В последней трети XX века накопилось достаточное количество экспериментальных данных и результатов клинических наблюдений, которые позволили сформулировать хронобиологическую гипотезу происхождения депрессивных расстройств. Она основана на представлениях о том, что нарушения в психической сфере отражают хронобиологический дефект в форме патологически устойчивого состояния внутреннего десинхроноза.

Минувшее десятилетие ознаменовалось появлением большого числа новых фактов, которые не только дополнили, но и позволили во многом пересмотреть прежние взгляды на генетические основы заболевания. Значительную роль в этом сыграли полученные на молекулярном уровне сведения о существовании особых, часовых генов, в первую очередь связанных с функцией ведущего ритмзадающего аппарата головного мозга. На такую роль своеобразных биологических часов у млекопитающих сегодня претендуют супрахиазматические ядра (СХЯ) гипоталамуса. Расшифровка молекулярных механизмов их функционирования приобретает особое значение для углубленного понимания патофизиологии психической деятельности.

Данные о хронобиологической природе депрессии обобщены в ряде публикаций [1, 2, 4, 7, 11]. Это дает нам основание не рассматривать конкретные источники литературы и коснуться лишь нескольких имеющихся основных положений.

Колебания настроения у больных депрессией на протяжении суток были подмечены еще психиатрами прошлого столетия, и упоминания об этом можно найти во многих руководствах по психиатрии. Речь идет о тягостном пробуждении больных и наибольшей выраженности депрессивного аффекта в утренние часы с постепенным улучшением самочувствия к вечеру, иногда вплоть до полной или почти полной нормализации настроения. Позднее эти, ставшие классическими, представления были уточнены. В частности, удалось установить, что суточные колебания выраженности депрессии по-разному проявляются в зависимости от тяжести заболевания и возраста больного.

У многих больных депрессией найдены также нарушения суточных ритмов экскреции электролитов, температуры тела, частоты сердцебиений. Меняется и динамика выработки на протяжении суток гормонов надпочечников, щитовидной и половых желез, а также обмена нейромедиаторов в головном мозге.

Анализ подобных фактов позволяет заметить, что депрессии присуще весьма характерное видоизменение циркадианной структуры важных физиологических показателей. Акрофазы ритмов секреции гормонов, выделения электролитов, двигательной активности у животных и цикла сон-бодрствование у многих больных смещены на более ранние, чем в норме, сроки. В результате между суточными (циркадианными) ритмами некоторых функций, сохраняющими нормальное течение, и измененными ритмами возникает фазовое рассогласование в форме десинхроноза. Он-то, вероятно, и может быть одним из причинных факторов нарушений в психической сфере.

При сопровождающей депрессию дизритмии создаются условия для временного рассогласования в норме хорошо синхронизированных циркадианных колебаний ряда важных физиологических показателей. Учащение более лабильных биологических ритмов, например, ведет к тому, что они перестают совпадать по фазе с флюктуациями более инертных процессов (вегетативные, эндокринные функции), опережая их во времени. Иными словами, возникают предпосылки для развития стойкого внутреннего десинхроноза. Так, десинхронозы другого происхождения, обусловленные, в частности, перемещением психически здоровых людей в широтном направлении с пересечением нескольких часовых поясов (широтный десинхроноз), также нередко сопровождаются снижением настроения.

Согласно наблюдениям некоторых авторов, у больных депрессией по сравнению со здоровыми отмечается смещение позиции фазы некоторых циркадианных ритмов преимущественно на более раннее ночное время. Показателем этого является перестройка цикла покой-активность в виде пробуждения пациентов на 2-3 ч раньше, чем обычно, когда достигают максимума температурная кривая, секреция кортизола, выделение с мочой метаболитов катехоламинов. Как и в эксперименте на животных, обнаруживается расщепление циркадианного ритма на ультрадианные компоненты, в том числе возникновение 12-часовой составляющей. Все это можно принять за укорочение периода околосуточных колебаний отдельных физиологических показателей из-за своеобразного ускорения хода внутренних биологических «часов».

