Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Сивкова С.Н.

1. Детская городская больница №8, Казань;
2. Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Милованова О.А.

Российская медицинская академия последипломного образования;
Тушинская детская городская больница, Москва

Зайкова Ф.М.

Оптимизация терапии фокальных форм эпилепсии у детей раннего возраста

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(9): 43‑47

Просмотров : 310

Загрузок : 5

Как цитировать

Сивкова С.Н., Милованова О.А., Зайкова Ф.М. Оптимизация терапии фокальных форм эпилепсии у детей раннего возраста. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(9):43‑47.
Sivkova SN, Milovanova OA, Zaĭkova FM. Optimization of treatment focal forms of epilepsy in young children. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2011;111(9):43‑47. (In Russ.).

Авторы:

Сивкова С.Н.

1. Детская городская больница №8, Казань;
2. Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Все авторы (3)

Несмотря на значительные достижения в лечении эпилепсии в последние годы, подбор правильной противоэпилептической терапии у детей и подростков продолжает вызывать трудности. Отсутствие эффекта от лекарственной терапии является показанием для хирургического лечения эпилепсии, которое позволяет добиться полного контроля над приступами в 50-70% случаев [31, 33, 41]. При отдельных эпилептических синдромах, особенно у детей раннего возраста, эффективность противоэпилептических препаратов (ПЭП) остается недостаточной [40]. Успех в лечении эпилепсии связан и с внедрением в практическую медицину новых ПЭП, отличающихся от ПЭП предшествующих поколений широким спектром действия в отношении различных типов эпилептических приступов, хорошей переносимостью, меньшей вероятностью появления побочных эффектов и низкой способностью к лекарственным взаимодействиям. Одним из таких ПЭП является препарат широкого спектра действия топирамат (коммерческое название - топамакс) [23].

Топирамат является сульфатзамещенным моносахаридом. Он обладает уникальным комплексным механизмом действия, включающим блокирование вольтаж-зависимых натриевых и кальциевых каналов мембраны; потенциирование активности гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в небензодиазепиновых участках рецепторов [11, 21]; блокирование определенных типов глютаматных рецепторов постсинаптической мембраны; угнетение активности карбоангидразы [2, 7, 10]. Топирамат обладает нейропротективными свойствами |1] и снижает вероятность геморрагических осложнений при фокальной ишемии мозга [13, 38].

Быстрая абсорбция позволяет принимать препарат вне зависимости от употребления пиши. Терапевтическая концентрация топирамата в крови наблюдается уже через 1-4 ч после его приема внутрь. Поскольку препарат имеет линейную фармакокинетику, и его концентрация в плазме крови нарастает прямо пропорционально дозе, отсутствует необходимость контроля его уровня в крови. Топирамат не влияет на концентрацию других ПЭП, за исключением увеличения концентрации фенитоина у отдельных пациентов. ПЭП, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение стационарных концентраций топирамата в плазме [29, 32], поэтому в комбинированной терапии с препаратами данных групп необходимо увеличение терапевтической дозы топирамата на 30-40% [5, 6]. Основным путем выведения неизмененного топирамата и его метаболитов являются почки. У больных с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации препарата в плазме необходимо от 4 до 8 дней.

У больных с патологией почек доза препарата должна быть уменьшена [4]. У детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий, поэтому требуются более высокие дозы на 1 кг массы тела.

Топирамат назначают 2 раза в сутки. У детей стартовая доза препарата варьирует в пределах 0,5-2,0 мг/кг в сутки, в среднем 1 мг/кг в сутки. Титрование препарата проводится постепенно, с еженедельным повышением дозировки на 0,5-1 мг/кг в сутки до терапевтически эффективной дозы, которая может составлять от 3 до 12 мг/кг в сутки. У детей младше 4 лет отмечена хорошая переносимость топирамата, однако им требуется более медленное титрование дозы [25].

