В наших предыдущих работах [4—10, 12, 14] и в том числе в опубликованной в журнале в конце прошлого года статье [13] были выявлены наличие иммунологических и метаболических нарушений при параноидной шизофрении (ПШ) и возможная их роль в формировании терапевтической резистентности к нейролептикам. Было установлено, что редукция патопсихологической симптоматики под влиянием антипсихотической терапии зависит не только от клинической картины заболевания, но и от полноты коррекции сдвигов иммунологического и метаболического гомеостаза. Показано, что использование иммуноактивных препаратов при шизофрении положительно сказывается на эффективности проводимой антипсихотической терапии. При этом следует подчеркнуть, что использование только общепринятой терапии (нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты) не обеспечивает нормализацию иммунологических и биохимических показателей, а у некоторых больных даже усугубляет сформировавшееся ранее иммунодефицитное состояние [8, 18].

В предыдущих работах [13] внимание было сосредоточено на клеточном звене иммунитета — содержании Т-(СД3⁺) и В-лимфоцитов (СД22⁺), субпопуляции Т-хелперов, индукторов (СД4⁺) и Т-супрессоров-килеров (СД8⁺) в периферической крови с использованием цитотоксического теста с применением моноклональных антител; вычисляли иммунорегуляторный индекс СВ4/СД8; функциональную активность Т-лимфоцитов изучали с помощью реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ). В процессе выполнения этих исследований было также установлено, что в механизмах формирования терапевтической резистентности у больных ПШ существенную роль могут играть нарушения интерферонового статуса [4, 5]. В настоящее время системе интерферона придают большое значение в сохранении гомеостаза организма [2]. Поэтому столь важно дальнейшее изучение функционального состояния системы интерферона у терапевтически резистентных больных ПШ.

При разработке патогенетически обоснованной терапии у фармакорезистентных больных ПШ наше внимание привлекла возможность применения комбинации метаболически активного препарата реамберина и иммунотропного препарата циклоферона, подробная характеристика которых была дана ранее [13].

Напомним только, что реамберин — современный инфузионный препарат с детоксицирующим, антигипоксическим, антиоксидантным, гепато-, нефро- и кардиопротекторным действием, а циклоферон — низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона (ИФН), который определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной, антипролиферативной, противоопухолевой) [3, 5].

Цель работы — изучение интерферонового статуса больных ПШ с терапевтической резистентностью к нейролептикам и оценка терапевтической эффективности комбинации реамберина и циклоферона в комплексе лечения указанного заболевания.

Наблюдали 73 пациента, 47 (64,4%) мужчин и 26 (35,6%) женщин в возрасте от 19 до 52 лет, с диагнозом ПШ с наличием резистентности к нейролептикам. Все они находились на лечении в психиатрической больнице в связи с обострением заболевания. Согласно МКБ-10 [19], непрерывно-прогредиентное течение ПШ (F20.00) было диагностировано у 33 (45,2%) больных; приступообразно-прогредиентный вариант ПШ — у 40 (54,8%) пациентов.

Наличие терапевтической резистентности констатировали в тех случаях, когда на протяжении 2 и более месяцев при осуществлении адекватно подобранной психофармакотерапии с применением современных нейролептиков полностью отсутствовал либо отмечался незначительный терапевтический эффект лечения [9].

Пациенты были разделены на 2 группы — основную (37 пациентов) и группу сравнения (36 больных), рандомизованных по возрасту, полу, клиническому варианту течения заболевания и его длительности. Пациентам обеих групп, согласно клиническому диагнозу, было назначено общепринятое лечение, которое включало нейролептики, транквилизаторы и антидепрессанты (в зависимости от степени выраженности того или иного патопсихологического синдрома) в среднетерапевтических дозах.

Пациентам основной группы, кроме того, была назначена комбинация реамберина и циклоферона. Реамберин назначали по 400 мл инфузионно 1 раз в день с медленным внутривенным капельным введением раствора, от 4—5 до 6—7 инфузий на курс лечения в зависимости от достигнутого эффекта. Циклоферон назначали внутримышечно в виде 12,5% раствора по 2 мл 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд, далее по 2 мл через день еще 10 инъекций препарата. Затем на протяжении 30—40 дней вводили поддерживающую дозу циклоферона — по 2 мл 12,5% раствора 1 раз в 3 дня, либо применяли таблетированную форму — по 150 мг препарата 2 раза в неделю. Согласно нашим предыдущим данным [13], именно такая схема введения реамберина и циклоферона обеспечивала оптимальный корригирующий эффект в плане нормализации биохимических и иммунологических показателей у больных ПШ с наличием терапевтической резистентности к нейролептикам.

Все обследованные больные ПШ прошли полное психиатрическое, соматическое и психологическое исследование с использованием психометрических инструментов. Использовались методика MMPI (в адаптированном варианте Ф.Б. Березина и соавт., 1976), шкала оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS) [17] и шкала общего клинического впечатления (CGI) [16].

В иммунологическом разделе исследования изучали показатели интерферонового статуса: активность сывороточного интерферона (СИФ) [2], а также уровни α- и γ-ИФН в крови [1] на оборудовании фирмы «Sanofi Diagnostics Pasteur» (Франция) с использованием тест-систем производства НПО «Диагностические системы» (Российская Федерация, Нижний Новгород) согласно инструкции фирмы-производителя.

Статистическую обработку полученных результатов исследования выполняли на компьютере Intel Core i7 2,66 GHz при помощи одно- и многофакторного дисперсионного анализа (пакеты лицензионных программ Microsoft Windows 7, Microsoft Office 2010, Microsoft Excel Stadia 6.1). При этом учитывались основные принципы использования статистических методов в клинических испытаниях лекарственных препаратов [11, 15].

