Мигрень - хроническое неврологическое заболевание, проявляющееся пароксизмами головной боли и повышенной чувствительностью к экзогенным и эндогенным раздражителям. Клинико-экспериментальные, биохимические, нейрофизиологические и нейровизуализационные данные убедительно указывают на дисфункцию нейрональной активности при мигрени как на корковом, так и на стволовом уровне [7]. Известно, что патофизиологической основой мигренозной ауры является феномен корковой распространяющейся депрессии (КРД) [51]. В течение последних лет проведено несколько исследований, указывающих на возможную роль КРД в запуске приступа мигрени. Однако большинство сведений противоречивы и в настоящее время невозможно убедительно утверждать, что КРД инициирует боль во время мигренозного приступа [21]. В то же время современные данные функциональных нейровизуализационных исследований достоверно показывают активацию структур ствола головного мозга в момент мигренозной атаки, что расценивается некоторыми авторами в рамках первичной дисфункции среднего мозга и/или дорсальных отделов моста как базиса для предиспозиции к развитию мигрени. При этом КРД может рассматриваться как первичный или вторичный феномен, изменяющий модулирующую активность структур ствола головного мозга и процессы афферентации [11, 16, 84].

Несмотря на многочисленные исследования, на данный момент остаются неизвестными точные механизмы предиспозиции и провоцирования приступа мигрени. В последние годы внимание ученых все больше направлено на изучение роли гипоталамуса и эпифиза, как в общей ноцицептивной регуляции, так и в патогенезе мигрени в частности. Соответствующие данные рассматриваются в этом обзоре.

Известно, что в экспериментальных моделях на животных электрическая стимуляция (deep brain stimulation - DBS) гипоталамуса, так же как и нейростимуляция дорсального ядра шва (ДЯШ) и околопроводного серого вещества (ОСВ), приводит к снижению боли [24]. Поскольку гипоталамус участвует в синтезе опиоидных пептидов, то можно предполагать, что антиноцицептивный эффект при нейростимуляции связан с активацией эндогенной опиоидной системы [13, 14]. В то же время в последние годы накоплено достаточно данных, показывающих достоверное вовлечение окситоцинергического механизма в развитие пролонгированного антиноцицептивного эффекта [54]. Установлено, что такие секретируемые гипоталамусом вещества, как ангиотензин II, вазопрессин, кальцитонин, соматостатин, а также орексины А и В, обладают антиноцицептивным эффектом [14, 17]. S. Kutlu и соавт. [50] показано, что новый рилизинг-фактор гормона роста грелин снижает болевые пороги у мышей. Выдвинута гипотеза о наличии прямых гипоталамо-тригеминальных связей, участвующих в антиноцицептивных процессах при первичных головных болях. Подобное предположение находит прямое подтверждение при кластерной головной боли [56]. Нейростимуляция задних отделов гипоталамуса приводит к купированию приступа кластерной цефалгии. По данным фМРТ, сходная активация латерального гипоталамуса в болевой период отмечается не только при тригеминальных вегетативных цефалгиях, но и при мигрени [32].

Одним из наиболее весомых клинических подтверждений роли гипоталамуса в развитии мигрени является половой диморфизм. После пубертатного периода мигренью в три раза чаще страдают женщины. Первый приступ мигрени ассоциирован с менархе у 34% женщин, при этом риск развития мигренозной атаки в 2 раза выше в перименструальный период в сравнении с другими временны`ми отрезками [36, 82]. Предполагается связь между уровнем снижения эстрогена перед менструальным периодом и инициацией мигренозного приступа [52, 80]. Многими проспективными исследованиями показано статистически значимое снижение числа приступов головной боли у пациенток с мигренью во время беременности [77]. F. Facchinetti и соавт. [38] объясняют половой диморфизм мигрени с гипоталамической дисфункцией, связанной с секрецией рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона.

Неоспоримым является участие гипоталамуса в патогенезе продромальных симптомов мигрени. За несколько часов до развития мигренозной ауры или болевого приступа многие пациенты испытывают такие симптомы, как голод, жажда, усталость, повышенная утомляемость, зевота, а также угнетение настроения, учащенное мочеиспускание и некоторые другие. N. Giffin и соавт. [41], проведя исследование с использованием электронных дневников головной боли, установили, что 72% приступов мигрени имеют отчетливую продромальную фазу.

C. Poole и соавт. [72] установили достоверную связь между снижением концентрации вазопрессина в моче и объемом диуреза, а также уровнем натрия в моче в период мигренозной атаки, при этом подобной ассоциации не отмечалось в межприступный период. Учитывая ведущую роль гипоталамуса в поддержании гомеостаза, можно рассматривать симптомокомплекс продромального периода мигрени как транзиторную гипоталамическую дисфункцию. С другой стороны, принимая во внимание, что мигренозный приступ провоцируется различными мультимодальными триггерами, среди которых наиболее значимым выступает стресс, симптомы продромального периода могут отражать нормальную работу гипоталамуса в ответ на экзогенные или эндогенные раздражители.

Стресс можно определить как неспецифическую реакцию организма на воздействие (физическое или психологическое), нарушающее его гомеостаз, при этом первичная роль гипоталамуса в психосоматических взаимодействиях известна в течение длительного времени. Показано, что взаимосвязь между структурами миндалевидного комплекса и паравентрикулярными ядрами гипоталамуса обеспечивает продолжительную поведенческую реакцию в течение сохраняющегося стресса. Данная связь сохраняется длительное время после прекращения стрессового фактора, что может рассматриваться некоторыми авторами как возможный механизм, объясняющий провоцирование приступа мигрени, как во время, так и после стресса [23]. Данные исследования состояния вегетативной нервной системы (ВНС) при мигрени достаточно противоречивы. Однако в большинстве работ убедительно показана гипофункция симпатического отдела ВНС, а также активация черепных парасимпатических нервов через механизм тригеминально-парасимпатического рефлекса [15, 70]. Такие парасимпатические симптомы, как покраснение лица, слезотечение, заложенность носа, часто сопровождают болевую фазу приступа мигрени. Кроме того, активация парасимпатической нервной системы приводит к усилению вазодилатации менингеальных сосудов с потенциацией нейрогенного воспаления.

Несмотря на то что «ретиногипоталамопинеальная» гипотеза патогенеза предиспозиции к мигрени до настоящего времени не имеет убедительных доказательств, некоторые хорошо известные факты (зависимость приступов мигрени от времени суток, от времени года, от фаз менструального цикла) оправдывают ее существование [12].

Анализируя имеющиеся противоречивые данные о роли гипоталамуса в патогенезе мигрени, интересной представляется концепция A. Kalsbeek и соавт. [49], в которой ведущая роль в регуляции симпатической/парасимпатической активности ВНС отводится супрахиазматическому ядру (СХЯ), а нарушение биологических ритмов рассматривается как одно из ведущих звеньев развития предиспозиции к мигрени.

В 1997 г. N. Zurack [90] предположил, что суточная дисфункция СХЯ может быть причиной провокации приступа мигрени. Длительное время считалось, что большая часть пациентов с мигренью преимущественно испытывает атаки во время сна или рано утром при пробуждении. Однако современные эпидемиологические исследования опровергают данное наблюдение, рассматривая его преимущественно в качестве исключения из общего правила [10].

Согласно данным K. Alstadhaug и соавт. [10], полученным при анализе дневников пациентов с мигренью с фиксацией времени возникновения атак в течение дня за 12-месячный период показано, что в 2314 приступах выявлялся четкий 24-часовой циркадианный ритм их периодичности (см. рисунок).

Сон как эффективное средство для лечения приступа мигрени хорошо известен неврологам с XIX века. Установлено, что у пациентов с расстройствами сна достоверно чаще отмечаются эпизоды утренней головной боли. При завершении сна в фазу пробуждения отмечается активация туберомамиллярного комплекса с усилением активности гистаминергических нейронов, что может быть основой для инициации утренних приступов при мигрени. Пропуск приема пищи и депривация сна активируют орексинергические нейроны латерального гипоталамуса, которые, по данным экспериментальных исследований, могут принимать участие в провоцировании болевого приступа [23].

Описан механизм работы гипоталамуса как «водителя ритма» в отношении перехода из состояния бодрствования в сон, а также между REM- и non-REM-фазами [53]. Наиболее наглядным клиническим примером данного механизма является нарколепсия. Обсуждается возможность участия гипоталамуса в патогенезе мигрени и кластерной головной боли по сходному принципу. Кроме того, высокая степень коморбидности с нарколепсией, эпилепсией, сомнамбулизмом, а также аффективными и тревожными расстройствами еще раз подтверждает роль гипоталамической дисфункции при мигрени [25, 29, 47]. Несмотря на то что не выявлено ассоциаций между индексом массы тела и мигренью, установлена взаимосвязь между ожирением и частотой мигренозных приступов и хронической мигренью [20]. B. Guldiken и соавт. [46] показали снижение уровня лептина в группе пациентов с мигренью в сравнении с контролем. Лептин - гормон, который секретируется адипоцитами и участвует в регуляции энергетического обмена организма и массы тела. Лептин по механизму обратной связи действует на гипоталамус, блокируя синтез и высвобождение нейропептида Y, вызывающего чувство голода. Недостаток лептина может приводить к нарушению чувства насыщения и алиментарному ожирению, что вторично приводит к дисфункции гипоталамуса и, возможно, учащению приступов мигрени.

Известно, что активация экспрессии C-Fos протеина может рассматриваться как маркер участия в ноцицепции [48]. A. Malick и соавт. [55] в ходе применения экспериментальной модели мигрени на животных показали потенцирование C-Fos экспрессии в вентромедиальных, паравентрикулярных и дорсомедиальных ядрах гипоталамуса при раздражении твердой мозговой оболочки крыс. Стимуляция верхнего сагиттального синуса кошек также приводила к активации C-Fos экспрессии в супраоптическом ядре гипоталамуса [18].

В недавно завершенных исследованиях получены новые доказательства гипоталамической дисфункции при мигрени. Выявлено нарушение нормальных циркадных ритмов синтеза пролактина, кортизола и мелатонина у пациентов с эпизодической и хронической мигренью [66]. При этом авторами подчеркивается, что сходные изменения не специфичны для мигрени и наблюдаются также при кластерной головной боли и тригеминальной цефалгии [64]. M. Denuelle и соавт. [32] с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) установили достоверную активацию гипоталамуса в момент приступа мигрени. Показано, что повышение активности гипоталамических структур отмечается на ранних фазах приступа. Таким образом, с одной стороны имеются данные, указывающие на вторичный неспецифический характер активации гипоталамуса при мигрени в ответ на боль, с другой - накоплен достаточный материал, доказывающий роль гипоталамуса в механизмах провоцирования и генерации приступа мигрени.

Анализируя данные литературы, следует признать неоспоримым вовлечение гипоталамуса в патогенез мигрени, однако определение роли и конкретных механизмов его участия представляет значительную трудность. Основываясь на доказательной клинико-экспериментальной базе можно утверждать, что мигрень - это заболевание, ассоциированное с уровнем неспецифической активации мозга. Высокая степень коморбидности мигрени с расстройствами сна и дисфункцией биологических ритмов подтверждают данное предположение. В пилотном открытом исследовании показана достоверная эффективность мелатонина в терапии приступа мигрени, а также установлена значимая роль мелатонина в модуляции активности СХЯ и системы биологических ритмов гипоталамус-эпифиз [49, 68]. Учитывая полученные данные, в настоящее время активно обсуждается роль эпифиза и его производного мелатонина в патофизиологии как мигрени, так и сопутствующих коморбидных расстройств. Подтверждением данной гипотезы является повышенная восприимчивость пациентов с мигренью к внешним факторам, которые влияют на секрецию мелатонина, а также значительная роль гипоталамуса в генезе многих симптомов про- и постдромального периодов [1, 2, 9, 69]. Кроме того, клинические исследования указывают на положительный терапевтический эффект мелатонина при терапии головных болей [27, 30, 62]. Вероятно, нарушения мелатонинергической нейротрансмиссии при мигрени могут быть обусловлены гипоталамической дисфункцией и являются одним из звеньев патогенеза нейрональной гипервозбудимости, которая лежит в основе повышенной чувствительности к внешним раздражителям [66, 68, 73]. Показано, что уровень мелатонина снижен при мигрени и кластерной головной боли. В то же время окончательно роль мелатонина в патогенезе первичных головных болей не определена. В качестве предмета исследований рассматриваются разнообразные нейробиологические эффекты мелатонина: противовоспалительное действие, антиоксидантный эффект, снижение активности провоспалительных цитокинов и NO-синтазы, мембраностабилизирующее действие, потенциация ГАМК- и опиоид-опосредованной аналгезии, снижение нейротоксического эффекта глютамата, модуляция метаболизма 5-НТ и нейроваскулярной регуляции. На основании данных, полученных с использованием экспериментальных моделей мигрени, установлена роль мелатонинергической дисфункции в снижении активности ингибирующих нейротрансмиттерных систем, активации высвобождения кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP) и формировании повышенной нейрональной возбудимости в тригеминальной системе [8, 19, 26, 37, 60, 83, 85-89].

Мелатонин, N-acetyl-5-methoxytryptamine, преимущественно синтезируется клетками эпифиза и является производным серотонина, который в свою очередь синтезируется из триптофана. Кроме того, мелатонин может иметь экстрапинеальную природу, т.е. синтезироваться вне эпифиза (клетки червеобразного отростка, печени, почек, яичников, эндометрия, плаценты, вилочковой железы, а также в лейкоцитах, эритроцитах и эндотелии) [3, 59, 74]. Амфифильность мелатонина способствует взаимодействию с любыми клетками организма, а также его высокой проницаемости через морфофункциональные барьеры (гематоэнцефалический барьер и плаценту). В печени осуществляется метаболизм мелатонина до 6-гидроксимелатонина. Выводится мелатонин почками, в виде конечного продукта метаболизма - 6-сульфатоксимелатонина [74]. При этом концентрация 6-сульфатоксимелатонина в моче имеет высокую корреляцию с ночным уровнем мелатонина в плазме крови [57]. Первоначально мелатонин расценивался только как гормон, однако многочисленные данные изменили эту концепцию. Показано, что мелатонин может как напрямую воздействовать на клетку без взаимодействия с рецепторами, так и через рецепторный аппарат мембраны и ядра клетки. В настоящее время выявлено три класса мелатониновых рецепторов MEL1a, MEL1b и MEL1c, первые два типа обнаружены у человека [34, 43, 76]. Мелатонин является ключевой субстанцией организации циркадианной системы. Одной из важнейших его функций является действие как хронобиотика, то есть изменение времени циркадных часов. Известно, что концентрация мелатонина в плазме низкая во время дня и высокая в ночные часы. Воздействие яркого света в ночное время подавляет сон и секрецию мелатонина [3]. Как индуцированные светом, так и эндогенные влияния из супрахиазматического ядра ингибируют бета-адренергический симпатический поток из верхнего шейного ганглия и подавляют синтез и секрецию пинеального мелатонина. Хронобиологический эффект мелатонина эффективно используется в терапии расстройств сна, заболеваний, сопровождающихся нарушением циркадианных ритмов, болезни Альцгеймера, в качестве сопутствующей терапии злокачественных новообразований. Обсуждаются терапевтические возможности мелатонина при болевых синдромах, нейромышечных заболеваниях, когнитивных расстройствах, рассеянном склерозе. Доказана роль мелатонина в патогенезе первичных головных болей: при мигрени, кластерной и гипнической головной боли, пароксизмальной гемикрании [4, 5, 58, 69, 78, 81].

Роль мелатонина в патогенезе мигрени может быть реализована через несколько механизмов. Одной из самых характерных особенностей возникновения приступов мигрени является связь с определенным временем суток. При эпизодической (55%) и хронической (62,5%) мигрени приступы развиваются в ночные или в ранние утренние часы [39]. Данную закономерность связывают с инсомнией и недостаточностью ресторативной функции сна и соответственно мигрень, возникающую строго в утренние часы, рассматривают как проявление хронотипа [6, 44, 67].

M. Peres и соавт. [67] провели исследование хронобиологических особенностей 200 пациентов с эпизодической и хронической мигренью. В 46,5% (n=93) случаев отмечалось возникновение приступа мигрени после изменения режима сна. Достоверно чаще мигренозные атаки на фоне нарушений режима сна развивались у пациентов с хроническим вариантом мигрени. 43% обследуемых в качестве значимого триггера отмечали переезды с изменением часовых поясов. При этом в данных группах пациентов отмечалось снижение продолжительности фаз сна [67]. Известно, что около 25% лиц, страдающих мигренью, в различные фазы приступа испытывают выраженную сонливость. Кроме того, расстройства сна в виде парасомний (сноговорение, снохождение, ночные кошмары), так же как дневная сонливость достоверно чаще встречаются при мигрени [6, 65]. В 70-х годах прошлого века J. Dexter и соавт. [33] отметили взаимосвязь между удлинением III и IV фазы глубокого сна, а также уменьшением REM-сна в ночь, предшествующую утреннему развитию приступа мигрени. R. Goder в 2001 г. [42] на основании данных полисомнографических (ПСГ) исследований отметил достоверное снижение количества ночных пробуждений и двигательной активности, редукцию мощности β-ритма в глубоком сне и α-ритма в первой фазе REM-сна в предприступный период. Авторы интерпретируют полученные результаты как нейрофизиологические корреляты снижения корковой активности в ночь перед приступом мигрени. Схожие результаты были получены G. Della Marca и соавт. [31] в ходе изучения сна в межприступный период. По результатам ПСГ установлено общее сокращение количества циклов «медленный сон - быстрый сон», снижение индекса высоких частот ЭЭГ в REM-фазу, что отражает снижение активирующих влияний во время сна при мигрени, в том числе в межприступный период. Полученные данные убедительно указывают на наличие хронобиологической дисфункции у пациентов с мигренью.

B. Claustrat и соавт. [28] в 1989 г. впервые показали достоверное снижение ночной концентрации мелатонина в плазме крови у пациентов с мигренью в сравнении с группой здоровых испытуемых. Авторами отмечается, что концентрация мелатонина статистически значимо снижена в группе пациентов с мигренью без депрессии по отношению к контролю. В то же время при наличии сопутствующего депрессивного расстройства дефицит мелатонина в плазме крови выражен еще более отчетливо [28].

G. Murialdo и соавт. [45] установили достоверное снижение ночной концентрации мелатонина в моче у женщин с мигренью без ауры на протяжении всех фаз менструального цикла [61]. Известно, что в норме в течение лютеиновой фазы уровень мелатонина повышается. У пациенток с мигренью отмечалась обратная динамика - снижение содержания мелатонина, особенно значимое во время приступа. Взаимосвязь изменений концентрации мелатонина и менструально-ассоциированных приступов мигрени показана в работах J. Brun [22]. Выявлено статистически значимое снижение уровня мелатонина в течение всего цикла у пациенток с менструальной и менструально-ассоциированной мигренью. В группе контроля отмечалось достоверное повышение экскреции мелатонина в фолликулярную и лютеиновую фазу, при этом у пациентов с мигренью подобной динамики не наблюдалось.

Группой исследователей под руководством M. Peres проведен анализ профиля ночной концентрации мелатонина в плазме крови при хронической мигрени (ХМ) [66]. У 13 пациентов с ХМ и 9 здоровых испытуемых проводился ежечасный забор крови с 19.00 до 7.00 с последующим анализом уровня мелатонина. В ходе исследования установлено достоверное замедление достижения пиковой концентрации мелатонина при ХМ в сравнении с группой контроля. Содержание мелатонина в плазме было статистически значимо ниже у пациентов с ХМ и инсомнией по отношению как к пациентам ХМ без инсомнии, так и здоровым.

Известно, что мелатонин обладает способностью к прямому связыванию свободных радикалов, активных молекул кислорода, азотистых соединений, а также высокотоксичных гидроксильных (OH), пероксинитритных (ONOO-) и гипогидроксихлоритных (HOCl) соединений, что обеспечивает его выраженный антиоксидантный эффект [75, 87]. Кроме того, мелатонин препятствует транслокации ядерного фактора-каппа В (NF-kB), тем самым снижая токсические влияния интерлейкинов, провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухолей (ФНО- ) на матричную ДНК [26, 63]. Установлено, что мелатонин ингибирует адгезию лейкоцитов и эндотелиальных клеток, ограничивая ключевые процессы воспаления - экстравазацию и отек [79]. Также установлено, что мелатонин является ингибитором NO-синтазы, что обеспечивает стабилизацию клеточной мембраны [19, 40].

В патогенезе мигрени играют роль несколько нейробиологических свойств мелатонина, которые могут обусловливать его потенциальный терапевтический эффект.

Противовоспалительный эффект

Утилизация супероксидных радикалов

Ингибиция NO-синтазы

Ингибирование высвобождения допамина

Стабилизация нейрональной мембраны

Сходство химической структуры с индометацином

Активация ГАМКергической нейротрансмиссии

Активация опиоидной аналгезии

Снижение нейротоксического эффекта глютамата

Участие в нейроваскулярной регуляции

Модуляция серотонинергической нейротрансмиссии

В настоящее время обсуждается влияние мелатонина на ГАМКергическую, допаминергическую и глутаматергическую нейротрансмиссию [71, 73, 83, 88]. F. Wu и соавт. показали способность мелатонина быстро и обратимо активировать GABA-A-рецепторы [85]. Экспериментальное подтверждение потенциации ингибирующих ГАМК-ергических влияний является базисом для исследования терапевтического эффекта мелатонина при мигрени. Кроме того, показано действие мелатонина как антагониста глутамата путем подавления его нейротоксического эффекта на нейроны коры головного мозга, тем самым предотвращая развитие повышенной корковой нейрональной возбудимости при мигрени [37, 88].

В свете последних полученных данных установлена способность мелатонина активировать Т-лимфоциты с высвобождением определенного класса опиоидных пептидов, обладающих иммуностимулирующим и антиоксидантным эффектом. Некоторыми авторами активно обсуждается существование мелатонин-иммуно-опиоидной системы. Предполагается модулирующее (агонист-антагонист) действие мелатонина на опиоидную систему с потенциацией антиноцицептивного эффекта [35, 75].

M. Peres выдвинута гипотеза о влиянии мелатонина на корковую распространяющуюся депрессию (КРД) в результате воздействия на синтез NO, а также ГАМК и глутаматергическую нейротрансмиссию. При этом автор отмечает возможность вовлечения мелатонина в патогенез коморбидных мигрени заболеваний посредством влияния на активность серотонина и дофаминергических систем [69].

В настоящее время опыт применения мелатонина при мигрени ограничен. B. Claustrat и соавт. в 1997 г. впервые провели исследование уровня ночного мелатонина в плазме крови, а также изучили фармакокинетические особенности внутривенной инфузии мелатонина у пациентов с мигренозным статусом [27]. В исследовании приняли участие 15 человек: 6 женщин с мигренозным статусом и 9 здоровых волонтеров. Всем пациентам в течение первой ночи (N1) между 20.00 и 1.00 ч проводилась инфузия физиологического раствора, после, на протяжении 2, 3, 4 ночей (N2, N3, N4), внутривенно вводился мелатонин в общей дозе 20 мг/сутки. Индивидуальный профиль уровня содержания мелатонина в плазме крови был изменен у 3 пациентов с мигренью. В двух случаях отмечалось замедление пиковой ночной концентрации мелатонина, а у одного пациента зафиксировано достоверное раннее достижение пикового уровня. При этом после применения мелатонина у двух обследуемых с замедлением формирования ночного пика установлена нормализации профиля мелатонина. Полученные данные подтверждают гипотезу о способности мелатонина к ресинхронизации биологических ритмов. 4 из 6 пациенток с мигренью отмечали снижение интенсивности боли и сопутствующих симптомов после первой инфузии мелатонина, у двух обследуемых подобная динамика выявлена только после третьего дня внутривенного введения препарата. У всех пациентов наблюдалось снижение выраженности пульсирующего компонента болевого синдрома. Положительный терапевтический эффект мелатонина может быть связан с его различными механизмами воздействия: снижение активности провоспалительных цитокинов и NO-синтазы, мембраностабилизирующее действие, потенциация ГАМК- и опиоид-опосредованной аналгезии, снижение нейротоксического эффекта глютамата, 5-НТ модуляция, нормализация нейроваскулярной регуляции. Несмотря на открытый характер клинического исследования, выявлены достоверные изменения профиля ночной концентрации мелатонина, а также положительный терапевтический эффект его внутривенного применения у пациентов с мигренью.

В ходе дальнейшего изучения терапевтического эффекта мелатонина при головных болях J. Nagtegaal и соавт. [62] показали его эффективность при сочетании мигрени и синдрома запаздывания фазы сна (delayed sleep phase syndrome - DSPS). Отмечалось снижение частоты мигренозных атак на фоне нормализации сна.

Таким образом, на основании существующих клинических и экспериментальных данных можно предполагать значимую роль гипоталамической дисфункции, эпифиза и его производного мелатонина в патогенезе мигрени, сопутствующих симптомов и коморбидных расстройств.

В завершение следует отметить, что в настоящее время практически невозможно описать патогенез мигрени и сопутствующих состояний в рамках цепочки последовательных структурированных событий. Уточнение роли гипоталамопинеальной дисфункции при мигрени позволит улучшить понимание механизмов развития и течения этого заболевания и, что особенно важно, будет способствовать созданию эффективной превентивной терапии.