Свидетельством значимости временного рассогласования циркадианных ритмов для формирования расстройств настроения могут служить и генетически детерминированные расстройства сна со сдвигом его фазы вперед. Такого рода патологии обычно сопутствуют повышенная тревожность и развитие депрессивных состояний [31, 39]. В таком случае для получения лечебного эффекта при депрессии логично воспользоваться различными, и не только фармакологическими, способами, которые обеспечивали бы затягивание периода биоритмов, их ресинхронизацию, в том числе путем замедления хода биологических часов. В самом деле, улучшению состояния больных способствует ряд хронобиологических подходов. Ослабить депрессивные проявления удается, например, путем изменения ритмической структуры сна за счет его тотального лишения либо ограничения REM-стадии (метод депривации парадоксального сна), а также с помощью фототерапии, удлиняя продолжительность светового дня. Хронобиологический фактор является составной частью специфической активности и традиционных антидепрессивных средств.

Одной из вероятных причин дезорганизации циркадианного периодизма при депрессии являются нарушения в работе центральных аппаратов управления биоритмами и их отношений с периферическими структурами, обладающих собственными осцилляторными свойствами. Как говорилось выше, на положение ведущего ритмоводителя (пейсмекера), своего рода биологических часов в мозге млекопитающих претендуют СХЯ гипоталамуса. В реализации их ритморганизующей роли важное место принадлежит шишковидной железе или эпифизу. Дизритмия патологического характера может определяться поломкой взаимодействия СХЯ и эпифиза, а также отклонениями в молекулярных механизмах СХЯ в виде нарушения функции их часовых генов. То и другое базируется на понимании физиологических и патофизиологических свойств указанных мозговых образований.

СХЯ представляют собой парные клеточные скопления, расположенные в основании мозга непосредственно над зрительным перекрестом (хиазмой). Описанию строения и функции СХЯ посвящено значительное число работ обзорного характера [7, 45, 54].

СХЯ гетерогенны по своей структуре и нейрохимической организации, подразделяясь на ростральный и каудальныи отделы. Каудальные отделы таких ядер функционально наиболее значимы, они в свою очередь состоят из крупноклеточной вентральной и мелкоклеточной дорсомедиальной частей, различающихся нейрохимически, а также по набору афферентных и эфферентных связей. Синаптические образования ядер отличает многообразие типов везикул, указывающих на присутствие различных нейромедиаторов и нейропептидов. В них идентифицированы практически все основные нейротрансмиттеры (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, ГАМК и др.), которые в основном принадлежат синаптическим окончаниям путей, поступающих из других мозговых структур [13, 17, 29, 49].

Среди нейротрансмиттеров особую роль отводят ГАМК. Эта тормозная аминокислота участвует в стабилизации деятельности СХЯ в целом и поддержании высокочастотных осцилляций нейронов в циркадианном ритме. Важно подчеркнуть, что ГАМК выявляется в тех же клеточных элементах, которые содержат различные нейропептиды. ГАМК обеспечивает связь между нейрональными популяциями вентрального и дорсального отделов СХЯ [16, 34].

Весьма перспективными для понимания физиологии СХЯ надо признать предпринятые недавно попытки определить функциональное значение идентифицированных нейропептидов. Нейроны вентрального подотдела СХЯ экспрессируют преимущественно вазоактивный кишечный пептид (VIP), тогда как в области скорлупы содержатся аргинин-вазопрессин (АVР) позитивные клетки [33]. Установлено, что световые стимулы, мобилизуя VIP-нейроны, запускают внутри- и межклеточный каскад генной экспрессии сначала в центре СХЯ, откуда через ГАМКергические сигнальные пути в процесс вовлекаются AVP элементы периферических отделов. Таким способом поддерживается ритмичность и синхронность работы ядер в суточном режиме [16, 47].

