 5-летней прибавкой возраста, и, в конце концов, для потомков отцов 50 лет и старше он достигал 11,4 на 1000, т.е. увеличивался более чем в 4 раза. Что касается возраста матери, то здесь паттерн был другим. Обнаружены лишь минимальные различия в показателях риска у потомков матерей молодых (моложе 20 лет — 3,3 на 1000) и пожилого возраста (старше 50 лет — 5,7 на 1000). Таким образом, по данным упомянутых авторов, только возраст отцовства являлся сильным линейным предиктором шизофрении. Авторы проанализировали также влияние пола и длительности пребывания в браке на показатели риска развития шизофрении. Распространенность шизофрении у мужчин оказалась выше, чем у женщин. Было также установлено, что распространенность шизофрении у потомков уменьшалась по мере увеличения длительности брака родителей. Единственным правдоподобным объяснением последнего феномена авторы считают то, что больные шизофренией родители (которые могут передать болезнь ребенку) имеют менее продолжительные браки, поскольку не способны удерживать брачные отношения. При нозологически иной психической патологии не прослеживалось зависимости между возрасто?