Попова Н.Ф.

кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета; городская клиническая больница #11

Орлова Е.В.

Пащенков М.А.

Бойко А.Н.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Клинико-иммунологические аспекты лечения рассеянного склероза этилметилгидроксипиридина сукцинатом

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(8): 53-56

Просмотров : 79

Загрузок : 3

Как цитировать

Попова Н. Ф., Орлова Е. В., Пащенков М. А., Бойко А. Н. Клинико-иммунологические аспекты лечения рассеянного склероза этилметилгидроксипиридина сукцинатом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(8):53-56.
Popova N F, Orlova E V, Pashchenkov M A, Boĭko A N. Clinical-immunological aspects of multiple sclerosis treatment with ethylmethylhydroxypyridine succinate. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2011;111(8):53-56.

Авторы:

Попова Н.Ф.

кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета; городская клиническая больница #11

Все авторы (4)

Рассеянный склероз (РС) - хроническое прогрессирующее неврологическое заболевание, являющееся одной из основных причин стойкой инвалидизации молодых людей трудоспособного возраста [4, 5]. Уже на ранних стадиях РС имеется повреждение как миелиновых оболочек нервных стволов, так и самих нервных волокон, ведущее к атрофии вещества мозга, утрате олигодендроглиоцитов, обеспечивающих поддержание и воспроизводство миелина [4]. Повреждение клеток мозга происходит за счет избыточной активации их глутаматных рецепторов возбуждающими аминокислотами (аспарагиновой, глутаминовой), что запускает каскад патологических реакций, сопровождающихся усилением перекисного окисления липидов [2, 3, 10]. Накапливающиеся свободные радикалы разрушают мембраны нейронов и олигодендроглиоцитов, ДНК клеток мозга, активируют поли-(АДФ-рибозил)-полимеразу, запуская процесс АДФ-рибозилирования, что ведет к истощению запасов АТФ и гибели клетки. Кроме того, воспалительные цитокины (интерлейкин-16, γ-интерферон, фактор некроза опухолей ), уровень которых возрастает при обострении РС, также непосредственно повреждают олигодендроциты вследствие повышения продукции оксида азота [4, 10].

Антиоксидантная и нейропротективная терапия - одно из перспективных направлений терапии РС. Она направлена на торможение экспрессии молекул клеточной адгезии, синтез провоспалительных цитокинов, увеличение внутриклеточного содержания глутатиона, удаление ряда активных радикалов (гипохлорная кислота, оксид азота, перекись водорода, атомарный кислород) [6, 7]. Коррекция энергетических и метаболических расстройств, оксидантного стресса является важной составляющей терапии РС [4].

Первым отечественным антиоксидантом нового поколения на основе янтарной кислоты является мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат - ЭМГПС) [2, 7]. ЭМГПС является антигипоксантом, антиоксидантом, мембранопротектором, ноотропом. Действие его направлено на улучшение энергетического обмена, активацию синаптической нейротрансмиссии, улучшение пластичности мембран, ингибирование перекисного окисления липидов, угнетение образования оксида азота [1, 8, 10]. Кроме того, ЭМГПС обладает способностью повышать активность антиоксидантных ферментов, регулировать липидный обмен, увеличивать энергосинтезирующую функцию митохондрий. Ему присущ ряд фармакокинетических достоинств в виде отсутствия кумулятивного эффекта, преимущественно печеночного типа метаболизма. Даже в максимальных дозировках ЭМГПС не изменяет состава периферической крови, не вызывает гипер- и гипоонкотических реакций, синдрома обкрадывания и синдрома отмены [1, 5, 6, 9].

Цель данного исследования - изучение возможности использования ЭМГПС (мексидола) в комплексной терапии РС с учетом его влияния на иммунный статус больных.

Материал и методы

Проведено комплексное клиническое, нейропсихологическое и иммунологическое обследование 30 больных ремиттирующим РC (по критериям McDonald, 2005 г.).