Физиологическая роль СХЯ, которая сводится к генерации циркадианных сигналов и подчинению им деятельности соседних мозговых структур и периферических органов, целиком определяется характером их афферентных и эфферентных связей. Среди афферентных проекций СХЯ особую значимость имеет ретиногипоталамический тракт, обеспечивающий ядра информацией о состоянии фотопериодических процессов. Он передает к СХЯ основной поток зрительной импульсации и представлен коллатералями ганглиозных клеток сетчатки. Повреждение его, как никаких других афферентных путей, сказывается на динамике циркадианных ритмов в виде сдвига фазы. Еще одним значимым афферентным входом для СХЯ служат проецирующиеся сюда восходящие аксоны нейронов ядер шва. Существованием прямых рафогипоталамических путей объясняют высокое содержание в СХЯ серотонина. Надо отметить, что электрическая стимуляция ядер шва отчетливо тормозит ритмику гипоталамических нейронов. В экспериментах на изолированных СХЯ нейронах показана способность агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов при местном применении, имитируя эффект света, смещать фазу циркадианной ритмики клеток [38, 38].

Большой функциональный смысл имеют прямые и обратные связи СХЯ с различными элементами лимбической системы и двигательными центрами. В частности, на СХЯ проецируют некоторые ядра миндалины и перегородки. Были получены данные [12], свидетельствующие, что после коагуляции вентральных отделов хвостатого ядра у кошек в СХЯ обнаруживается значительное количество дегенерирующих волокон и терминалей.

Поправочные афферентные сигналы оптимизируют собственную ритморганизующую деятельность СХЯ, основная задача которых сводится к управлению циркадианными периодическими процессами за пределами ядер. Чтобы обеспечить ее реализацию, ведущий пейсмекер в процессе управления исполнительными элементами вынужден прибегать к помощи ряда посредников, представленных мозговыми образованиями и гуморальными факторами. Их набор целиком зависит от вида регулируемой функции. В первую очередь речь идет о церебральных структурах, участвующих в формировании во времени сложных форм эмоционально-мотивационного поведения, поскольку нарушение их отношений с центральным пейсмекером грозит депрессивными расстройствами.

В связи с этим особое место во временно`й организации адекватного приспособительного поведения и генезе аффективных нарушений должно принадлежать отношениям СХЯ с эпифизом и эмоциогенными лимбическими структурами. Эпифиз оказывается едва ли не самой важной релейной станцией и одновременно ведущим звеном для реализации циркадианных сигналов в отношении разных функциональных показателей.

СХЯ почти целиком определяют зависимость деятельности мозга от состояния внешней освещенности. Сигналы от фоторецептивных элементов сетчатки, поступающие через ретиногипоталамический тракт к СХЯ, в дальнейшем при их обязательном участии по сложному полисинаптическому пути направляются к эпифизу. Последним звеном этой цепи служит симпатический нерв, контролирующий эпифизарные секреторные процессы, в частности выработку основного гормона мелатонина. Она подчинена четкому суточному периодизму: начинается с наступлением темноты, достигает максимума в полночь и купируется на свету. В световую фазу суток на смену этому процессу приходит повышенный синтез серотонина, являющегося непрямым предшественником мелатонина [60].

Нарушение взаимодействия СХЯ с эпифизом является не только частым спутником, но, возможно, одним из патогенетических факторов депрессии. К такому выводу мы пришли ранее, занимаясь экспериментальным изучением данного вопроса [1]. Заболеванию нередко сопутствует нарушение секреции железой мелатонина либо реорганизация динамики его суточной секреции, тогда как антидепрессанты различных классов ликвидируют подобный дефект. Отсюда предполагалось существование у гормона собственной антидепрессивной активности. Эта идея была востребована гораздо позже - после создания группой французских исследователей инновационного антидепрессанта агомелатина, обладающего способностью стимулировать оба типа мелатониновых рецепторов (МТ1 и МТ2) при одновременном угнетении некоторых серотониновых (подтип СТ2с) [42].

В организации циркадианных колебаний поведения эпифиз занимает своеобразное положение. Не обладая у млекопитающих (в отличие от птиц) собственными осцилляторными свойствами и тем самым не подменяя ведущий пейсмекер, железа, однако, вносит свой вклад в их течение. Как показывает анализ суточного ритма локомоторной активности крыс, он сохраняется у эпифизэктомированных животных, но только в видоизмененной форме. В частности, у них на более ранние часы смещена акрофаза ритма, меняются его спектральные характеристики с нарастанием мощности колебательного процесса и ограничением числа короткопериодных флюктуаций.

