Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Смагина И.В.

Отделение неврологии краевой клинической больницы, Барнаул;
кафедра нервных болезней с курсом неврологии и рефлексотерапии факультета повышения квалификации и ППС, Барнаул;
кафедра биохимии и клинической лабораторной диагностики Алтайского государственного медицинского университета, Барнаул;
Новосибирский государственный университет, Новосибирск

Ельчанинова С.А.

Золовкина А.Г.

Игнатова Ю.Н.

Кудрявцева Е.А.

Генетические факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края

Авторы:

Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Золовкина А.Г., Игнатова Ю.Н., Кудрявцева Е.А.

Подробнее об авторах

Прочитано: 871 раз


Как цитировать:

Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Золовкина А.Г., Игнатова Ю.Н., Кудрявцева Е.А. Генетические факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(5):42‑45.
Smagina IV, Elchaninova SA, Zolovkina AG, Ignatova IuN, Kudriavtseva EA. Genetic risk factors for multiple sclerosis in the population of Altay. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2011;111(5):42‑45. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Оп­рос­ни­ки для оцен­ки фун­кции ру­ки у па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):36-42
Осо­бен­нос­ти пер­вич­ных форм го­лов­ной бо­ли при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):70-73
Ней­ро­фи­ла­мент лег­ких це­пей: ди­аг­нос­ти­чес­кие воз­мож­нос­ти при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):115-119
Биобан­ки­ро­ва­ние в кли­ни­чес­ких ис­сле­до­ва­ни­ях с учас­ти­ем па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):7-15
Диаг­нос­ти­чес­кая эф­фек­тив­ность кри­те­ри­ев за­бо­ле­ва­ний спек­тра оп­ти­ко­ней­ро­ми­ели­та в рос­сий­ской кли­ни­чес­кой прак­ти­ке. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):16-25
При­вер­жен­ность ле­че­нию в ве­де­нии па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):26-32
Оп­ти­маль­ный про­филь па­ци­ен­та для ле­че­ния офа­ту­му­ма­бом: ана­лиз рос­сий­ских дан­ных из ис­сле­до­ва­ния 3-й фа­зы. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):37-42
Вли­яние бе­ре­мен­нос­ти на рас­се­ян­ный скле­роз. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):43-49
Сим­птом цен­траль­ной ве­ны в диф­фе­рен­ци­аль­ной ди­аг­нос­ти­ке рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):58-65
Оп­ти­чес­кая ко­ге­рен­тная то­мог­ра­фия в ди­аг­нос­ти­ке рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(3):59-68

Рассеянный склероз (РС) - иммуннонейродегенеративное заболевание нервной системы, предположительно развивающееся на основе наследственной предрасположенности и воздействия внешних факторов [3, 4].

Наблюдаемый при РС тип наследования характерен для полигенных заболеваний, возникающих в результате совместного вклада множества независимо действующих или взаимодействующих полиморфных генов [6]. Несмотря на достижения последних лет в изучении генетической компоненты РС, окончательно вопрос о факторах генетической предрасположенности к данному заболеванию далек от разрешения. Наиболее последовательно подтвержденной генетической чертой РС является наличие определенных аллелей антигенов главного комплекса гистосовместимости - HLA-системы (human leukocyte antigen - антигены лейкоцитов человека) в гене DRB1 (HLA-DRB1) [3]. Продолжается изучение ассоциации РС с генами-кандидатами, к которым, по мнению ряда исследователей, могут быть отнесены ген фактора некроза опухоли альфа - TNFα (хромосомная локализация 6р21) и ген CD40 (хромосомная локализация 20q12-q13.2) [3], продукты которых предположительно вовлечены в патогенез РС. Известно, что TNFαстимулирует экспрессию молекул межклеточной адгезии, опосредующих проникновение аутореактивных Т-клеток и макрофагов в центральную нервную систему [8, 16]. Трансмембранный рецепторный фосфопротеин СD40, экспрессируемый В-лимфоцитами, макрофагами, дендритными и другими клетками, участвует в регуляции звеньев иммунного ответа (пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов, их взаимодействие с Т-лимфоцитами и др.), нарушения которых связаны с развитием аутоиммунных патологий [5, 11].

С учетом регионального и этнического варьирования генетических факторов риска развития РС была определена цель исследования: оценка связи полиморфных вариантов генов DRB1, TNFα(rs1800629) и CD40 (rs6074022) с предрасположенностью к РС у жителей Алтайского края.

Материал и методы

Были обследованы 100 больных русской национальности с ремиттирующим типом течения РС, проживающих на территории Алтайского края.

В группу контроля были включены 100 мужчин и женщин, не страдающих РС и другими аутоиммунными заболеваниями, из числа некровных родственников больных РС, персонала краевой клинической больницы Барнаула и студентов Алтайского государственного медицинского университета.

Группы были стандартизованы по возрасту, полу, месту рождения и проживания до 15 лет, возрасту прибытия на территорию Алтайского края.

Характеристика обследованных групп приведена в табл. 1.

Диагноз РС ставился по критериям McDonald (2005) [14].

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) проводили на высокопольном магнитном томографе Impact фирмы «Siemens-Magnetom» (Япония) с напряженностью магнитного поля 1 Тл с использованием стандартных Т1- и Т2-изображений, а также с применением режима TIRM. Для внутривенного контрастирования использовали одномолярный гадолинийсодержащий препарат гадовист фирмы «Bayer Schering Pharma» (Германия) или полумолярный омнискан фирмы «Nycomed» (Норвегия) в стандартной дозе от 0,1 до 0,3 ммоль/кг массы тела.

