Цереброваскулярные заболевания и наиболее тяжелые их формы — острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) — являются важнейшей медико-социальной проблемой [3, 12]. Сосудистые заболевания головного мозга вышли в России на 2-е место (после сердечно-сосудистых заболеваний) среди всех причин смерти населения [2, 12]. Данные регистров показывают, что в России ежегодно происходит около 450 000 инсультов, летальность при которых достигает 35% [2]. Только в Москве число больных с ишемическим инсультом составило 26 608 в 2009 г., 28 653 — в 2010 г. За период с 1990 по 2010 г. отмечено увеличение показателя смертности от цереброваскулярных заболеваний на 18,5% [2]. Среди заболеваний нервной системы, приводящих к стойкой утрате трудоспособности, цереброваскулярные нарушения занимают 1-е место [2, 3, 12]. Это диктует необходимость усиления работы по предупреждению инсультов и хронических прогрессирующих сосудистых заболеваний мозга.

В патогенезе сосудистых поражений головного мозга ведущая роль отводится процессам ишемии, эксайтотоксичности и апоптоза, избыточной активации глутаматергической системы с одной стороны, недостаточной активности холинергической и ГАМКергической систем — с другой [3, 4, 11]. Исходя из особенностей патогенеза, в терапии больных с острыми и хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга широкое применение получили фармакологические средства, влияющие на нейромедиаторные системы. Накоплен значительный опыт воздействия на дофаминергические (препараты L-ДОПА), глутаматергические (рацетамы, мемантин), ГАМКергические и холинергические рецепторные образования. Нужно сказать, что холинергическая система, широко представленная в различных отделах центральной нервной системы (ЦНС), тесно взаимодействуя с дофамин-, ГАМК- и глутаматергическими системами, обеспечивает спонтанную активность, эмоциональное поведение, память и волевые акты. В связи с этим воздействие на холинергический аппарат всегда представлялось одной из важных задач в терапии цереброваскулярных заболеваний [1, 3, 4, 8—10].

К числу лекарственных средств с центральным холиномиметическим действием относится холина альфосцерат. Участвуя в синтезе ацетилхолина, препарат положительно воздействует на нейротрансмиссию. Глицерофосфат, содержащийся в холина альфосцерате, является предшественником мембранных фосфолипидов и миелина, поэтому препарат улучшает мембранную пластичность, функцию рецепторов и синаптическую передачу. На фоне его приема показано усиление кровотока и метаболических процессов в ЦНС. Холина альфосцерат активирует ретикулярную формацию, способствует нормализации пространственно-временны`х характеристик спонтанной биоэлектрической активности мозга. В целом холина альфосцерат обладает отчетливым ноотропным эффектом, оказывает нейропротективное действие, активирующее влияние на структуры головного мозга, улучшает познавательные функции, внимание, запоминание и воспроизведение информации [1, 6, 7].

Препараты холина альфосцерата в настоящее время эффективно применяются при лечении целого ряда неврологических и пограничных психиатрических заболеваний: хронической ишемии головного мозга, когнитивных нарушений различной этиологии, последствий черепно-мозговых травм, астении и синдрома хронической усталости [5—7].

Цель данного исследования — оценка клинической эффективности и переносимости препарата холина альфосцерата — церепро — при лечении пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга в амбулаторных условиях.

В исследование были включены 90 больных в возрасте от 45 до 80 лет (средний — 62,34±5,7 года) с хроническими прогрессирующими сосудистыми заболеваниями головного мозга, находящихся на реабилитации в окружных неврологических отделениях Москвы. Из них инфаркт головного мозга перенесли 60 (66,7%) пациентов, у остальных 30 (33,3%) больных диагностирована хроническая ишемия головного мозга (ХИМ).

Критериями исключения из исследования служили: наличие тяжелого двигательного, речевого, когнитивного дефицита; тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания; опухоли различной локализации; эндогенные психические заболевания.

При неврологическом осмотре у большинства больных выявлялись координаторные (77,7%), чувствительные (64,4%) и двигательные — в виде умеренного гемипареза (34,0%) нарушения. Элементы моторной афазии отмечены у 10 пациентов, сенсорной — у 2, смешанная афазия — у 3. Когнитивные изменения наблюдались у 62 (68,9%) больных со средней оценкой по шкале MMSE 24,7±0,5 балла.

Артериальная гипертония наблюдалась более чем у половины больных — у 57 (63,3%), ишемическая болезнь сердца выявлена у 30 (33,3%). У 24 (26,7%) больных имелись и другие сопутствующие соматические заболевания: мочекаменная болезнь, хронический холецистит, хронический гастрит, хронический бронхит, спастический колит, хронический пиелонефрит.

Из числа перенесших инсульт пациентов инфаркт в бассейне правой средней мозговой артерии перенесли 24 (40,0%), левой средней мозговой артерии — 28 (46,7%), в вертебрально-базилярном бассейне — 8 (13,3%) больных. Давность инсульта составляла от 60 до 274 дней (в среднем — 158±10,6 дня), преобладали пациенты (71,2%) с давностью перенесенного ОНМК 4—6 мес.

С помощью компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной (МРТ) томографии головного мозга у 57 (63,3%) обследованных больных зафиксированы признаки перенесенного инфаркта, у 26 (28,9%) пациентов были выявлены множественные очаги сосудистого генеза в веществе головного мозга, явления лейкоареоза и гидроцефалии. У 7 больных изменений при нейровизуализации обнаружено не было.

Всем больным наряду с базисными препаратами (антигипертензивные, антиагреганты или антикоагулянты, гипохолестеринемические средства) назначалось внутривенное капельное введение церепро по 1000 мг в сутки на 200 мл физиологического раствора в течение 10 дней (с 2-дневным перерывом в субботу и воскресенье) с последующим пероральным приемом препарата в суточной дозе 1200 мг (1 капсула 3 раза в день) на протяжении 6 нед. Во время исследования запрещался прием других ноотропных и нейрометаболических препаратов.

Для дифференцированной оценки эффективности терапии все включенные в исследование пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 60 больных в восстановительном периоде ишемического инсульта; 2-ю — 30 пациентов с ХИМ. По половозрастному составу и ряду клинических характеристик группы были статистически однородны и сопоставимы.

Для оценки эффективности терапии исследовалась динамика неврологических симптомов. Также использовались дополнительные методики: балльная оценка субъективной выраженности неврологических симптомов; краткая шкала оценки высших психических функций MMSE (Mini-Mental State Examination); методика оперативной оценки самочувствия, активности и настроения (САН); шкала депрессии Гамильтона; шкала общего клинического впечатления (CGI); балльная оценка переносимости и эффективности препарата (0—5 баллов). Неврологический статус, состояние психических функций по шкале MMSE, субъективную выраженность неврологических симптомов (в баллах), показатели по методике САН и тесту Гамильтона оценивали до начала терапии (1-й визит), через 10 дней парентерального введения препарата (2-й визит) и после окончания лечебного курса (3-й визит). По шкале CGI пациенты оценивались на 1-м и 3-м визитах. Степень выраженности терапевтического ответа и переносимость препарата определялись внутри каждой группы.

Результаты заносились в индивидуальный протокол пациента и в дальнейшем статистически обрабатывались с использованием программ Excel, Epi и Statistica 6.0. Достоверность различий определяли с помощью параметрического метода (t-тест Стьюдента) и непараметрической статистики (критерий &khgr;²). Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

У больных 1-й группы, перенесших ОНМК, при оценке неврологического статуса после окончания курса лечения церепро отмечались уменьшение степени пареза и регресс чувствительных расстройств, однако данные изменения не достигали уровня статистической значимости. Вместе с тем прослеживалось значимое (р=0,036) уменьшение выраженности координаторных нарушений.

Статистически значимое (р<0,05) улучшение прослеживалось при оценке психических функций по шкале MMSE. Исходно нарушения ориентации, восприятия, речи, письма и чтения у обследованных больных при использовании шкалы MMSE соответствовали легкой деменции (средний балл — 23,8±0,65). На фоне терапии церепро общий показатель теста увеличивался, достигая уровня легких когнитивных нарушений к моменту окончания исследования — 25,0±0,81 балла.

Субъективно все обследованные пациенты отмечали снижение аффективного тонуса вплоть до развития в некоторых случаях депрессивных проявлений, выявлялись соматовегетативные и церебрастенические расстройства. Наряду со сниженным фоном настроения, подавленностью, внутренней напряженностью, беспокойством, тревожностью у большинства пациентов также выявлялись снижение продуктивности и целенаправленности интеллектуальной деятельности, нарушение концентрации активного внимания, низкий уровень активности и побуждений. Использование методики САН позволило констатировать достоверное (p<0,05) умeньшение выраженности эмоциональных и вегетативных расстройств у пациентов данной группы через 8 нед терапии церепро.

При поступлении на лечение у 41 (68,3%) пациента по шкале Гамильтона обнаруживались депрессивные проявления, у остальных больных они не достигали клинически очерченного уровня. К моменту завершения терапии препаратом церепро депрессивные проявления легкой степени по шкале Гамильтона выявлялись лишь у 46,6% больных, остальные пациенты при тестировании вообще не предъявляли жалоб депрессивного регистра. Тем не менее статистически значимого изменения показателя по шкале депрессии Гамильтона в данной группе пациентов к концу исследования зафиксировано не было.

При оценке по шкале CGI выявлен регресс объективных признаков когнитивных и очаговых нарушений: суммарная оценка повысилась в исследуемой группе с уровня умеренного дефицита до легкого.

Применение балльной оценки субъективной выраженности неврологических симптомов позволило констатировать достоверное (p<0,05) уменьшение степени эмоциональных расстройств у пациентов 1-й группы. На 1-м визите большинство больных предъявляли жалобы астенического характера на выраженную общую слабость, быструю утомляемость, нарушения концентрации внимания. Через 8 нед терапии церепро значительная часть (р<0,05) больных отметили уменьшение астении и утомляемости. Также обнаружено достоверное (р<0,05) влияние церепро на соматовегетативные проявления — интенсивность головной боли и выраженность головокружения (табл. 1).

Таблица1

У пациентов 2-й группы с ХИМ исследование неврологического статуса выявило постепенный регресс чувствительных и координаторных нарушений, однако степень выраженности изменений не достигала уровня статистической значимости.

При оценке нейропсихологического статуса по окончании курса лечения церепро статистически значимое улучшение прослеживалось по большинству параметров шкалы MMSE. Позитивный эффект препарата установлен по показателям внимания, памяти и счета (p<0,05). Суммарный балл шкалы MMSE к моменту завершения исследования соответствовал уровню легких когнитивных нарушений — 27,1±0,8 (на 1-м визите — 25,0±0,66 балла, p<0,05).

К окончанию курса лечения церепро у всех больных данной группы отмечались общее улучшение самочувствия, повышение повседневной активности, улучшение настроения. Зафиксированы достоверное (p<0,05) улучшение показателей самочувствия, активности и настроения по шкале САН, уменьшение выраженности астенических проявлений, нарастание аффективного тонуса и уровня повседневной активности.

До начала исследования депрессивные симптомы различной степени выраженности при оценке по шкале Гамильтона выявлены у 18 (60%) больных. К моменту окончания исследования положительные изменения по шкале Гамильтона отмечены у 13 пациентов. В 4 случаях на фоне 2-месячной терапии церепро отмечено лишь незначительное или минимальное улучшение, а в 1 случае депрессивное расстройство оставалось устойчивым в своих проявлениях. Достоверных различий среднего группового показателя по данной шкале до и после лечения зафиксировано не было.

Через 8 нед терапии церепро достоверно (р<0,05) изменилась оценка по шкале CGI — суммарный балл выраженности нарушений уменьшился до уровня легкой тяжести.

Улучшение в состоянии больных 2-й группы с ХИМ прослеживалось и по шкале субъективных нарушений. После 8 нед применения церепро пациенты отмечали положительные изменения в самочувствии, уменьшение выраженности подавленности, общей слабости, утомляемости. Статистически значимые (p<0,05) изменения касались показателей памяти, астенических проявлений и головокружения (табл. 2).