Указанные явления вполне могут определяться высвобожденной деятельностью СХЯ, поскольку между ними и железой в норме существуют реципрокные отношения, а мелатонин способен вносить определенные поправки в циркадианную дизритмию, в том числе ингибируя разряды нейронов СХЯ [41]. Результатом такой коррекции служит усиление экзогенным гормоном ритма суточной подвижности у животных, отличающихся его исходной дезорганизацией [25]. Под влиянием мелатонина фазовый сдвиг циркадианных ритмов описан и у людей, что позволило рекомендовать его для борьбы с широтным десинхронозом [15].

Подчиняясь сигналам СХЯ, эпифиз посредством мелатонина вместе с тем может непосредственно вмешиваться в функциональную активность подобных гиппокампу лимбических структур мозга. Гиперактивность последнего обусловливает развитие дизритмии, сопровождающейся повышением уровня тревожности. При устойчивом стрессировании тревога неизбежно трансформируется в депрессивное состояние. Между тем СХЯ за счет своих прямых эфферентных проекций в подкорковые лимбические ядра, а также косвенно (посредством мелатонина) ограничивают гиппокампальную возбудимость [6]. По-видимому, в этом заключается один из способов реализации собственных противотревожных свойств, присущих эпифизарному гормону.

Помимо управления циркадианной ритмикой психоэмоционального состояния, наряду с другими околосуточными колебаниями, СХЯ обеспечивают регуляцию базального цикла покой-активность. Как известно, больных депрессией отличают расстройства ночного сна и его фазной структуры. И одну из вероятных причин также правомерно искать в нарушении нормальной деятельности центрального ритмоводителя.

Давно установлено, что повреждение СХЯ у животных наряду с нарушением других циркадианных ритмов заметным образом расстраивает сон [53]. У людей инсомнии, как правило, сочетаются с нейродегенеративной патологией типа болезни Альцгеймера, которой обычно сопутствует поражение СХЯ. С другой стороны, ритмичная смена состояний сна и бодрствования - достаточно автономный процесс, коль скоро сохраняется у людей, на длительный срок лишенных внешних датчиков времени [23]. Этим лишний раз подчеркивается зависимость сна от активности ведущего пейсмекера.

По современным представлениям, периодический характер цикла сон-бодрствование определяется содружественной деятельностью образований мозгового ствола, входящих в состав восходящей пробуждающей системы мозга, и гипногенных путей, импульсация от которых, следуя к переднему мозгу, наряду с другими структурами вовлекает в активность вентролатеральные преоптические ядра. Последние, подчиняясь сигналам из СХЯ, на протяжении 24 ч обеспечивают попеременное возбуждение активирующих и инактивирующих (гипногенных) механизмов с ритмической сменой состояний сна и бодрствования. Тем самым они демонстрируют переключающую функцию, оказываясь в роли своеобразного «включателя-выключателя» [28, 61].

Слабость этой роли, как и других ритморганизующих свойств СХЯ, предрасполагающая среди прочего к развитию депрессивных состояний, может определяться патологической перестройкой внутриядерных процессов на молекулярном уровне. Важной причиной этого зачастую оказываются изменения в циркадианных осцилляциях часовых генов.

Известно, что электрическая импульсация, клеточный метаболизм и генная экспрессия в нейронах СХЯ обнаруживают хорошо выраженный циркадианный ритм как in vivo, так и in vitro. Даже отдельные элементы ядер в дисперсной клеточной культуре оказываются эффективными «хронометрами» с четкими околосуточными колебаниями спонтанной ритмики и метаболизма. То, каким образом они объединяются в пределах СХЯ в единый функциональный ансамбль и в дальнейшем передают циркадианные сигналы к исполнительным органам, стало более понятным после недавнего открытия так называемых циркадианных генных часов в клетках головного мозга и периферических органов [20]. Открытие часовых генов - самое впечатляющее достижение хронобиологии минувшего десятилетия.