Для оценки тяжести клинического состояния и степени инвалидизации использовали расширенную шкалу инвалидизации (Expanded Disability Status Scale - EDSS) [12].

Из венозной крови выделяли ДНК с использованием стандартной процедуры, включающей выделение и лизис клеток крови, гидролиз белков протеиназой К, очистку ДНК экстракцией примесей фенол-хлороформом и осаждение ДНК этанолом. Генотипирование однонуклеотидной замены (SNP) в гене TNFα (-308G>A, rs1800629) и в гене CD40 (rs6074022) проводили с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК. Амплификация проводилась с помощью амплификатора iCycler iQ5 («Bio-Rad», США). При генотипировании HLA-DRB1 подготовку образца для секвенирования проводили обессоливанием амплификационной смеси методом гель-фильтрации с использованием сорбента акрилекс п-10 («Reanal», Венгрия). Секвенирование амплифицированных фрагментов ДНК проводили по методу Сэнгера на автоматическом секвенаторе ABI Prism 310 Genetic Analyzer с использованием набора BigDye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit («Perkin Elmer», США) согласно рекомендациям производителя. Реакцию Сэнгера проводили на амплификаторе Eppendorf Mastercycler gradient («Eppendorf», США).

Проведение исследования было разрешено этическими комитетами краевой клинической больницы и Алтайского государственного медицинского университета. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ данных выполнен в программе R language (v.2.11.1). Сравнение выборочных средних проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни. Соответствие распределения генотипов равновесию Харди-Вайнберга и сравнение частот аллелей в группах анализировали с применением критерия χ2. Для проверки гипотез о наличии ассоциации признаков с развитием РС рассчитывали величину относительного риска (ОР), используя лог-регрессионный анализ с поправкой на пол. Ассоциации носительства отдельных аллелей с РС оценивали, избрав аддитивную модель наследования как наиболее соответствующую полученным данным (по величине коэффициента Акаике). Результаты представлены в виде выборочного среднего (М) с указанием среднеквадратичного отклонения (SD) или 95% доверительного интервала (ДИ). Для всех использованных статистических критериев принят критический уровень значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

По результатам генотипирования HLA-DRB1 установлено, что распределение генотипов как в группе больных РС, так и в контрольной группе соответствовало распределению Харди-Вайнберга (p=0,86 и p=0,89 соответственно). Распределение частот аллелей гена DRB1 у больных и в контрольной группе представлено на рисунке.

Рисунок 1. Частота носительства аллелей полиморфного локуса HLA-DRB1 в группе больных рассеянным склерозом и в группе контроля.
Как показал логистический регрессионный анализ с поправкой на пол, с риском развития РС ассоциированы аллели DR3 и DR15 (табл. 2), что согласуется с известными данными о связи РС со специфичностью DR15 в популяциях народов европеоидной группы [1, 3].
Установлено, что с развитием РС в Алтайском крае значимо ассоциированы 4 генотипа - DRB1*13+15, DRB1*15(2), DRB1*15+3, DRB1*3+другие (под «другими» понимаются все полученные в выборке аллели локуса HLA-DRB1, отличные от аллелей 3 и 15 и встречающиеся с частотой менее 20%) (см. табл. 2).

Распределение генотипов rs1800629 TNFα также соответствовало распределению Харди-Вайнберга в группе больных РС и в группе контроля (p=0,68 и p=0,39 соответственно). Частоты аллеля A в контрольной группе (14%) и в группе пациентов с РС (12%) не различалась (p=0,55). Не выявлено значимой ассоциации аллеля А полиморфного локуса rs1800629 гена TNFα с РС (ОР 0,84 [0,47-1,50], р=0,558). Также не было выявлено ассоциации генотипа rs1800629 TNFα с предрасположенностью к РС (табл. 3).

Следует отметить, что данные о связи полиморфизма -308G>A гена TNFα с предрасположенностью к РС, полученные в разных популяциях, противоречивы. В ряде исследований не выявлено ассоциации с РС [9, 10, 13, 15], тогда как в отдельных работах показан протективный эффект аллеля А [7]. Такая разнородность данных может отражать как генетическую гетерогенность РС в разных популяциях, так и то, что данный полиморфный локус сцеплен с функциональным полиморфизмом, предрасполагающим к развитию РС.

Выявлена значимая связь РС с сочетанием женского пола и аллеля А полиморфного локуса rs1800629 гена TNFα (ОР 5,01 [1,19-21,14], р=0,028). Это согласуется с мнением ведущих российских исследователей в области генетики РС о том, что анализ сочетаний генов обеспечивает большую статистическую мощность при выявлении предрасположенности к РС, поскольку носительство любого одного предрасполагающего аллеля недостаточно для инициации развития этого заболевания [3].

Распределение генотипов CD40 (rs6074022) соответствовало распределению Харди-Вайнберга в группе больных РС и в группе контроля (p=0,81 и p=0,77 соответственно). Не найдено увеличения риска развития РС в зависимости от носительства аллеля С (ОР 0,84 [0,54-1,42], р=0,557), так же, как от генотипа изученного локуса гена СD40 (см. табл. 3).

Таким образом, полученные данные позволяют рассматривать в качестве генетических факторов риска РС в популяции Алтайского края носительство аллелей 3 и 5 гена DRB1, а также сочетание женского пола и аллеля А полиморфного локуса rs1800629 гена TNFα. Учитывая увеличение распространенности РС на территории Алтайского края в последние годы [2], представляется перспективным использование этих данных при прогнозировании объемов оказания медицинской помощи и при планировании мероприятий по профилактике РС.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.