В числе обследованных были 20 женщин и 10 мужчин в возрасте от 21 до 47 лет, с длительностью заболевания от 1 года до 12 лет. По шкале инвалидизации EDSS тяжесть заболевания была от 1,0 до 4,0 балла. Длительность динамического наблюдения составляла 6 мес.

Все больные были разделены на две группы: 1-я группа -15 пациентов, получавшие ЭМГПС парентерально в дозе 200 мг внутримышечно на протяжении 3 мес; 2-я группа -15 пациентов, получавшие ЭМГПС перорально в дозе 0,125 мг также в течение 3 мес.

Из исследования исключались пациенты с непереносимостью препарата, приемом иммуномодуляторов (β-интерферонов и/или глатирамера ацетата), приемом кортикостероидов в течение последних 4 нед, наличием тяжелой соматической патологии, когнитивными расстройствами, затрудняющими объективную оценку состояния.

Оценка эффективности лечения включала: оценку неврологического статуса по шкале EDSS и по шкалам функционального дефицита - FS (Functional system scales). Выявление когнитивного дефицита проводилось по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE): 28-30 баллов - нарушений нет, 24-27 - преддементные когнитивные расстройства, 20-23 - легкая деменция, 11-19 - умеренная деменция, 0-10 - тяжелая деменция. Внимание пациента и способность воспринимать информацию определялись по тесту PASAT (последовательное сложение воспринимаемых на слух цифр). В этом случае оценка результатов проводится по возрастным стандартам у здоровых - по числу правильных ответов (43,4-47,4). Произвольное внимание, гибкость мышления и способность выполнять задания определялись по числу правильно названных слов - по тесту Струпа. Использовалась также модифицированная шкала усталости (MFIS): 0-12 баллов - минимальная утомляемость, 13-36 баллов - умеренная утомляемость, 37-84 - выраженная утомляемость.

Иммунологическое обследование, проводившееся в лаборатории клинической иммунологии НИИ иммунологии РАМН, включало исследование методом проточной цитометрии костимуляторных молекул экспрессии CD80, CD86 (маркеров активации моноцитов и В-клеток) как возможного претендента на участие в патогенетической цепочке экспрессии дофаминорецепторов D3, D5 на моноцитах и В-клетках, экспрессию toll-like рецепторов R2 и R4 на моноцитах (табл. 1).

Оценивали процент клеток, позитивных по маркерам CD80, CD86, TLR2, TLR4, D3R и D5R. Для поправки на неспецифическое окрашивание из полученных значений вычитали процент клеток, позитивных при окраске изотип-контролем. Экспрессию маркеров выражали также в виде средней интенсивности флюоресценции (СИФ) популяций моноцитов и В-клеток по этим маркерам; для поправки на неспецифическое окрашивание из полученных значений вычитали СИФ при окраске изотип-контролем. Также проводился иммуноферментный анализ интегральных показателей активации иммунной системы (ИЛ-6, -10, -12, ФНО), уровня белка теплового шока HSP 72 в сыворотке и дофамина в плазме крови. Исследование проводилось дважды - до начала лечения и, в зависимости от режима дозирования, через 3 или 6 мес.

Результаты обработаны статистически при помощи методов вариационной статистики с использованием программы SPSS 13.0.

Результаты и обсуждение

Изменения показателей неврологического дефицита (по шкале EDSS) не были достоверными в процессе лечения, но прослеживалась тенденция к снижению уровня инвалидизации после окончания курса лечения ЭМГПС. Данные нейропсихологического тестирования приведены в табл. 2.

Средний балл по тесту PASAT перед началом исследования составил 42,7 (для возрастной категории 30-49 лет норма - 44,4 балла). Этот тест позволяет оценить внимательность больного и скорость воспринимаемой на слух информации - после курса лечения показатели стали достоверно выше. При анализе данных по шкале MMSE достоверных различий получено не было. Возможно, это обусловлено тем, что данный метод является скрининговым, нечувствительным к небольшим изменениям показателей психического статуса. Исследование кратковременной памяти по Лурия также не выявило изменений, снижение процесса запоминания сохранялось и после лечения. У пациентов после завершения исследования наблюдалось улучшение зрительного гнозиса, оцениваемого с помощью методики узнавания 12 недорисованных предметов.