Опыт применения топирамата в моно- и комбинированной терапии у взрослых и детей показал его эффективность в отношении различных видов эпилептических приступов - парциальных, первично- и вторично-генерализованных [28, 37]. Также отмечена эффективность топирамата в лечении синдрома Веста [14] и как средства дополнительной терапии при лечении синдрома Леннокса-Гасто [36].

Цель настоящего исследования - оценка эффективности и переносимости топирамата (топамакса) в лечении фокальных форм эпилепсии у детей раннего возраста с различными типами эпилептических приступов.

Материал и методы

Наблюдали 30 детей, 16 мальчиков и 14 девочек. Возраст пациентов к началу терапии топамаксом варьировал от 24 до 46 мес (в среднем - 28 мес). Длительность приема топирамата была от 6 мес до 2 лет 3 мес.

Основными причинами включения топамакса в протокол лечения детей раннего возраста были следующие: отсутствие или утрата эффективности (возобновление либо учащение приступов) предшествующей противоэпилептической терапии - 25 (83%) пациентов; возникновение эпилептических приступов в начале заболевания - 4 (14%); аллергическая реакция на предшествующий препарат - 1 (3%).

Топамакс применялся в дозах от 25 до 200 мг в сутки (в среднем - 84 мг в сутки). Из расчета дозы препарата на кг массы тела она колебалась от 1,8 до 13,8 мг/кг в сутки (в среднем - 5,9 мг/кг в сутки). Хотя у включенных в исследование детей топамакс применялся в разных дозировках, большинство пациентов получали малые или средние терапевтические дозы препарата: 9 - менее 5 мг/кг в сутки; 14 - 5-8 мг/кг в сутки; 5 детей получали препарат в высокой дозе - до 8-10 мг/кг в сутки и 2 - в дозе >10 мг/кг в сутки.

У 26 (86%) пациентов топамакс применялся в качестве дополнительной терапии к базовым ПЭП, у 4 (14%) - был назначен в качестве стартовой монотерапии. Впоследствии ввиду высокой эффективности лечения еще 4 (14%) ребенка были переведены на альтернативную монотерапию топамаксом, у 10 пациентов была проведена коррекция предшествующей терапии в виде изменения дозы препарата или его замены на ПЭП другой группы.

Топамакс (топирамат) назначался по следующей схеме: детям с массой тела более 12 кг стартовая доза препарата составляла 12,5 мг в сутки с последующим повышением дозы по 12,5 мг 1 раз в нед до терапевтически эффективной дозы. Согласно общепринятым рекомендациям, прием препарата был разделен на 2 раза (утро, вечер).

В случае появления нежелательных побочных эффектов, не требующих отмены, титрование препарата проводилась более медленно, с повышением дозы 1 раз в 2 нед.

В случае учащения приступов препарат отменялся.

Всем пациентам была проведена оценка неврологического статуса, также использовались дополнительные инструментальные методы обследования, включающие электроэнцефалографию (ЭЭГ), ЭЭГ с записью во сне и ЭЭГ-видеомониторинг. Для нейровизуализации проводилась компьютерная (КТ) либо магнитно-резонансная томография (МРТ).

По данным комплексного обследования, среди включенных в исследование детей 22 (73%) были с симптоматической фокальной эпилепсией, с миоклоническими, миоклонически-астатическими, фокальными простыми и сложными приступами и 8 (27%) были с предположительно симптоматической (криптогенной) фокальной эпилепсией с генерализованными судорожными, миоклоническими, атоническими, миоклонически-астатическими приступами. Исходная частота приступов у пациентов была различной и варьировала от 1-2 раз в мес до ежедневных. Наиболее частыми были миоклонические приступы, которые наблюдались с частотой до 100 раз в день.

Оценка эффективности терапии проводилась по следующим критериям: полное прекращение приступов; уменьшение количества приступов на 50% и более - высокий эффект; урежение приступов менее чем на 50% либо отсутствие динамики - низкий эффект; ухудшение состояния в виде учащения приступов. Эффективность лечения оценивалась через 6 мес и при катамнестическом наблюдении - через 12 и более мес.

Результаты

Эффективность применения топамакса (топирамата) при обследовании детей через 6 мес лечения представлена в табл. 1. Стойкая клиническая ремиссия или полное прекращение приступов достигнуты в 27% (8 детей). Урежение частоты приступов на 50% и более отмечено у 11 (36,75%); эффект отсутствовал или был минимальным у 9 (29,5%); в 2 (6,75%) случаях отмечено учащение приступов, в связи с чем топамакс был отменен. В целом положительного эффекта (купирование приступов или уменьшение их частоты на 50% и более) удалось достичь у 19 (63,75%) из 30 пациентов. Из табл. 1 видно, что наилучший эффект наблюдался в группе пациентов с предположительно симптоматическими (криптогенными) фокальными формами эпилепсии - у 4 детей из 8 приступы были полностью купированы.

Большинство детей получали лечение топамаксом в комбинации с другими ПЭП (табл. 2).

Наиболее часто применялась комбинация топамакса с препаратами вальпроевой кислоты (депакин и конвулекс), суточные дозы которых варьировали от 300 до 900 мг (35-64 мг/кг). Среднесуточная доза вальпроатов в общей группе составила в среднем 45 мг/кг. Повышение дозы вальпроатов вызывало появление нежелательных эффектов. Леветирацетам (кеппра) применялся в комбинации с топамаксом в средних дозах 35-50 мг/кг в сутки. На комбинированной терапии тремя ПЭП, включая и топамакс, находились 3 пациента.

Лечение топамаксом в режиме монотерапии получали 8 (27%) детей. Стартовая монотерапия топамаксом назначена 4 (14%) детям, в результате приступы прекратились полностью у 2. Сроки ремиссии составили 1 год 5 мес и 1 год. У 2 пациентов результат оказался ниже ожидаемого и впоследствии они были переведены на комбинированную терапию топамаксом с другими ПЭП. Постепенно были переведены на альтернативную монотерапию топамаксом 4 (14%) пациента. В результате прекращение приступов зафиксировано у 2 детей, уменьшение частоты приступов на 50% и более отмечено у 1, учащение приступов с последующей отменой препарата зарегистрировано у 1 пациента. Таким образом, положительный результат в монотерапии достигнут у 5 (62,5%) детей из 8.

Родители 6 пациентов (20% от общего числа) отметили улучшение общего состояния детей (даже если не наблюдалось значительного сокращения количества приступов) в виде повышения эмоциональной и двигательной активности, улучшения познавательных функций.

Побочные эффекты, повлекшие за собой отмену топамакса, зарегистрированы в 5 (16%) случаях. У 1 ребенка наблюдались снижение аппетита, беспокойный сон и рвота, еще у 1 проявлялись повышенная возбудимость, плаксивость, энурез. У 2 (6,75%) детей констатировано учащение приступов. Среди других побочных эффектов, которые не потребовали отмены препарата, отмечены: снижение аппетита - у 4 пациентов, сонливость, вялость - у 2. В 1 случае отмечался тремор рук (на дозе 10 мг/кг), который купировался после коррекции дозировки препарата. В целом процент нежелательных явлений составил 36% (11 пациентов).

Катамнестическое наблюдение больных (12 мес и более) показало, что продолжают прием топамакса 22 (73%) ребенка. В группе детей, у которых достигнута полная клиническая ремиссия, ее срок составил от 7 мес до 2 лет 2 мес. По разным причинам препарат был отменен у 8 (27%) пациентов. Причинами отмены топамакса были: у 5 детей - низкая эффективность терапии; в 2 случаях - учащение приступов; у 1 ребенка наряду с невысокой эффективностью были отмечены побочные эффекты в виде нарушения сна, беспокойства и снижения аппетита; препарат постепенно был заменен на альтернативный.

Обсуждение

Применение традиционных ПЭП не всегда бывает эффективно в лечении эпилепсии у детей раннего возраста. Основной целью терапии эпилепсии является освобождение от приступов или уменьшение их частоты при условии хорошей переносимости препарата. В настоящем исследовании полного прекращения приступов удалось достичь у 8 (27%) детей, уменьшения частоты приступов на 50% и более - у 11 (36,75%); таким образом, положительный эффект топамакса выявлен в 63,75% случаев.

Полученные результаты сравнимы с данными других авторов. В исследование М.Ю. Дорофеевой и соавт. [4] были включены 68 детей с фокальными эпилепсиями в возрасте от 6 мес. Дозы топамакса варьировали от 1 до 20 мг/кг в сутки. Полная клиническая ремиссия была достигнута у 39,7% пациентов; снижение частоты приступов на 75% - у 27% пациентов, снижение частоты приступов в интервале 50-75% - у 11,8%. В.И. Гузева и соавт. [3] при наблюдении детей от 5 до 18 мес (средний возраст 10 мес) отметили положительную динамику при приеме топамакса у 10 пациентов из 11.

S. Al Ajlouni и соавт. [9] зарегистрировали уменьшение числа приступов на 50% и более у 28 (60%) больных с рефрактерными формами эпилепсии при применении топамакса в дозах до 10 мг/кг. Ими отмечена сравнительно одинаковая эффективность при криптогенных и симптоматических фокальных формах эпилепсии. В настоящем исследовании лучший результат отмечен при лечении криптогенных фокальных форм эпилепсии.

S. Grosso и соавт. [15] при исследовании, включавшем 59 детей младше 2 лет, отметили высокую клиническую эффективность топамакса у 47% больных, из которых 13% полностью освободились от приступов. Более высокую эффективность топирамат показал при фокальных формах эпилепсии, чем при генерализованных. Y. Mikaeloff и соавт. [25] при наблюдении 128 пациентов с парциальными формами эпилепсии отметили уменьшение количества приступов на 50% и более у 50% больных. В исследовании D. Ormrod и K. McClellan [27] значительное уменьшение частоты приступов отмечено у 71% пациентов, принимавших топирамат. J. Thijs и соавт. [34] при исследовании, включавшем 41 пациента с некурабельной детской эпилепсией, констатировали полное купирование приступов у 6 (14,6%) больных, уменьшение числа приступов более 75% наблюдалось у 10 (24,3%) детей и уменьшение приступов на 50-75% - у 8 (19,5%). В исследовании I. Valencia и соавт. [35], включившем 13 детей в возрасте 5-23 месяцев, уменьшение частоты приступов более чем на 75% на фоне терапии топираматом отмечено у 5 (38,5%) детей, уменьшение приступов на 50 -75% - у 3 (23%) и низкая эффективность (редукция приступов менее чем на 25%) - 5 (38,5%). У 3 из 4 детей с инфантильными спазмами приступы уменьшились более чем на 75%.

Представляет интерес сообщение N. Watemberg и соавт. [39]. Авторы обследовали 28 детей в возрасте до 24 мес с резистентными формами эпилепсии, наиболее часто наблюдались инфантильные спазмы, также встречались сложные парциальные - у 8 больных и простые парциальные - у 6 - приступы. В подавляющем большинстве случаев топирамат применялся в комбинированной терапии, лишь 3 пациента принимали препарат в монотерапии. У 7 из 8 детей с инфантильными спазмами было достигнуто значительное улучшение. Более половины пациентов с другими типами приступов также положительно ответили на терапию топамаксом. По мнению S. Grosso и соавт. [16] и А. Kaminska [20] хороший эффект топамакс показал в лечении пациентов с фокальными формами эпилепсии.

В большинстве сообщений отмечено, что топирамат применялся в средних и высоких терапевтических дозах 5-12 мг/кг [9, 12, 26]. В нашем исследовании пациенты получали топамакс в меньших дозах (5-8 мг/кг).