Таблица2

]]>

Сравнительный анализ динамики неврологического статуса у пациентов 1-й и 2-й групп показал уменьшение степени пареза у пациентов 1-й группы и постепенный регресс чувствительных и координаторных нарушений у пациентов обеих групп к 8-й неделе терапии церепро, однако достоверных межгрупповых различий не прослеживалось. По завершении курса лечения выявлено нарастание суммарного балла по шкале MMSE у пациентов обеих групп до уровня легких когнитивных нарушений. Аналогично прослеживалось увеличение балльной оценки по трем составляющим шкалы САН (самочувствие, активность, настроение) при одновременном снижении показателей выраженности депрессии по шкале Гамильтона и уменьшении тяжести расстройств по шкале CGI. Статистически значимых различий результатов исследования когнитивного и психоэмоционального статусов у пациентов обеих групп выявлено не было (табл. 3).

Таблица3

]]>

К моменту завершения исследования общую терапевтическую эффективность различной степени выраженности наблюдали у всех включенных в исследование пациентов (100%), в том числе очень хороший результат — у 15 (16,7%), хороший — у 64 (71,1%) и удовлетворительный — у 11 (12,2%). При сравнительном анализе по группам клиническая эффективность оказалась выше при лечении пациентов 1-й группы за счет достоверного уменьшения степени координаторных и когнитивных расстройств (табл. 4).

Таблица4

]]>

Статистически значимых различий в переносимости препарата у больных обеих групп не выявлено. В большинстве случаев — у 69 (76,7%) пациентов — переносимость была оценена как хорошая и очень хорошая (см. табл.4). Значимых побочных эффектов в виде ухудшений соматического состояния и психического статуса у исследованных больных не зарегистрировано. У 5 пациентов (5,5%, 4 больных 1-й группы и 1 пациент 2-й группы) на фоне внутривенного капельного введения препарата отмечались головная боль и повышение артериального давления выше цифр адаптации. Более медленное — в течение 1 ч — внутривенное введение препарата нивелировало повышение артериального давления.

При пероральном приеме церепро у 8 пациентов (8,8%, 3 пациента 1-й группы и 5 больных 2-й группы) в первые 2 нед приема препарата наблюдались головная боль (2 случая) и тошнота (2). Эти жалобы не требовали дополнительного лечения или отмены препарата. Еще у 3 пациентов на фоне приема церепро отмечались беспокойство, возбуждение, 1 больной предъявлял жалобы на нарушение сна, трудности при засыпании. В этих случаях рекомендовался прием препарата до 18 ч, специфическая терапия не назначалась.

Среди всего многообразия фармакологических средств, используемых в неврологической практике, одними из наиболее востребованных в терапии сосудистых заболеваний головного мозга являются холинергические препараты, в частности холина альфосцерат. Эффективность препарата в лечении острой и хронической недостаточности кровообращения головного мозга, посттравматической и токсической энцефалопатии, дегенеративных заболеваний ЦНС, комплексной терапии деменции альцгеймеровского типа подтверждена во многих исследованиях [5—7].

В настоящем исследовании выявлен отчетливый ноотропный эффект холина альфосцерата (церепро). На фоне применения препарата достоверно улучшались познавательные функции: внимание, запоминание и воспроизведение информации. Также выявлено достоверное комплексное действие церепро на астенический синдром и пониженный фон настроения. При этом значимого влияния препарата на очаговую неврологическую симптоматику у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга обнаружено не было. Клинически значимая редукция когнитивных и эмоциональных нарушений наряду с улучшением самочувствия пациентов проявлялась к 8-й неделе постоянного приема препарата. Серьезных осложнений и побочных явлений, требовавших применения дополнительных мер, в период лечения церепро зафиксировано не было.

Таким образом, в проведенном исследовании показана эффективность церепро в лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга, в том числе в восстановительном периоде ишемического инсульта. Препарат может быть рекомендован для использования в комплексной терапии больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга на этапе амбулаторной реабилитации.