Известно, что доля лиц пожилого возраста в популяции растет высокими темпами. Например, в США их число, согласно предварительным оценкам, увеличится с 40 млн человек в 2010 г. до 71,5 млн в 2030 г. [1]. Для пожилых характерна самая высокая заболеваемость эпилепсией среди всех возрастных групп [7, 8]. Вследствие быстрого роста численности и более высокого риска развития эпилепсии пожилые представляют собой большую когорту больных, нуждающихся в специализированной помощи. Стоящие перед больными преклонного возраста проблемы отличны от тех, с которыми сталкиваются более молодые пациенты, как в медицинском (правильный диагноз, оптимальный подбор терапии), так и в социальном, и в экономическом аспектах.

Часто вызывает сложности сама диагностика эпилепсии у пожилых. По данным американской Администрации Ветеранов, у значительного числа престарелых больных с эпилепсией первоначально был установлен ошибочный диагноз [14]. Прежде чем констатировать наличие у пожилых пациентов эпилептических приступов, необходимо исключить другие пароксизмальные состояния, такие как кардиогенные, никтурические и кашлевые синкопы, метаболические расстройства. Наиболее частой причиной симптоматической эпилепсии у престарелых является инсульт, составляя 30-40% всех случаев. Другими распространенными этиологическими факторами в данной популяции являются опухоли и травмы головного мозга, а также болезнь Альцгеймера. Нередко причина развития эпилепсии остается неизвестной, и у пациентов диагностируется криптогенная эпилепсия. В связи с тем что причиной эпилепсии у пожилых обычно является локальное структурное поражение мозга, в клинической картине преобладают парциальные приступы с или без вторичной генерализации. Так, по данным W. Hauser и D. Hesdorffer [6], комплексные парциальные припадки у пожилых составляют около 40%, являясь самым частым видом приступов.

Одной из основных проблем при лечении больных эпилепсией, а лиц преклонного возраста в особенности, является правильное назначение противоэпилептических препаратов (ПЭП). При этом необходимо учитывать изменения функциональной активности внутренних органов, повышенную восприимчивость к побочным эффектам, использование других групп препаратов (нередко взаимодействующих с ПЭП), а также материальные трудности. Исследования, посвященные лечению эпилепсии у пожилых, крайне малочисленны, и на основании их результатов можно дать лишь самые общие рекомендации.

Цель настоящего исследования - изучение структуры, клинических особенностей и эффективности лечения эпилепсии у пациентов пожилого возраста.

Обследованы 72 пациента, 37 мужчин и 35 женщин в возрасте от 60 до 84 лет, обратившихся за специализированной помощью с предварительным диагнозом «эпилепсия». Из них в возрасте 60-69 лет было 59 (81,9%) человек, 70-79 лет - 10 (13%) и старше 80 лет - 3 (4,2%), т.е. подавляющее большинство обследованных составили «молодые старики» (в возрасте 60-69 лет), что является традиционным результатом для всех исследований эпилепсии у пожилых с участием амбулаторных больных. Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями составили 52,9% обследованных, 47,1% больных были отнесены к когорте «здоровых стариков».

Возраст больных к периоду дебюта заболевания варьировал от 6 до 74 лет, длительность эпилепсии - от 2 до 59 лет.

Обследование включало клинический и неврологический осмотр, электроэнцефалографию, ЭЭГ-видеомониторинг, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, лабораторные анализы.

Всем пациентам была назначена впервые или подвергнута коррекции текущая терапия ПЭП. Катамнез сроком от 1 года до 5 лет (в среднем 3 года) был отслежен у 34 больных.

Эффективность лечения оценивалась на основании заполняемых больными дневников приступов. Ремиссия была констатирована при полном отсутствии приступов за все время катамнестического наблюдения, улучшение - при снижении частоты приступов на 50% и более, в остальных случаях терапия расценивалась как неэффективная.

У обследованных пациентов преобладали симптоматические и криптогенные формы парциальной эпилепсии, проявляющиеся парциальными и/или вторично генерализованными припадками.

Нормальная ЭЭГ констатировалась у 46,2% больных, неэпилептиформные нарушения выявлялись у 23,2%, региональная эпилептиформная активность - у 25%, нелатерализованная - у 5,6%. После проведения МРТ отсутствие структурных изменений регистрировалось у 23,5% пациентов, неэпилептогенные структурные дефекты (ретроцеребеллярные кисты, атрофия, гидроцефалия) - у 27,5%, умеренно эпилептогенные (рубцы, постинсультные кисты и т.д.) - у 47,1%, высокоэпилептогенные (опухоль мозга) - у 1,9%.

После завершения обследования диагноз эпилепсии был подтвержден у 58 пациентов из 72 (80,6%). В остальных случаях причиной пароксизмальных расстройств служили кардиологические заболевания - у 5 больных, цереброваскулярные - у 4, психические - у 4 и экстрапирамидные расстройства - у 1. Среди пациентов с подтвержденной эпилепсией у 55,2% была диагностирована криптогенная, у 43,1% - симптоматическая парциальная эпилепсия. Ювенильная миоклоническая эпилепсия, дебютировавшая в 20-летнем возрасте, была выявлена у 1 пациента 68 лет.

Основными причинами симптоматической эпилепсии у обследованных пациентов были цереброваскулярные заболевания - у 58,3%, посттравматическая эпилепсия диагностировалась у 12,5%, в остальных случаях развитие заболевания было связано с последствиями нейроинфекций, наследственными дегенеративными заболеваниями и опухолями мозга, а также с алкогольной энцефалопатией.

У пациентов с симптоматической и криптогенной парциальной эпилепсией изолированные вторично-генерализованные приступы наблюдались в 40,4% случаев, сочетание парциальных и вторично-генерализованных - в 42,1%, изолированные парциальные приступы - в 17,5%. Височная локализация эпилептического очага была констатирована у 26,3%, лобная - у 10,5%; в остальных случаях локализация очага не была установлена, что объясняется трудностями сбора анамнеза у пациентов и их родственников, а также неинформативностью или противоречивостью данных инструментального исследования.

После завершения диагностических процедур всем больным была назначена впервые или подвергнута коррекции текущая терапия ПЭП. Среди пациентов с отслеженным катамнезом ремиссия была достигнута у 35,3% больных, улучшение - у 47,1%, в 17,6% случаев наблюдалось отсутствие терапевтического эффекта.

Серьезные побочные эффекты ПЭП выявлены у 7 пациентов (при применении карбамазепина - у 3, вальпроатов - у 2, леветирацетама - у 1, топирамата - у 1) и в 4 случаях потребовали отмены препарата.

Основной проблемой, затрудняющей ведение данного контингента пациентов, была некомплаентность. Так, на повторную консультацию для оценки эффективности и коррекции терапии явились 58,6% пациентов, а полностью выполняли врачебные рекомендации лишь 50% больных. Причины некомплаентности у пожилых пациентов можно разделить на медицинские (неприемлемые побочные эффекты препаратов, наличие соматических заболеваний, при которых противопоказан прием ПЭП и т.д.), психологические (сенильная депрессия, фатализм, отсутствие желания лечиться, «смирение» с болезнью) и социальные (отсутствие бесплатных препаратов в аптеках и материальной возможности покупать их). У ряда больных наблюдалось сочетание нескольких вышеуказанных факторов.

Согласно данным телефонного опроса, проведенного в момент завершения исследования, среди всех пациентов (как комплаентных, так и некомплаентных) карбамазепин получали 46,6% больных, вальпроаты - 34,5%, фенобарбитал - 24,1%, топирамат - 13,8%, фенитоин - 3,4%, ламотриджин - 1,7%, не получали никаких ПЭП - 12,1%. В режиме монотерапии лечились 58,6% пациентов, политерапия использовалась у 29,3% обследованных.

Самое крупное исследование, посвященное лечению эпилепсии у пожилых, было инициировано Администрацией Ветеранов (США) и выполнено в 1997-1999 гг. на материале 1 130 155 пациентов старше 65 лет [12,13]. Согласно полученным данным, эпилепсия была диагностирована у 20 558 (1,8%) из числа включенных в исследование пожилых людей. Около 80% больных эпилепсией получали монотерапию, в остальных случаях применялись 2 и более ПЭП. Наиболее популярным препаратом был фенитоин (почти 70%), фенобарбитал получали около 10%, карбамазепин - также 10%, комбинацию фенитоина с фенобарбиталом - около 5%, «новые» ПЭП (ламотриджин и габапентин) - менее 10% [12, 13].

Данные о клиническом применении различных ПЭП у пожилых крайне ограничены. В связи с этим сложно рекомендовать какой-либо конкретный препарат с полной уверенностью. Кроме того, нельзя исключить существенных различий в эффективности и переносимости ПЭП у престарелых пациентов разных групп. Как следует из приведенных выше данных, наиболее широко используемым в гериатрической эпилептологии ПЭП в США остается фенитоин, несмотря на то что многие эксперты считают это ошибочным [13]. Результаты нашего исследования отражают традиционную для России практику применения карбамазепина и вальпроатов как препаратов первой очереди выбора. Широкую распространенность фенобарбитала можно объяснить длительным сроком лечения эпилепсии у ряда больных, а также формированием психической и физической зависимости от данного препарата, не позволяющей отказаться от него даже при отсутствии клинического эффекта.

Топирамат является представителем ПЭП нового поколения, разработанных для лечения парциальных и вторично-генерализованных приступов, что делает обоснованным его применение у пациентов преклонного возраста. Метаболизм топирамата у пожилых изучен недостаточно, существуют данные, что его выведение может замедляться с возрастом, что обусловливает более высокий, по сравнению с молодыми, уровень препарата в плазме. Другие ПЭП, такие как карбамазепин и фенитоин, напротив, могут ускорять метаболизм топирамата [16]. По некоторым данным, топирамат способен ингибировать фермент CYP2C19, что может повлечь за собой увеличение плазменной концентрации препарата выше ожидаемого уровня [11]. Следует помнить о том, что негативное влияние топирамата на когнитивные функции может быть особенно нежелательным у пожилых пациентов. Тем не менее в ряде случаев назначение топирамата у престарелых больных представляется вполне оправданным в связи с его высокой эффективностью, большим опытом применения в российских условиях и активностью в отношении коморбидных эпилепсии расстройств. В нашем исследовании негативные побочные эффекты топирамата послужили причиной его отмены лишь у 1 пациентки 65 лет с преморбидными когнитивными расстройствами.

Ламотриджин метаболизируется в печени при помощи глюкуронизации и не влияет на систему цитохрома Р450. Исследования препарата, включавшие пожилых пациентов, не выявили влияния возраста на клиренс ламотриджина [9]. Сравнительное исследование ламотриджина и карбамазепина у пожилых пациентов продемонстрировало достоверно меньший (18% против 42% в группе карбамазепина) выход из исследования пациентов, получавших ламотриджин, по причине развития побочных эффектов. Больные, получавшие ламотриджин, достоверно реже предъявляли жалобы на сыпь (3% против 19%) и сонливость (12% по сравнению с 29% в группе карбамазепина) [2]. Назначение карбамазепина или фенитоина в 2-3 раза ускоряет метаболизм ламотриджина, а вальпроатов ведет к 2-кратному его замедлению, что может быть чревато развитием серьезных побочных эффектов [21]. Межлекарственные взаимодействия ламотриджина с препаратами других групп остаются недостаточно изученными.

Для адекватного подбора ПЭП престарелым пациентам следует учитывать особенности метаболизма препаратов в данной когорте больных. Самыми значимыми из возрастзависимых изменений метаболизма, оказывающих влияние на фармакокинетику ПЭП, являются изменение степени связывания препарата с белками крови, а также уменьшение объема печени и редукция печеночного кровотока [5, 15, 18, 20]. Снижение уровня сывороточного альбумина и повышение 1-кислого гликопротеина (белка острой фазы - AAG) у пожилых обусловливает изменения связывания с белками крови целого ряда препаратов [5, 18, 19]. После 65 лет гипоальбуминемия встречается достаточно часто, усугублять ее могут недоедание, почечная недостаточность или ревматоидный артрит. Напротив, концентрация AAG повышается с возрастом, дополнительно повышать его уровень могут различные патологические состояния: инсульт, сердечная недостаточность, травмы, инфекции, инфаркт миокарда, хирургические вмешательства и хронические заболевания легких [18]. Назначение фермент-индуцирующих ПЭП также ведет к повышению концентрации AAG [17]. При повышении уровня ААG растет связывание с белками плазмы слабощелочных и нейтральных препаратов (например, карбамазепина), что в свою очередь ведет к повышению общей и снижению свободной концентрации препарата в крови.

В связи с наличием огромного количества различных переменных и отсутствием прямой зависимости между функциональной активностью печени и метаболизмом лекарств, влияние возраста пациента на печеночный метаболизм препарата обычно остается непредсказуемым [3, 4]. Очевидно, что генетически детерминированные особенности ферментов печени влияют на обмен препарата в гораздо большей степени, чем возраст пациента [10].

Почечная экскреция - основной путь элиминации для большинства ПЭП «нового поколения». Известно, что у пожилых функция почек снижается примерно на 10% за десятилетие (впрочем, этот показатель сильно зависит от общего состояния здоровья). Таким образом, у престарелых больных целесообразно назначение более низких, по сравнению с молодыми, доз ПЭП. Предпочтение, очевидно, должно отдаваться препаратам, обладающим низким потенциалом межлекарственного взаимодействия, не влияющим на печеночный метаболизм и имеющим низкий процент связывания с белками крови. Кроме того, «идеальный» ПЭП для гериатрической практики не должен вызывать сонливости и негативно влиять на когнитивные функции.

Теоретически среди ПЭП «нового поколения» данным требованиям в наибольшей степени соответствуют габапентин, ламотриджин и леветирацетам. Кроме того, габапентин эффективен в лечении нейропатической боли, а ламотриджин используется в терапии биполярных расстройств и депрессии, что в ряде случаев позволяет избежать полипрагмазии, особенно нежелательной у пожилых больных. Топирамат в свою очередь применяется для профилактики приступов мигрени. Ключевым критерием выбора ПЭП у всех групп пациентов является соотношение эффективности и переносимости. Очевидно, что по мере снижения стоимости ПЭП «нового поколения» они начнут более активно использоваться в лечении эпилепсии у пожилых, а дальнейшие исследования, проведенные в данной когорте пациентов, позволят более четко сформулировать алгоритмы назначения противоэпилептической терапии больным преклонного возраста.