Во многих публикациях обсуждается вопрос об эффективности лечения наиболее часто встречающихся в раннем детском возрасте форм эпилепсии и типов эпилептических приступов - инфантильных спазмов, синдрома Веста, миоклонических форм эпилепсии. В исследовании Т. Glauser и соавт. [14] были включены 11 детей с инфантильными спазмами, 8 (73%) из них продолжали лечение топираматом более 18 мес. Прекращение приступов отмечено у 4 пациентов, у 7 (88%) количество приступов уменьшилось на 50% и более; 3 пациента успешно переведены на альтернативную монотерапию топамаксом. Согласно J. Herranz [17], уменьшение частоты приступов на 50% и более отмечено у 54% больных с синдромом Веста. S. Hosain и соавт. [19] из 15 пациентов с криптогенными и симптоматическими инфантильными спазмами отметили уменьшение частоты приступов у 41% больных. Авторы подчеркивают, что у 3 из 15 детей полностью исчезла гипсаритмия на ЭЭГ. В исследовании М. Nieto-Barrera и соавт. [26] из 18 пациентов с тяжелой миоклонической эпилепсией младенчества у 3 (16,6%) приступы купировались полностью, у 10 (55,5%) отмечено уменьшение количества приступов более чем на 50%.

J. Thijs и соавт. [34] также отметили выраженный положительный эффект топамакса в лечении детей с синдромом Веста: у 4 из 7 пациентов приступы купировались полностью.

Стоит заметить, что в лечении синдрома Веста и инфантильных спазмов применялись достаточно высокие дозы топирамата. Т. Glauser и соавт. [14] применяли препарат в средней дозе 29 мг/кг в сутки (максимально переносимая доза была 50 мг/кг в сутки). S. Hosain и соавт. [19] назначали топамакс в стартовой дозе 3 мг/кг в сутки, повышение дозы производилось в течение 2-3 нед до 27 мг/кг в сутки. J. Thijs и соавт. [34] использовали широкий диапазон доз топамакса - 2-24 мг/кг в сутки.

Особое внимание уделяется вопросам переносимости топирамата. Согласно P. Levisohn [22] побочные эффекты топамакса у детей чаще наблюдаются в комбинированной терапии с другими ПЭП. Наиболее часто описываются 2 класса нежелательных явлений: воздействие на центральную нервную систему (сонливость, дефицит внимания и поведенческие нарушения) и анорексия/снижение массы тела, которое наблюдается чаще в первые 12-18 мес с начала приема топамакса и далее не нарастает. Афазия и затруднение в подборе слов у детей встречаются редко, не отмечены и случаи парестезии. Образование камней в почках в детском возрасте также не отмечено. Идиосинкратические реакции при приеме топирамата не описаны.

В настоящем исследовании нежелательные явления при приеме топамакса отмечены у 36% пациентов. Имели место снижение аппетита, вялость и сонливость. Более высокий показатель побочных эффектов - 53% - отмечен S. Al Ajlouni и соавт. [9]: сонливость, анорексия, повышенная возбудимость. Также в некоторых сообщениях отмечаются снижение массы тела, микролитиаз, дизартрия, сонливость [12, 18, 30]. Редко авторы обращают внимание на возможную гипертермию [16, 35].

У 2 (6,75%) детей в нашем наблюдении отмечено некоторое учащение миоклонических приступов. Y. Mikaeloff и соавт. [24] отметили учащение приступов в 13% случаев при парциальных формах эпилепсии. По мнению М.Ю. Никаноровой и соавт. [8] в основе предупреждения возможности аггравации эпилептических приступов лежит точный синдромологический диагноз формы эпилепсии. К факторам, которые могут способствовать учащению приступов, относятся: наличие у больного нескольких типов приступов; политерапия; исходно высокая частота приступов; исходно выраженные изменения на ЭЭГ.

Согласно как собственным наблюдениям, так и публикациям других авторов [25], побочные эффекты топамакса чаще регистрируются на ранних этапах лечения в период титрования дозы и самостоятельно проходят при более медленном наращивании дозировки препарата до терапевтически эффективной.

Таким образом, топамакс (топирамат) показал высокую эффективность в лечении различных форм эпилепсии у детей раннего возраста. Отмечена хорошая переносимость препарата. Применение топирамата расширяет терапевтические возможности в лечении резистентных и катастрофических форм эпилепсии у детей с высокой частотой и вариабельностью приступов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail