Ранее нами [7] при обследовании больных с параноидной шизофренией (по DSM-IV рубрика 295.30) в состоянии обострения заболевания было обнаружено, что при терапии оланзапином более высокая ее эффективность отмечается у пациентов с повышенным исходным уровнем фермента, участвующего в метаболизме глутамата - белка, подобного глутаминсинтетазе (ГСПБ) в тромбоцитах больных. Кроме того, при обследовании сходной группы больных в состоянии обострения было показано [8], что эффективность лечения другим антипсихотиком - рисперидоном - выше у больных с относительно более высокой начальной активностью фермента энергетического метаболизма - тромбоцитарной цитохром с-оксидазы (ЦО).

Цель настоящей работы - поиск связи между биохимическими параметрами глутаматного и энергетического метаболизма - количеством ферментов ГСПБ, глутаматдегидрогеназы (ГДГ) и активностью ЦО - в тромбоцитах крови больных с манифестным приступом эндогенного психоза и эффективностью их антипсихотической терапии.

Обследовали 54 больных, госпитализированных в Научный центр психического здоровья (НЦПЗ) РАМН с первым (манифестным) приступом эндогенного психоза. У 32 пациентов диагностировали шизофрению (по МКБ-10 рубрики F20.0, F20.2; по DSM-IV - 295.30 и 295.20), у 22 - шизоаффективный психоз (по МКБ-10 рубрика F25; по DSM-IV - 295.70). Все больные были мужчины в возрасте 18-30 лет (медиана по группе 21 год, 25-й и 75-й процентили соответственно 19 лет и 23 года). Больные обследовались традиционным клинико-психопатологическим методом с использованием ряда шкал: шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS), по которой определялся суммарный балл (PANSStot) и отдельно по подшкалам этой шкалы - позитивных симптомов (PANSSpos), негативных симптомов (PANSSneg), психопатологических синдромов (PANSSpsy) и Краткой психиатрической оценочной шкалы (BPRS). Психометрическая оценка больных осуществлялась трижды: до начала, в ходе и по окончании курса лечения.

Антипсихотическая терапия больных была комбинированной с применением галоперидола в дозах 5-25 мг/сут и клозапина в дозах 25-275 мг/сут в стационаре в течение 60 дней.

Контрольную группу составили 25 здоровых мужчин в возрасте 16-43 лет (медиана по группе 25 лет, 25-й и 75-й процентили соответственно 22 года и 28,5 лет).

Активность и количество тромбоцитарных ферментов определяли до начала, в ходе и по окончании курса терапии.

Взятие образцов крови (30 мл) из локтевой вены у пациентов производили в пластиковые стерильные пробирки с антикоагулянтом - цитратным буфером с глюкозой (рН 5,7) в объемном соотношении 1:5 (буфер:кровь). Каждый образец крови обрабатывали индивидуально в течение 2 ч после забора крови. Из образцов крови выделяли тромбоциты, как описано ранее [7], при этом часть их обрабатывали н-додецил-β-D-мальтозидом для растворения ЦО (митохондриального фермента) [8]; активность ЦО определяли спектрофотометрически (λ=550 nm) кинетическим методом [8], а другую часть обрабатывали додецилсульфатом натрия для полного извлечения ГСПБ и ГДГ и проведения электрофореза и иммуноблоттинга (количество ГСПБ и ГДГ определялось ферментсопряженным вестерн-иммуноблоттингом с хемилюминесцентным усилением сигнала, как описано ранее [2, 7]). В базу данных внесены сведения о количестве ГСПБ и ГДГ у всех 59 обследованных, из них данные об активности ЦО присутствовали у 54 больных.

Статистический анализ: клинико-психопатологические, психометрические (PANSS, BPRS), биохимические данные о пациентах, их возраст и дозы антипсихотиков занесены в базу данных. Для статистического анализа применяли модуль «непараметрический анализ» программы Statistica 6.0 (StatSoft). Для оценки достоверности различий, изменений параметров и связей между ними использовали метод ранговых парных корреляций (с вычислением R - коэффициента корреляции Спирмена), критерий Краскела-Уоллиса, критерий Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test), U-тест Манна-Уитни, критерий распределения χ² с поправкой Йетса [4].

Было установлено, что полученные биохимические показатели ни в контрольной группе, ни в группе больных не зависели от возраста (сами группы достоверно не различались по возрасту включенных в них лиц).

При сравнении уровней ЦО, ГСПБ и ГДГ в группе больных до лечения и в контрольной группе были обнаружены достоверные различия (U-тест Манна-Уитни) между группами в активности ЦО (p=0,0000001) и количестве ГСПБ (p=0,006), но не ГДГ. Активность ЦО у больных ниже, чем в группе контроля, а количество ГСПБ - выше.

В группе пациентов обнаружили корреляционные связи между значениями активности ЦО, определенными до начала, в ходе и по окончании курса лечения (R=0,6, p<0,000001).

В результате лечения достоверно повысилась активность ЦО только у пациентов, у которых она изначально была ниже медианы (критерий Вилкоксона, p<0,005).

Обнаружены корреляции между уровнями ГСПБ, определенными до начала, в ходе и по окончании курса лечения (R>0,4, p<0,005); та же закономерность прослеживалась и для ГДГ (R>0,3, p<0,005). Кроме того, между параметрами ГСПБ и ГДГ были обнаружены достоверные положительные корреляции до, в ходе и после курса лечения больных (R>0,4, p<0,001). В группе контроля уровни ГСПБ и ГДГ тоже связаны достоверной положительной корреляцией (R=0,79, p=0,00003).

Клинические показатели обследованной группы больных (распределение пациентов по числу баллов, набранных по PANSStot, PANSSpos, PANSSneg, PANSSpsy и BPRS) показаны на рис. 1-5.

Что касается связи биохимических показателей с клиническими, то до начала курса лечения исходное количество ГСПБ оказалось связанным положительной корреляцией с числом баллов, набранных по PANSSneg (R=0,34, p<0,01), следовательно, чем выше был уровень ГСПБ, тем больше была выраженность расстройств, оцененная по PANSSneg. В ходе лечения выявились отрицательные коррелятивные связи между активностью ЦО и числом баллов по PANSStot (R= –0,33, p<0,01) и баллами, набранными по PANSSpsy (R= –0,31, p<0,02). Следовательно, чем выше активность ЦО, тем меньше выраженность соответствующего типа расстройств.

Была обнаружена связь между уровнями тромбоцитарных ферментов (Ед. активности или относительное количество) и дозами антипсихотических препаратов (мг), назначенных больным. Оказалось, что в ходе лечения дозы галоперидола и клозапина коррелируют положительно с уровнями ферментов глутаматного метаболизма (ГСПБ и ГДГ), а галоперидола - отрицательно с активностью ЦО (чем выше уровень ферментов, метаболизирующих глутамат, тем больше назначена доза антипсихотиков, а чем выше уровень ЦО, тем меньше доза антипсихотика галоперидола), хотя нужно отметить, что коэффициенты корреляции низкие, а корреляции - на грани достоверности (см. таблицу).

С целью обнаружения возможных биохимических предикторов эффективности курса терапии провели поиск корреляций между биохимическими параметрами, определенными до начала курса лечения, с клиническими параметрами состояния больных после лечения (или с изменением клинических параметров до - после лечения). Найдены отрицательные связи между исходной активностью ЦО и числом баллов PANSS (R=–0,3, p<0,03), а также PANSSpsy (R=–0,35, p<0,01) и BPRS (R=–0,31, p<0,02), определенными после лечения. Таким образом, чем выше активность ЦО до лечения, тем меньше выраженность соответствующего типа расстройств после него.

Кроме того, оценку клинической эффективности лечения больных проводили путем определения разности баллов по PANSS (а также PANSSpos, PANSSneg, PANSSpsy) между началом и окончанием лечения, выражая ее в процентах от исходного числа баллов [1]. Так, 41 больной, у которых в результате лечения число баллов по PANSSneg снизилось менее чем на 40%, были отнесены в категорию нон-респондеров, а 18 пациентов со снижением баллов более чем на 40% - к респондерам. Оказалось, что оцененный таким образом результат лечения достоверно связан с исходным уровнем ГСПБ. Это наблюдение основано на вычислении достоверности различий наблюдаемых и ожидаемых значений (критерий χ²), для нахождения которого всю группу больных (59 человек) разделили на две подгруппы (нон-респондеры и респондеры). Затем всю группу больных (59) снова разделили на две подгруппы, теперь по медиане ГСПБ, т.е. пополам: в одной группе больные с исходным уровнем ГСПБ ниже (30), во второй - выше медианы (29). Расчет показал, что нон-респондеров среди больных с уровнями ГСПБ (ниже медианы) достоверно больше, чем ожидаемые значения (χ² с поправкой Йетса=6,92, p=0,0085).

Анализ полученных данных проводили также при разделении обследованных больных на подгруппы с диагнозом шизофрения (ШИЗ) и шизоаффективного психоза (ШАП). В них было соответственно 32 и 22 пациента (после уточнения диагноза в процессе наблюдения). Эти подгруппы достоверно не различались по возрасту и дозам назначенных препаратов (критерий U-тест Манна-Уитни). Это соответствует данным авторов, обследовавших этих больных в рамках других работ [1].

Значения исходных (до лечения) активности ЦО и количества ГСПБ в подгруппах ШИЗ, ШАП, а также контрольной группе представлены на рис. 6 и 7.

Критерий Краскела-Уоллиса показал достоверные различия в начальной активности ЦО и уровнях ГСПБ между всеми тремя группами: Kruskal-Wallis test: H (2, N=79)=32,53 p=0,00001 и Kruskal-Wallis test: H (2, N=79)=8,04, p=0,018 соответственно, а в количестве ГДГ достоверных различий не было обнаружено. По критерию U-теста Манна-Уитни, в подгруппе ШИЗ исходная активность ЦО была достоверно ниже, чем в подгруппе ШАП (p=0,038), а по количеству ГСПБ и ГДГ обе подгруппы до начала лечения достоверно не различались. В подгруппах ШИЗ и ШАП, как и в общей группе, активность ЦО в результате лечения достоверно повысилась (критерий Wilcoxon Matched Pairs Test, p<0,05) только у больных, у которых была изначально относительно низкой (т.е. ниже медианы). Как видно на рис. 6 и 7, все индивидуальные значения активности ЦО и уровней ГСПБ пациентов в подгруппе ШАП укладываются в пределы разброса значений для подгруппы ШИЗ, и разброс индивидуальных значений ЦО и ГСПБ в подгруппе ШИЗ больше, чем в подгруппе ШАП.

Далее проводили корреляционный анализ между биохимическими и клиническими показателями в подгруппах ШИЗ и ШАП так же, как в неразделенной общей группе пациентов с первым психотическим эпизодом.

В подгруппе ШИЗ наблюдалась лишь одна достоверная связь между исходной активностью ЦО и клиническими параметрами по окончании курса лечения: активность ЦО, измеренная до лечения, связана отрицательной связью с PANSSpsy, определенными по окончании лечения (R= –0,36, p=0,04). Напомним, что аналогичная зависимость наблюдалась и в неразделенной общей группе, и эта закономерность говорит, что чем выше исходная активность ЦО, тем меньше выраженность психотических расстройств по PANSSpsy после курса лечения.

В подгруппе ШАП отмечались корреляционные связи, аналогичные обнаруженным в общей группе больных, а также некоторые дополнительные связи. До начала лечения количество ГСПБ и ГДГ связано положительной корреляцией с числом баллов, набранных по PANSSneg (R=0,49, p=0,01). Количество ГДГ связано положительной корреляцией также с числом баллов PANSSpsy и PANSS (R=0,42, p=0,03 и R=0,41, p=0,04). В ходе лечения возникают отрицательные коррелятивные связи между активностью ЦО и числом баллов по PANSS, PANSSpsy и PANSSneg (R>–0,45, p<0,01), следовательно, чем выше активность ЦО, тем меньше выраженность соответствующих расстройств. По окончании курса лечения исходная активность ЦО (измеренная до лечения) связана отрицательной связью с PANSSpsy и BPRS, определенными по окончании лечения (R= –0,5, p=0,02), т.е. чем выше была исходная активность ЦО, тем меньше выраженность симптомов, оцененных по соответствующим «шкалам».

В данной работе у пациентов с первым приступом эндогенного психоза до курса антипсихотического лечения обнаружено снижение активности тромбоцитарной ЦО и повышение уровня ГСПБ по сравнению с контролем. Сниженный уровень ЦО и повышенный - ГСПБ был отмечен и в наших предыдущих исследованиях, в которых проводилось сравнение групп больных параноидной шизофренией (DSM-IV 295.30) на стадии обострения с контрольными группами [3, 6-8]. Также ранее отмечалась и корреляция между параметрами ГСПБ и ГДГ [7]. По-видимому, указанные закономерности справедливы не только у больных шизофренией, длительное время наблюдаемых психиатрами и обследованных в стадии обострения, но и у больных с первым приступом эндогенного психоза. Однако следует отметить, что в группах пациентов разброс индивидуальных значений биохимических параметров превышает разброс в контроле (это же отмечалось и в наших предыдущих работах [7]), при этом перекрытие между группами больные - контроль существенное. То, что отмеченные особенности не обусловлены возрастными различиями, было показано и в настоящей, и в предыдущей работах. Однако в отличие от предыдущих исследований, в которых у леченных рисперидоном больных параноидной шизофренией наблюдалось достоверное повышение активности ЦО после курса лечения [6], в настоящей работе достоверное повышение активности ЦО происходило лишь у больных, у которых она была исходно относительно низкой (ниже медианы).

Поиск связи между биохимическими параметрами и эффективностью антипсихотической терапии у пациентов с первым психотическим приступом позволил сделать два существенных вывода. Во-первых, обнаружено, что измеренная до начала курса лечения активность ЦО связана с состоянием больных после лечения и, таким образом, его эффективностью (чем выше была исходная активность ЦО, тем лучше состояние больных после лечения по результатам тестов PANSS, PANSSpsy, BPRS). Во-вторых, если критерием эффективности лечения выбрать изменение баллов PANSSneg, расчет распределения так называемых респондеров и нон-респондеров в подгруппах с высоким и низким уровнями ГСПБ (критерий χ²) показывает, что высокий (выше медианы по группе) исходный уровень ГСПБ достоверно связан с улучшением состояния больных, судя по снижению баллов PANSSneg на 40% и больше от исходного (респондеры) и, наоборот, исходно низкий, ниже медианы, уровень ГСПБ указывает на неблагоприятный прогноз (среди таких больных достоверно больше нон-респондеров).

Положительные коррелятивные связи уровней глутамат-метаболизирующих ферментов и отрицательные - уровня ЦО с дозами назначенных антипсихотиков логичны и не противоречат корреляциям этих биохимических параметров с клиническими данными.

При анализе подгрупп больных ШИЗ и ШАП оказалось, что разброс индивидуальных значений биохимических параметров больше в подгруппе ШИЗ. В подгруппе ШАП больше, чем в подгруппе ШИЗ, представителей, у которых индивидуальные значения биохимических параметров не отличаются от таковых в контроле. Вместе с тем в подгруппе ШАП найдено больше связей между биохимическими показателями и клиническими оценками, в том числе характеризующими эффективность лечения (в подгруппе ШАП более высокие коэффициенты корреляции, большая достоверность корреляций и чем в группе в целом, и чем в подгруппе ШИЗ).

Кроме общих указанных выше закономерностей, в подгруппе ШАП исходная активность ЦО до лечения связана с его эффективностью: чем изначально выше активность ЦО, тем ниже после лечения выраженность расстройств, оцененных в баллах PANSSpsy и BPRS.

Это наблюдение согласуется с закономерностью, описанной в нашей предыдущей работе: высокая исходная активность тромбоцитарной ЦО связана с благоприятным прогнозом эффективности антипсихотической терапии (по PANSSpos), а сниженная - с неблагоприятным прогнозом эффективности лечения (по PANSSneg) у больных шизофренией [8].

В настоящем исследовании использовали клинический материал из той же базы данных, что и в работе других авторов [1], изучавших корреляционные связи между исходным состоянием неспецифического иммунитета и эффективностью антипсихотического лечения больных. В этой работе авторы обнаружили существенно большее влияние факторов неспецифического иммунитета на эффективность лечения в подгруппе с диагнозом ШИЗ, чем в подгруппе с ШАП, при этом эффективность лечения, как и в нашей работе, оценивалась по снижению баллов по PANSS и ее отдельным подшкалам.

Вместе с тем наше исследование позволяет сказать, что подгруппа ШАП кажется более однородной по биохимическим показателям, чем ШИЗ, и для нее данные об активности ЦО могут быть информативными в плане прогноза эффективности антипсихотической фармакотерапии. Впрочем, и прогноз течения заболевания в случае ШАП более благоприятный [5]. Судя по биохимическим параметрам, подгруппа ШАП занимает «промежуточное положение» между подгруппой ШИЗ и контрольной группой.

В заключение отметим, что исходные значения биохимических показателей (активность ЦО, количество ГСПБ и ГДГ) имеют ценность для прогноза эффективности антипсихотической фармакотерапии у пациентов с манифестным приступом эндогенного психоза, это особенно касается больных с диагнозом ШАП.