Какие же молекулярные механизмы на генетическом уровне определяют способность одиночных нейронов СХЯ выступать в роли циркадианных часов? Первым часовым геном млекопитающих, клонированным D. King и соавт. в 1997 г. [43], был ген Clock (circadian locomotor output clock kaput). Лишь потом выявили экспрессию в СХЯ таких генов, как Period (Per l-3), Cryptochrome (Cry l-3) и Bmall (Brain and muscle Arnt-like protein 1) [36].

Как теперь доказано, молекулярный механизм генерации циркадианных временны`х сигналов складывается из транскрипционных и трансляционных позитивно-негативных петель обратной связи. Базовая модель строится на понимании работы ауторегуляторных петель отрицательной обратной связи, когда белки, продуцируемые определенными часовыми генами, негативно регулируют их собственную транскрипцию. Центральными факторами этой модели служат два семейства генов: Perl, Per2 и Реr3, а также Cry1 и Сrу2. Транскрипция этих генов активируется с началом циркадианного дня гетеромерическим комплексом, содержащим Clock и Bmal1 белки. Clock ген имеет внутреннюю гистонацетилтрансферазную активность [24]. При его активации в СХЯ на протяжении циркадианного дня накапливаются мРНК Per и Cry генов с запаздывающим синтезом их белков. Cry-протеины в свою очередь обеспечивают взаимодействие Clock и Bmal1 генов. У нокаутных линий мышей, лишенных отдельных часовых генов, либо при нарушении частоты транскрипции Per и Cry генов оказывается изменен период циркадианных ритмов, что находит отражение в нарушении скорости «хода» часов. Впрочем, такие мутации не прекращают деятельность циркадианного механизма в целом. К этому приводит одновременное подавление функции Perl и Реr2 либо Cry1 и Сrу2 генов [33, 34, 44].

Организованная таким образом во времени система часовых генов определяет частоту и амплитуду циркадианных осцилляций ведущего пейсмекера в целом. Вместе с тем для функционирования его нейронов особое значение, по современным представлениям, приобретает состояние посттрансляционных процессов, подобных фосфорилированию, способствующих стабилизации либо дестабилизации генных белков.

Наряду с молекулярными механизмами, генерация синхронной циркадианной ритмики в пределах СХЯ обеспечивается за счет межнейронального взаимодействия. Собственная осцилляторная активность отдельных клеток, поддержанная синаптическим притоком извне, ведет к созданию на территории ядер замкнутых нейрональных сетей. Они топографически организованы и подобно генетическим процессам реагируют на изменение фотопериодизма сдвигами фазы своего циркадианного ритма. Сопряженность суточных колебаний электрофизиологических характеристик отдельных элементов нейрональных сетей в СХЯ и экспрессии часовых генов, очевидно, достигается за счет ритмических флюктуаций уровня внутриклеточных ионов кальция [67].

Формирование нейрональных сетей в значительной мере зависит от некоторых пептидов, по-разному представленных в различных зонах СХЯ. В частности, доказана возможность поддержания амплитуды и синхронности функционирования ядерных клеточных часов с помощью VIP и его рецепторов (VPAC2). Правда, срочная индукция светом мРеr1 не определяется состоянием VIP/VPAC2 сигнальной системы. Это указывает на возможность диссоциации между клеточными механизмами, обеспечивающими контроль за работой циркадианных часов, и зависимым от состояния сетчатки запуском цикла свет-темнота [25, 51].

Временно`й консолидации нейронов в СХЯ может содействовать и продукт одного из часовых генов - AVP. Показаны его четкий циркадианный ритм в ядрах и спинномозговой жидкости. Реализация эффектов нейропептида происходит через несколько типов специализированных рецепторов (V1a, V1b и V2), среди которых особое значение придают V1a рецептору, обладающему хорошо выраженным околосуточным ритмом с пиком в ночные часы. У мутантных линий мышей с его недостаточностью резко ослаблен ритм циркадианной локомоции [8].

Существенным фактором циркадианной периодичности и синхронности в работе отдельных клеточных элементов СХЯ служит ГАМК как ведущий внутриядерный передатчик. По крайней мере, активация ГАМК А рецепторов мусцимолом в середине светового дня у ночных грызунов вызывает отчетливый фазовый сдвиг свободнотекущего ритма спонтанной локомоции, что совпадает с изменением уровня мРНК для Реr1и Реr2 в СХЯ [27].

Нa основании изложенных фактов правомерно заключить, что сопряженная работа ауторегуляторных петель обратной связи, представленных на молекулярном уровне часовыми генами и замкнутыми нервными цепями в форме межнейронного взаимодействия, обусловливает существование в СХЯ четкого циркадианного ритма. В его основе лежит также синхронизация деятельности отдельных осцилляторных элементов ядер в единый функциональный ансамбль посредством разного рода нейропептидных сигналов [40, 44].

Однако для выполнения своих функций CХЯ недостаточно просто самоорганизоваться. Необходимо своим четким циркадианным сигналам подчинить работу исполнительных элементов на периферии. Между тем отдельные клетки в первичной культуре ткани сердца, печени, почек и т.п. обнаруживают собственные осцилляторные свойства. Генерируемая ими ритмика имеет период, близкий циркадианному и, как показывают результаты современных исследований, базируется она на тех же принципах, что и в нейронах СХЯ. Точно также в их периодической деятельности заинтересованы часовые гены, близкие по составу описанным выше [33, 68]. Любопытно, что сразу после рождения особи циркадианные ритмы содержания, например, мРНК генов Per, Cry1 и Bmal1 в клетках СХЯ и сердечной мышцы мышей существенно расходятся по фазе. Затем, к 5-му дню после появления животных на свет, очевидно, по мере становления ритморганизующей, пейсмекерной роли СХЯ происходит их прогрессивная синхронизация в центре и на периферии [37]. В передаче циркадианных сигналов заинтересован широкий круг мозговых образований, среди которых структуры, обладающие вторичными осцилляторными свойствами (гиппокамп, стриатум и др.), вегетативные и эндокринные гипоталамические центры, а также некоторые гуморальные факторы.

Таким образом, функция СХЯ в роли ведущего пейсмекера циркадианного периодизма модулируется извне различными датчиками времени, главным из которых является свет. В свою очередь скорректированные циркадианные сигналы через ряд промежуточных звеньев адресуются исполнительным аппаратам в центре и на периферии, подчиняя их работу околосуточному ритму.

Перестройка психоэмоциональных и эндокринных ритмов, цикла покой-активность в силу реорганизации состояния молекулярных механизмов СХЯ может служить предрасполагающим фактором для разного рода патологии, в том числе благоприятствовать развитию депрессии. В этой связи заболевание и специфическое действие некоторых психотропных средств отчасти определяются генетическими сдвигами в функции такого рода механизмов.

Нарушение ритморганизующих свойств СХЯ может служить патогенетическим фактором либо вторичным феноменом при некоторых психических расстройствах (депрессия, неврозы) и ухудшении когнитивной деятельности в случае органического поражения головного мозга. Первичная же модуляция основной физиологической роли главного пейсмекерного аппарата, вероятно, отчасти определяет фармакотерапевтические возможности веществ.

Результаты современных исследований позволяют расширить и дополнить эти положения, в том числе на генетическом уровне. Нарушение циркадианной ритмики при органическом поражении СХЯ совпадает с резким падением в ядрах числа визуализированных нейронов, экспрессирующих AVP. Перестройка в рецепторных генах AVP положительно коррелирует с повышенным риском развития депрессивной симптоматики у некоторых людей [18, 50].

Важным источником депрессивных расстройств могут служить также изменения в составе и функционировании часовых генов СХЯ. У больных с сезонными аффективными расстройствами, например, обнаружены нарушения во взаимодействии Per2, Arntl и Npas2 генов. Предполагается, что подобная перестройка - предрасполагающий фактор возникновения эпизодов обострения зимней депрессии, а возрастной полиморфизм в кодирующем участке гена Per3 - свидетельство грядущего обострения биполярной депрессии. Оценка патологических мутаций часовых генов, по-видимому, позволяет прогнозировать такие параметры заболевания, как тяжесть и частота его рецидивов [19, 57]. Чрезвычайно интересными представляются результаты исследования, выполненного V. Soria и соавт. [63]. Они оценили полиморфизм одиночных нуклеотидов в составе 19 часовых генов у большой группы больных с уни- (355 человек) и биполярной (199 пациентов) депрессией. Как оказалось, для первой формы патологии типичны генетические мутации гена Cryl, а во втором случае страдала экспрессия Clock гена и вазоактивного кишечного полипептида.

Учитывая отмеченное выше значение серотонинергических механизмов для функционирования СХЯ, особая роль придается их нарушению в работе ядер и генезе депрессии. Недаром заболеванию у людей зачастую сопутствуют снижение уровня церебрального серотонина и/или негативные сдвиги в его метаболизме. В опытах in vitro на срезах изолированных СХЯ грызунов разнонаправленные вмешательства в серотонинергическую передачу модифицируют уровень мРНК и экспрессию некоторых часовых генов, в частности Per2 [58]. Другие нейромедиаторные моноамины - норадреналин и дофамин в свою очередь заинтересованы как в регуляции функционирования СХЯ, так и генезе депрессии. Их содержание зависит от активности фермента моноаминоксидазы, связанной с состоянием некоторых часовых генов. Так, мутации в гене Per2 у мышей приводили к снижению экспрессии и активности фермента в мезолимбической дофаминергической системе [32].

Впрочем, маловероятно, чтобы аффективные нарушения обусловливали только изолированные мутации отдельных часовых генов в пределах СХЯ. Еще одной причиной патологии может являться внутренняя десинхронизация в работе центральных и периферических циркадианных осцилляторов. Действительно, при моделировании депрессии смещением режима освещенности на несколько часов генетический аппарат СХЯ нейронов сравнительно быстро адаптируется к изменению фазы цикла свет-темнота, тогда как часовые гены мышц, печени и легких ресинхронизируются лишь на собственной частоте. В результате возникают трудности не только в подчинении СХЯ сигналам внешнего датчика времени (света), но и согласовании генетических осцилляций центрального и периферического происхождения в пределах всего организма.

Если предполагать, что одной из причин хронобиологической природы депрессии служит ускорение «хода» биологических часов из-за патологической гиперактивности СХЯ, то их выключение должно приводить к антидепрессивному эффекту. Действительно, как установлено в опытах с электролитическим разрушением ядер у крыс, денуклеация сопровождается реорганизацией временно`й динамики принудительного плавания и понижением величины ритмологического индекса депрессивности [3]. То же самое, очевидно, может происходить под действием антидепрессивных средств, способных через активацию моноаминергических афферентных входов в СХЯ сдерживать импульсную активность их нейронов.

Как свидетельствует экстрацеллюлярная регистрация ритмики одиночных клеточных элементов изолированных СХЯ, один из наиболее эффективных антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина - флуоксетин вызывает фазовый сдвиг циркадианного ритма осцилляций. Это коррелирует с усилением экспрессии ядерных часовых генов Perl-3, Clock, Bmall, Ror и Rev-erb в СХЯ крыс в дневные часы и нарушением экспрессии тех же генов в ночное время. Хронотропная активность препарата отчетливее проявляется в случае длительного введения [22, 64, 66].

Интересно, что различные ингибиторы обратного захвата медиатора (сертралин, флувоксамин, циталопрам и др.) влияют на функцию часовых генов и в периферических клетках. Как оказалось, они укорачивают период циркадианного ритма гена Perl в культуре фибробластов, причем у сертралина это совпадает с аналогичным сдвигом в СХЯ [55].

Особый интерес в последние годы у исследователей вызывает мелатониномиметический препарат агомелатин. Подобно эпифизарному гормону, он является типичным хронобиотиком с ритморганизующими свойствами и одновременно перспективным антидепрессантом, хорошо зарекомендовавшим себя в клинической практике. За счет включения мелатониновых рецепторов агомелатин нормализует деятельность СХЯ, восстанавливая естественную динамику циркадианных ритмов поведения, температуры тела, выработки кортикостероидов как у людей, так и животных [46, 59].

Подобные факты дают право предполагать, что способность антидепрессантов вмешиваться в функцию молекулярных механизмов биологических часов и циркадианные осцилляции активности клеток в центре и на периферии имеет непосредственное отношение к генезу их специфической активности.

Депрессии как психопатологическому явлению клинически и патогенетически близки невротические нарушения, сопровождающиеся чувством немотивированной тревоги. Устойчивое развитие тревожности чревато опасностью трансформации в депрессию. Вместе с тем заболевания сближает сходная фармакочувствительность и близкая хронобиологическая природа [7]. В обоих случаях имеет место явная либо скрытая дезорганизация циркадианного периодизма среди прочего с типичной инсомнией из-за нарушений в работе циркадианного ритмоводителя. С другой стороны, специфические противотревожные вещества - анксиолитики устраняют дизритмические проявления в том числе за счет нормализации функции СХЯ. То и другое положение опирается на серию фактов (преимущественно экспериментальных).

По нашим наблюдениям, бензодиазепиновый анксиолитик тофизопам и мелатонин, который выступает в роли типичного анксиолитика, ослабляют дезорганизацию ритма циркадианной подвижности у крыс, вызванную повторным инъекционным стрессом. Интересно, что удаление эпифиза ослабляет их ритмстабилизирующее действие, характерное и для мелатонинергического средства агомелатина [9, 10, 52]. После повторных инъекций еще одного производного бензодиазепина - диазепама отмечалось повышение амплитуды ритма околосуточной локомоции и устранение дизритмии, обусловленной грубым нарушением режима освещенности, без изменения обычной динамики температуры тела [21, 62]. Препарат короткого действия триазолам, если его вводили хомячкам в середине светового дня, вызывал фазовый сдвиг в ритмике изолированных нейронов СХЯ и модулировал их реакцию на свет, тогда как повреждение серотонинергических входов в СХЯ заметно ослабляло хронотропную активность вещества [31, 56].

Подобно антидепрессантам противотревожные средства обеспечивают свой ритмстабилизирующий эффект, очевидно, и через вмешательство в функцию часовых генов. У трансгенных мышей установлена перестройка поведенческих биоритмов, совпадавшая с дисрегуляторными сдвигами в экспрессии генов Per2 и Prok2 срезов СХЯ в форме выраженных колебаний уровня соответствующих мРНК и пептидов. Анксиолитик альпразолам ослаблял подобную дизрегуляцию и восстанавливал нарушенную ритмику [48]. Необходимо подчеркнуть, что Prok2 признается важной сигнальной молекулой, рецепторы которой найдены во всех отделах СХЯ. Ген Prok2 связан с обеспечением эффекторных функций ядер, и масштабы его экспрессии четко коррелируют с изменением психоэмоционального состояния животных, в том числе при стрессе [53].

Ритморганизующая активность анксиолитиков, их влияние на молекулярные механизмы СХЯ осуществляются, по-видимому, в основном благодаря хорошо известной способности веществ воздействовать на ГАМК-бензодиазепиновые рецепторные комплексы в мозговых структурах. Действительно, как показано на модели первичной культуры гранулярных клеток мозжечка мышей, добавление в инкубационную среду диазепама или небензодиазепинового анксиолитика тандоспирона снижает уровень экспрессии мРНК Perl, что совпадает с активацией ГАМК А рецепторов в СХЯ. Предполагается, что ГАМК повышает амплитуду циркадианных осцилляций нейронов и делает этот ритм более контрастным днем, ограничивая в ночные часы [14, 26]. В то же время ни диазепам, ни буспирон существенно не меняли обусловленную светом экспрессию мРеr2 в срезах СХЯ мышей, зависящую от мобилизации серотонинергических механизмов [65].

Таким образом с хронобиологических позиций депрессия представляется комплексным дефектом околосуточного периодизма. Патогенетическим фактором заболевания может служить временно`е рассогласование циркадианных ритмов более лабильных психических процессов по отношению к более инертным ритмам вегетативных и эндокринных функций. Важной причиной такого рода внутреннего десинхроноза надо признать слабость в работе ведущего пейсмекера циркадианных колебаний - СХЯ. Посредством морфофункциональных связей с образованиями головного мозга, ответственн