Состояние обследованных больных соответствовало остроте психоза, что подтверждалось показателями шкал PANSS и CGI. Оно характеризовалось психомоторным возбуждением и агрессивностью. В обеих группах преобладали больные с обострением галлюцинаторно-бредовой симптоматики (включая вербальные псевдогаллюцинации и развернутые психические автоматизмы), необходимость купирования которой и явилась поводом к госпитализации.

В результате проведенных исследований интерферонового статуса у терапевтически резистентных больных ПШ были выявлены выраженные сдвиги со стороны активности СИФ, а также содержания α- и γ-ИФН в периферической крови. Активность СИФ в основной группе больных была ниже нормы (2,85±0,05 МЕ/мл) в 2,9 раза (p<0,01) и составляла в среднем 0,98±0,06 МЕ/мл. Уровень α-ИФН в крови больных данной группы был равен 17,1±0,5 пг/мл, что было ниже нормы (22,5±0,9 пг/мл) в 1,32 раза (p<0,05). Содержание γ-ИФН было сниженным в среднем в 1,76 раза (p<0,05) и составляло 12,8±0,4 пг/мл. В группе сравнения активность СИФ равнялась 0,97±0,06 МЕ/мл, т.е. была сниженной в 2,94 раза относительно нормы (p<0,01). Уровень α-ИФН в крови равнялся 17,2±0,5 пг/мл, что было ниже нормы в 1,3 раза (p<0,05). Содержание γ-ИФН в сыворотке было ниже нормы в среднем в 1,48 раза (p<0,05) и составляло 12,6±0,3 пг/мл. При этом достоверных отличий между показателями интерферонового статуса до начала лечения у обследованных больных ПШ в обеих группах (основной и сравнения) установлено не было (p>0,05).

Таким образом, показатели интерферонового статуса у обследованных терапевтически резистентных больных ПШ характеризовались существенным снижением активности СИФ и угнетением интерфероногенеза, о чем свидетельствует значительное (по сравнению с нормой) уменьшение содержания как α-, так и γ-ИФН в крови больных.

При повторном исследовании после проведенного лечения у больных основной группы отмечалась существенная позитивная динамика клинической симптоматики с понижением показателей шкалы PANSS на 25%.

В целом позитивный эффект под влиянием проведенного лечения был зарегистрирован у 30 (81,1%) больных основной группы. При этом было установлено, что использование указанной комбинации реамберина и циклоферона больше влияло на позитивную симптоматику: редукция баллов позитивных симптомов по PANSS на момент окончания курса терапии составила 53%, а негативных симптомов — только 34%. В группе же сравнения у 8 пациентов из 36 (22,2%) было зарегистрировано ухудшение психического состояния, подтвержденное показателями шкалы CGI. У 3 из этих лиц ухудшение выразилось в усилении галлюцинаторно-параноидной симптоматики и у 2 имело место нарастание тревоги. Уровень тяжести психотического состояния согласно шкале CGI до начала лечения у больных основной группы составил 6,02 балла и группы сравнения — 6,03 балла. Лечение с применением реамберина и циклоферона снизило интенсивность психотических расстройств у больных основной группы в среднем до уровня 3,5±0,4 балла, а в группе сравнения в ходе лечения этот показатель снизился лишь до 5,5±0,3 балла (p<0,05).

При повторном иммунологическом исследовании после лечения у больных основной группы была выявлена четко выраженная позитивная динамика интерферонового статуса. Так, активность СИФ выросла в среднем в 2,84 раза относительно исходного показателя и составила 2,78±0,09 МЕ/мл, что соответствовало норме (p>0,05). Содержание α-ИФН в крови больных данной группы повысилось относительно исходного уровня в среднем в 1,3 раза — до 22,2±0,7 пг/мл, т.е. до границ нормы (p>0,05). Содержание γ-ИФН в ходе лечения повысилось в среднем в 1,44 раза относительно исходного значения и достигло 18,4±0,5 пг/мл, что также соответствовало норме (p>0,05). У пациентов группы сравнения также наблюдалась позитивная динамика этого статуса, но она была менее выражена по сравнению с основной группой, потому изученные показатели оставались сниженными как относительно нормы, так и по сравнению с соответствующими значениями показателей у больных, получавших комбинацию реамберина и циклоферона. Активность СИФ в группе сравнения повысилась относительно исходного уровня в среднем в 1,65 раза и составила 1,6±0,08 МЕ/мл, однако при этом оставалась ниже нормы в 1,79 раза (p<0,05) и меньше соответствующего показателя в основной группе в 1,74 раза (p<0,05). Уровень α-ИФН у больных группы сравнения в ходе лечения повысился в среднем в 1,13 раза, составив 19,3±0,6 пг/мл, что, однако, было ниже нормы в 1,17 раза (p<0,05) и ниже соответствующего показателя в основной группе в 1,15 раза (p=0,05). Уровень γ-ИФН также несколько повысился в ходе лечения, но оставался ниже нормы в 1,3 раза (p<0,05) и меньше показателя в основной группе в 1,25 раза (p<0,05).

Приведенные данные подтверждают ранее полученные результаты, свидетельствующие о том, что включение комбинации реамберина и циклоферона в лечение терапевтически резистентных больных ПШ патогенетически обосновано. Оно не только способствует нормализации исходно нарушенных показателей интерферонового статуса, но и позитивно влияет на клиническое течение заболевания.