Функция когерентности — один из информативных количественных показателей взаимосвязи электрических процессов мозга, позволяющий оценить степень синхронизации частотных составляющих ЭЭГ между различными отделами коры головного мозга [23]. Некоторыми авторами [27] когерентность интерпретируется как отражение взаимодействия или функциональной связанности (connectivity) различных областей мозга. С этим согласуются результаты ряда психофизиологических и клинических исследований [19, 30], в которых было выявлено увеличение когерентности при повышении сложности решаемых когнитивных задач и эффективности обработки информации и ее уменьшение при патологической дисфункции нейрональных сетей (деменция, дислексия). Особенно демонстративными в этом отношении являются сдвиги в сторону увеличения когерентности между ЭЭГ визуальной и моторной или сенсомоторной коры, специфически вовлеченными в деятельность при выполнении простых задач [12, 14], и противоположные изменения когерентности α-ритма, наблюдающиеся при болезни Альцгеймера [15, 16, 20]. Было установлено [24], что снижение когерентности при болезни Альцгеймера линейно зависит от уменьшения размеров мозолистого тела, т.е. морфологического дефицита комиссуральных систем, связывающих корковые зоны полушарий головного мозга. Ослабление межполушарного взаимодействия по показателю когерентности сопровождается ослаблением когнитивных функций — памяти и внимания.

Функциональная дихотомия показателя когерентности, соответствующая простой интеграции или дезинтеграции нейрональных сетей, становится менее очевидной при исследовании мозговых процессов, связанных с выполнением сложных движений и решением сложных мнестических задач. В этих случаях коррелятами психофизиологических параметров являются паттерны когерентности, включающие направленность ее изменений, разные частотные полосы, пространственные внутри- и межполушарные взаимодействия [6, 8, 12, 13, 18, 21, 26, 29]. Выраженность и пространственная генерализованность паттернов коррелирует со сложностью задания [21]. Имеющиеся в этой области данные свидетельствуют о неоднозначном характере взаимодействия нейрональных сетей в процессе реализации двигательных и когнитивных задач, с одной стороны, и информационной емкости показателя когерентности, с другой.

Использование когерентного анализа в клинических условиях за исключением заболеваний мозга органической природы не нашло широкого распространения из-за противоречивости получаемых результатов [17, 19]. Однако есть основания предполагать, что когерентный анализ ЭЭГ мог бы стать адекватным инструментом исследования действия терапевтических средств.

Воздействие психотропных препаратов может рассматриваться в качестве модели фармакологической динамики функционального состояния мозга. С этих позиций особый интерес представляет сопоставление препаратов со стимулирующим и тормозящим действием. Однако данные соответствующих работ не вполне согласуются с представлениями о противоположности их влияния. Так, у здоровых добровольцев бензодиазепиновые транквилизаторы вызывают разнонаправленные изменения когерентности ЭЭГ — повышение под влиянием бромазепама [25] и снижение при действии алпразолама [9]. Используемый в терапии синдрома дефицита внимания и гиперактивности психостимулятор метилфенидат (риталин) наряду с ожидаемым повышением когерентности не вызывает ее достоверных изменений [10, 11].

Принимая во внимание неоднозначность и часто противоречивость результатов клинических и клинико-фармакологических исследований с использованием когерентного анализа ЭЭГ, можно предположить, что при выполнении сложных когнитивных задач проявление патологических состояний и действия психотропных средств находит отражение в достаточно высокой сложности паттернов взаимодействия корковых зон разной направленности. Поэтому при анализе и интерпретации получаемых данных необходимо учитывать всю совокупность определяющих их факторов — особенности психопатологических состояний, спектральные характеристики фармакологической активности изучаемых препаратов, а также индивидуальную вариабельность фармакологического ответа и т. д.

Сказанное выше явилось предпосылкой к проведению когерентного анализа действия феназепама у больных с генерализованным тревожным расстройством.

Цель исследования — получение узкополосной ЭЭГ-характеристики фармакогенных изменений взаимосвязи различных зон коры головного мозга, обусловленных влиянием однократной тестовой дозы феназепама, и выяснение ее зависимости от вариабельности субъективных оценок действия препарата. Выбор субъективных оценок в качестве характеристики действия феназепама был связан с тем, что они в значительной степени определяются объективными фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами препаратов и закономерностями формирования их эффективности [28].

Обследовали 11 больных, 3 мужчины и 8 женщин, с генерализованным тревожным расстройством (рубрика F41.1 по МКБ-10). Возраст больных варьировал от 21 года до 55 лет (средний 39,2±11,9 года).

Однократная тестовая доза феназепама составляла 1 мг. Она назначалась внутрь в утренние часы после 7 дней отмены всех применяемых ранее у больного психотропных средств.

Регистрация ЭЭГ производилась до и через 2 ч после однократного приема препарата. Субъективная оценка в баллах действия препарата проводилась больными по специально разработанной методике [7, 22] через 3 ч после приема феназепама. Оценивались преимущественная направленность действия препарата — активирующая или успокаивающая, его переносимость и желание продолжить лечение.

ЭЭГ регистрировалась в состоянии бодрствующего покоя при закрытых глазах монополярным способом с объединенными ушными электродами. Расположение 16 конвекситальных электродов соответствовало международной схеме 10—20. Использовались отведения от областей правого и левого полушарий мозга: затылочных (O2, O1), теменных (P4, P3), центральных (C4, C3), лобных (F4, F3), лобных полюсных (Fp2, Fp1), задних височных (T6, T5), средних височных (T4, T3) и височных фронтальных (F8, F7). Когерентный анализ проводился для близлежащих и удаленных областей мозга в пределах каждого из полушарий и для одноименных областей мозга правого и левого полушарий, что позволяло характеризовать короткие и длинные внутри- и межполушарные связи соответственно. Короткие внутриполушарные связи определялись для пар O2—P4, O1—P3, P4—C4, P3—C3, C4—F4, C3—F3, F4—Fp2, F3—Fp1, O2—T6, O1—T5, T6—T4, T5—T3, T4—F8, T3—F7, F8—Fp2, F7—Fp1; длинные внутриполушарные — для O2—C4, O1—C3, O2—F4, O1—F3, O2—Fp2, O1—Fp1, P4—F4, P3—F3, P4—Fp2, P3—Fp1, C4—Fp2, C3—Fp1, O2—T4, O1—T3, T4—Fp2, T3—Fp1; межполушарные — для O2—O1, P4—P3, C4—C3, F4—F3, Fp2—Fp1, T6—T5, T4—T3, F8—F7. Полная схема анализируемых связей представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема анализируемых когерентных связей ЭЭГ.

Примечание. Латинскими буквами с цифрами обозначены отведения ЭЭГ по схеме 10-20.

Регистрация ЭЭГ и ее когерентный анализ проводились на компьютерном энцефалографе Neurotravel 24D фирмы «Ates Medica Soft». Использовались 120-секундные фрагменты многоканальной безартефактной записи ЭЭГ, оцифрованной с частотой 256 в 1 с по каждому каналу. Вычисление функции когерентности производилось с шагом дискретизации 1 Гц в диапазоне 1—45 Гц.

Для характеристики изменения связей между исследуемыми областями мозга при действии тестовой дозы феназепама оценивалась статистическая значимость различий функции когерентности для попарно связанных вариант — до и после назначения препарата. Эта оценка производилась по всем приведенным выше парам отведений и частотам в диапазоне 1—45 Гц. В дальнейшем анализе учитывались только статистически значимые изменения при p≤0,05.

Для исследования связи между изменениями когерентности и субъективными оценками действия феназепама использовался корреляционный анализ (коэффициент ранговой корреляции Спирмена). При изучении пространственной структуры изменений и сопоставлении показателя когерентности с субъективными оценками препарата частотная шкала редуцировалась до традиционных ритмов: δ(1—3 Гц), τ(4—7 Гц), α(8—13 Гц), β-1 (14—20 Гц), β-2 (21—30 Гц), β-3 (31—45 Гц).

В рамках каждого из ритмов для каждой пары анализируемых отведений определялось (в %) количество частотных полос, обнаруживающих достоверные изменения. Таким способом выяснялся вклад ритмов в изменение взаимосвязей между зонами коры.

Действие однократной дозы феназепама сопровождалось множественными изменениями когерентности, охватывающими весь частотный диапазон от 1 до 45 Гц и все типы связей — внутриполушарные короткие и длинные и межполушарные (рис. 2).

Рис. 2. Достоверные изменения межзональных связей при действии однократной дозы феназепама.

]]>

Примечание. По оси абсцисс - частота в Гц, по оси ординат - Т-критерий. Сплошные горизонтальные линии - уровень значимости изменений при p=0,05. Справа от графиков пары отведений.

Анализ пространственной структуры изменений с учетом деления частотного диапазона на ритмы показал, что δ-, τ- и β-3-ритмы характеризовались только повышением когерентности, β-1-ритм — невыраженным ее преобладанием, а α- и β-2-ритмы — отчетливым преобладанием реакций снижения когерентности. Пространственные соотношения в целом и по каждому из ритмов обнаруживали сложную структуру, состоявшую как из внутри-, так и межполушарных связей разного веса — до 30, 31—60, 61—100% достоверных реакций 1 Гц частотных полос того или иного ритма. Высокую (61—100%) степень вовлечения демонстрировал, в основном, β-3-ритм, что проявлялось усилением межполушарных (F7—F8, T3—T4) и внутриполушарных связей в левом полушарии (P3—Fp1, T3—F7). Остальные ритмы характеризовал меньший уровень (до 30 или 60%) вовлечения частот в фармакогенные изменения.

При корреляционном анализе была выявлена отчетливая связь между изменениями когерентности и субъективными оценками больными действия феназепама. Определенная часть корреляций повторялась для разных субъективных оценок, свидетельствуя о сходстве их ЭЭГ отражения. Наибольшее количество совпадающих корреляций выявлено для субъективных оценок активирующего действия и переносимости препарата (18 совпадений). Значительно меньшее их количество отмечалось для пар: переносимость препарата — желание продолжить лечение, успокаивающее действие — желание продолжить лечение, активирующее действие — желание продолжить лечение, активирующее — успокаивающее действие (6, 5, 4 и 1 совпадения соответственно). При дальнейшем анализе выявленные общие для субъективных оценок корреляции исключались, таким образом, оставшиеся обладали большей специфичностью.

Анализ распределения корреляций в зависимости от субъективных оценок, а также типа когерентных связей (внутри-, межполушарные) и их принадлежности к ритмам ЭЭГ выявил ряд закономерностей. Суммарное максимальное число корреляций (57) характеризовало успокаивающее действие феназепама, заметно меньшее — переносимость препарата (39) и активирующее (32) действие, относительно небольшое — желание продолжить лечение (15; см. таблицу).

Таблица

]]>

При анализе типа когерентных связей контрастные соотношения положительных и отрицательных корреляций наблюдались преимущественно для коротких внутриполушарных связей. Это соотношение составило 1/10, 9/12, 10/3, 5/3 для оценок активирующего и успокаивающего действия, переносимости препарата, желания продолжить лечение соответственно. Более отчетливая зависимость между преобладающим знаком корреляций и субъективными оценками выявлена при анализе ритмов ЭЭГ (см. таблицу). Наиболее значимыми являлись отрицательные корреляции α- и β-2-ритмов с активирующим действием препарата, положительные корреляции τ- и β-1-ритмов с его переносимостью, отрицательные корреляции δ- и β-3-ритмов и положительные α-ритма с успокаивающим действием, положительные корреляции α-ритма с желанием продолжить лечение. Субъективные оценки обнаруживали также сочетание положительных и отрицательных корреляций, но их относительное количество было небольшим, что подчеркивало высокую связь между направленностью изменений когерентности ритмов и субъективным восприятием больными действия препарата.

Установленные изменения позволили ограничить детальный анализ пространственных особенностей когерентных связей, свойственных субъективным оценкам действия препарата, перечисленными выше ритмами. В результате такого анализа было установлено, что активирующему действию соответствовало снижение внутри- и межполушарных когерентных связей α- и β-2-ритмов, локализованных, преимущественно в лобно-центральных отделах. Успокаивающему действию соответствовало противоположное активирующему действию и близкое по локализации повышение внутриполушарных когерентных связей α-ритма, снижение связей δ-ритма — межполушарных в задних отделах мозга и внутриполушарных с преобладанием в левом полушарии, билатеральное снижение коротких и длинных внутриполушарных связей β-3-ритма (рис. 3).

Рис. 3. Основные изменения межзональных связей, коррелирующие с субъективной оценкой больными действия однократной дозы феназепама.

]]>

Примечание. Сплошные и прерывистые линии - положительные и отрицательные корреляции соответственно. Толщина линий отражает: тонкая - до 30, средней толщины - 31-60, толстая - 61-100% изменений частот ритма.

Более высокой переносимости препарата соответствовало усиление связей τ-ритма между теменными отделами в сочетании с усилением его внутриполушарных связей и повышение внутриполушарных связей β-1-ритма, преимущественно в правом полушарии. Однако корреляции в этом случае не имели такой же значимости, как для оценок активирующего и успокаивающего действия, так как другие ритмы занимали в корреляциях относительно высокую долю (см. таблицу).

Более выраженному желанию продолжить лечение соответствовало усиление небольшого количества связей α-ритма, смещенных к задним отделам мозга.

Проведенный корреляционный анализ свидетельствует о выраженной взаимозависимости фармакогенных изменений межзональных связей и субъективного восприятия больными действия феназепама. На это указывает, в частности, множественный характер достоверных корреляций между показателями когерентности и соответствующими субъективными оценками. Несмотря на достаточно сложный характер корреляций с ЭЭГ, каждую из этих оценок можно характеризовать определенным паттерном межзонального взаимодействия ритмов. При этом наиболее важным параметром является направленность межзональных изменений — повышение или снижение взаимосвязей. Ее значимость особенно четко проявляется в полярных оценках активирующего и успокаивающего действия препарата, которым соответствует ослабление или усиление внутриполушарных связей α-ритма в лобно-центральных отделах мозга.

Выраженная связь между субъективными оценками и изменением межзональных связей ЭЭГ дает основание рассматривать данные общегруппового анализа показателя когерентности ритмов (см. рис. 2) как результат суммации и усреднения разного рода индивидуальных эффектов феназепама.

Немногочисленность фармакоэнцефалографических исследований с анализом межзональных связей и противоречивость их результатов не позволяют провести полноценное обсуждение полученных данных с позиций их сопоставления с действием других психотропных препаратов. В определенной степени для этой цели могут быть привлечены результаты психофизиологических исследований, связанные с динамикой функционального состояния мозга в процессе умственной деятельности.

Было установлено [1], что состояние спокойного бодрствования характеризуется относительно простой структурой связей между областями мозга и средним уровнем когерентности, отличающимся высокой стабильностью и отражающим, в основном, тонус коры. При интеллектуальном напряжении, сопровождающем решение мыслительных задач, отмечается снижение уровня пространственных связей коры головного мозга [2—4], что может являться отражением процесса реинтеграции структуры связей в соответствии с выполняемой задачей [3]. Повышение уровня текущего бодрствования сопровождается снижением уровня дистантной синхронизации в коре больших полушарий в области частот α- и β-ритмов. Если относительно α-ритма мнение разных авторов совпадает [2, 5], то для β-диапазона единого мнения нет. Соответственно снижение или повышение связей на частотах β-1- и β-2-ритмов могут носить избирательный характер.

Установленные в проведенном исследовании изменения когерентности частот α-ритма в виде ее повышения при успокаивающем и снижения при активирующем действии феназепама согласуются с приведенными выше данными литературы об отражении в показателях корковых взаимосвязей состояний относительного покоя и активной мыслительной деятельности. Это обстоятельство позволяет считать закономерным и отражающим реальное влияние препарата на организацию межзональных связей весь объем полученных в исследовании результатов.

Выявленная в исследовании сложность общей картины когерентных связей может являться результатом конвергенции разных учитываемых и неучитываемых факторов. Это подтверждается, в частности, упрощением и дифференциацией связей при учете используемых в исследовании разных субъективных оценок, отражающих в определенной степени разные эффекты препарата. Наибольшая выраженность такой дифференциации соответствует оценке активирующего эффекта, для которой получена отчетливая локализация реакции снижения межзональной когерентности α- и β-2-ритмов в лобно-центральных отделах. Направленность реакции соответствует приведенным выше данным литературы об изменениях межзональных связей при связанном с умственной деятельностью повышении уровня активации мозга.

Близкие по пространственной структуре изменения когерентности α-ритма, но противоположной направленности соответствуют оценке успокаивающего действия. Реципрокная реакция α-ритма в данном случае соответствует полярности самих эффектов препарата. Однако в целом структура изменений когерентности для этой оценки значительно сложнее, чем для активирующего действия как по включенным ритмам, так и направленности их реакций и пространственным параметрам. Одной из причин этого может быть нейрофизиологическая сложность субъективного переживания успокаивающего эффекта. Выяснить правомерность такого предположения можно, по-видимому, в дальнейших исследованиях с привлечением более детализированных оценок этого эффекта.

Результаты анализа переносимости препарата свидетельствуют, что эта оценка частично связывается больными с его активирующим действием, на что указывает значительное количество общих корреляций с данными ЭЭГ. Действительно, в действии феназепама наличие активирующего компонента свидетельствует о меньшей выраженности нежелательных при лечении исследованного контингента больных гипноседативного и миорелаксантного эффектов препарата.

Оценка желания продолжить лечение, вероятно, в значительной мере отражающая соответствие действия препарата структуре психопатологического состояния больных, выявила наиболее слабое отражение в динамике когерентных связей по сравнению с другими характеристиками. В то же время она имела общие корреляции со всеми остальными оценками — успокаивающим и активирующим действием препарата и его переносимостью. Такие особенности свидетельствуют о высокой индивидуальной вариабельности у больных этого показателя, вероятно, зависящего от положительного субъективного восприятия разных эффектов препарата.

Выявленные в исследовании особенности паттернов межзональных связей, характеризующих действие однократной дозы феназепама, указывают на возможность достаточно эффективного использования функции когерентности в фармакоэлектроэнцефалографии для нейрофизиологической оценки действия психотропных средств и индивидуальной вариабельности эффектов препаратов. При этом путем дальнейшего повышения информативности и интерпретируемости показателей фармакогенной перестройки межзональных связей являются, очевидно, детализация и высокая дифференциация клинико-фармакологических оценок препаратов.

Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют сделать следующие выводы: 1. Действию тестовой дозы феназепама 1 мг у больных с тревожными расстройствами соответствует сложный паттерн изменений межзональных связей, основными показателями которого являются усиление связей для частот δ-, τ-, β-1- и β-3-ритмов и ослабление — для α- и β-2-ритмов. 2. Фармакогенные изменения межзональных связей ЭЭГ в значительной мере коррелируют с субъективной оценкой больными действия препарата. Наиболее четко эти корреляции представлены в паттернах, характеризующих субъективные оценки активирующего и анксиолитического действия феназепама в виде ослабления когерентных связей α-ритма в лобно-центральных отделах для активирующего действия и их усиления — для анксиолитического.

3. Субъективное восприятие больными переносимости препарата и желание продолжить лечение отличает относительно слабое отражение в динамике когерентных связей ЭЭГ при наличии общих корреляций с другими оценками действия препарата.