Наиболее значимые различия до и после лечения удалось выявить при проведении теста Stroop с целью оценки произвольного внимания больного, гибкости мышления, скорости обработки информации, а также способности правильно выполнять поставленную задачу. Достоверные различия после проведенной терапии по сравнению с начальной точкой были получены по данным опросников оценки выраженности депрессии и хронической усталости.

После проведенного лечения ЭМГПС выявлено снижение экспрессии TLR4 на моноцитах (дезактивация моноцитов и снижение их чувствительности к белку теплового шока HSP72, обладающему активирующим действием на моноциты, рецептором которого является TLR4), повышение экспрессии D3 и D4 - дофаминорецепторов на моноцитах и В-клетках (табл. 3).

Очевидно, основная направленность иммунологических параметров связана со снижением вероятности неспецифической стимуляции аутоиммунных реакций, противовоспалительным эффектом HSP72, оказывающим стимулирующее влияние на все антигенпредставляющие клетки.

При проведении дополнительного анализа выявлены достоверные ассоциации между иммунологическими и нейропсихологическими показателями по методу ранговой корреляции (p<0,05): усиление экспрессии рецепторов TLR2 и TLR4 (маркеры активации моноцитов) соответствовало низким результатам по тестам PASAT и Stroop (снижение внимания и скорости обработки информации); повышение экспрессии CD80 TLR4 на моноцитах, повышение экспрессии D3R и D5R на моноцитах и В-клетках прямо связано с выраженностью депрессии и хронической усталости.

Таким образом, на примере наблюдавшейся группы больных, которые не получали иммуномодулирующей терапии, выявлены некоторые изменения иммунологических показателей на фоне применения ЭМГПС, которые были связаны с изменением в нейропсихологическом статусе пациентов. Иммунная система - сигнальная система, поставляющая в ЦНС информацию о наличии инфекции и воспаления, медиаторами которой являются цитокины, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α. Ответ иммунной системы на стресс аналогичен ответу на воспаление - выделение в кровоток белка теплового шока, распознаваемого через toll-like-рецепторы (2-го и 4-го типов). Стимуляция этих рецепторов увеличивает секрецию цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-α. Активное участие принимают ацетилхолин, норадреналин, биогенные амины (особенно дофамин) [2, 7].

Механизм связи нервной и иммунной систем при РС изучен недостаточно. Известно, что в бляшках повышена экспрессия белков теплового шока HSP 65 и HSP 70, повышены титры антител к HSP 70, уровни HSP 72 не изучались [1, 2]. Имеются исследования toll-likе-рецепторов R2; по изучению toll-likе R4-рецепторов исследований не проводилось. В нашем исследовании с использованием ЭМГПС как препарата, позволяющего изучить некоторые аспекты взаимодействия нервной и иммунной системы, мы отметили, что более выраженные изменения когнитивных функций, наличие депрессии и хронической усталости связано с маркерами активации иммунной системы при РС.

ЭМГПС может быть использован в комплексной терапии РС, так как препарат способствует улучшению когнитивных функций (внимания, оперативности поставленных задач) и уменьшает выраженность депрессии и хронической усталости. Возможные иммуномодулирующие эффекты ЭМГПС должны будут уточняться в дальнейшем на большем числе наблюдений, хотя в настоящее время в связи с широким распространением препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС - β-интерферонов и глатирамера ацетата), анализировать иммунорегуляторные эффекты препаратов становиться очень затруднительно. В данном исследовании мы выбрали подгруппу больных, которые по разным причинам не получали ПИТРС. Сочетанные эффекты ПИТРС и других препаратов на состояние нейроиммунорегуляции у больных РС планируется изучить в последующем, используя дополнительную рандомизацию по получаемым препаратам из группы ПИТРС.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail