Проблема течения психических заболеваний привлекала к себе активное внимание начиная с конца XIX века. Однако во второй половине ХХ века эта проблема стала отходить на второй план в связи с появлением психотропных препаратов, способных замедлять или видоизменять течение болезни. Исследовательский интерес психиатров начал сужаться до лечебного периода и последующей ремиссии, отходить от всего длинника патологического процесса к его поперечному срезу. Это нашло отражение и в современной классификации болезней (МКБ), почти игнорирующей динамические характеристики. В отличие от основной группы психических заболеваний алкоголизм остается «пасынком» психофармакологии, которая не нашла специфических для него воздействий. Изменение общественных установок в мире и развитие социальных антиалкогольных мероприятий повлияло на заболеваемость, но мало затронуло динамику заболевания.

Исследовательская активность в отношении течения алкоголизма в России относится преимущественно к 70-м годам прошлого столетия, когда обнаружилось, что выделение трех стадий заболевания [8] «в какой-то мере условно, а определение их границ - искусственно» [10]. В те годы многие авторы создавали собственные типологии течения. Так, И.Г. Ураков и А.К. Качаев [10] выделили три типа течения с опорой на период до формирования алкогольного абстинентного синдрома (ААС): до 6 лет (прогредиентный), 6-15 (умеренно прогредиентный) и более 15 (вялый). Тот же принцип лег в основу типологии течения в работе И.В. Бокий и И.П. Лапина [1]:1-5, 6-10 и более 10 лет. Г.М. Энтин [13] довел количество типов до 4: прогредиентный (с 3 подтипами: злокачественное, быстрое и медленное течение), стационарный, ремиттирующий и регредиентный. Сравнительное описание типов течения алкоголизма, приведенное в работе Ю.П. Лисицына и П.И. Сидорова [5], отличается разноплановостью и трудностью их сопоставления, что свидетельствует о слабости клинико-описательного метода, дающего простор субъективному фактору.

Первая и единственная работа, в которой авторы отошли от стадийности с использованием продольного математического анализа алкоголизма, принадлежит И.Г. Уракову и В.В. Куликову [12]. К сожалению, прекрасная по замыслу книга содержит много спорного. Так, авторы, уделив много внимания преморбидным особенностям больных, часто связывали эти характеристики с типом течения заболевания на основе очень слабых корреляций (ниже 0,3), интерпретируя эти связи как причинно-следственные.

После 1970-1980 гг. к проблеме течения алкоголизма исследователи почти не обращались, если не считать работу И.Д. Даренского [3], который не вполне точно пользуется термином «течение алкоголизма (заболевания)», понимая под этим всего лишь цикл от одного до другого ААС. В результате длительного пренебрежения темой течения алкоголизма в российской алкологии стадийность заболевания, оформленная около 70 лет назад, стала доминирующей моделью.

Снижение интереса к течению алкоголизма произошло и у западных исследователей. При поиске в Medline за последние 10 лет было выявлено всего 12 публикаций, преимущественно американских1, имеющих косвенное отношение к нашей теме. В них сравнивались разные возрастные когорты молодых людей и разные этнические группы. Почти во всех англоязычных исследованиях оценка течения заболевания подчинена проблеме диагностической и прогностической точности критериев алкоголизма в DSM-IV при сравнении мужчин и женщин, у мужчин с высшим образованием или квалифицированных рабочих [15-18]. Сходный подход был использован при сравнении DSM-IV с CWM (Craving Withdrawal Model) [13]. Почти во всех перечисленных работах главным, а иногда единственным показателем служила доля зависимых по критериям DSM-IV. И только в одной работе, выполненной при обследовании индейцев с зависимостью, авторы детально проследили возраст появления 36 клинических и поведенческих признаков алкоголизма [14].

В последние годы изучение течения алкоголизма - редкое явление; оно ориентировано на молодой возраст, короткий период исследования и очень обобщенное описание. Вот почему не лишне было вернуться к этой теме на основе широкого использования количественных показателей.

Целью исследования было количественное описание течения алкоголизма на основе возрастных показателей появления основных симптомов заболевания.

Основной метод - ретроспективное структурированное интервью.

Исходным материалом были данные обследования 181 больного, из которых 5 поступили на стадии злоупотребления алкоголем, а у 176 был диагностирован «хронический алкоголизм» (рубрика 303 по МКБ-9 или F10.2 по МКБ-10). Все больные были мужчины без сопутствующих заболеваний, не связанных с алкоголизмом, поступившие на лечение в отделение наркологии Московского НИИ психиатрии с января 1988 г. по апрель 1990 г.^[1]

Интервью проводилось на основе специально разработанной карты [4, 6], которая включала 96 пунктов, относящихся к анамнезу больных. Часть пунктов отражала возраст больных к периоду появления основных признаков алкоголизма в годах: 1) первое злоупотребление алкоголем (первое опьянение 1-2-й степени); 2) утрата рвотного рефлекса; 3) начало систематического употребления алкоголя (1-2 раза в неделю, опьянение 1-2-й степени); 4) начало злоупотребления (чаще 2 раз в неделю, опьянение 2-3-й степени); 5) утрата ситуационного контроля; 6) начало алкогольных конфликтов в семье; 7) утрата количественного контроля; 8) появление псевдозапоев; 9) появление влечения к алкоголю; 10) изменение характера опьянения; 11) появление ААС; 12) появление алкогольных амнезий (не палимпсестов); 13) изменение характера пьянства (существенное удлинение или учащение запоев, а также переход к постоянному пьянству). Вопросы по этим пунктам дополнялись другими (от 5 до 12). Возрастные характеристики стали основным объектом исследования.

Сбор материала производился, когда МКБ еще не применялась в России. Ретроспективно часть учитываемых симптомов легко соотносилась с диагностическими критериями «синдрома зависимости» по МКБ-10: 4-й симптом с пунктом «е», 7-й - с «б», 9-й - с «а» и 11-й - с «в». На этой основе ставился диагноз алкоголизма обследованным больным. Следует заметить, что критерии «синдрома зависимости» МКБ-10, относительно удобные для практического использования, трудны для точной возрастной интерпретации, необходимой для описания течения заболевания.

У 56 больных был полный набор перечисленных выше признаков, у 72 - отсутствовал 1 признак, чаще всего - возраст больных к периоду изменения характера пьянства - 42 больных (табл. 1). Больные при недостаче 2 и более признаков в исследование не включались. Таким образом, материал исследования составили данные о 128 больных. У исключенных 53 больных чаще отсутствовали указания на возраст пациентов к периоду утраты рвотного рефлекса (13,3% больных), утраты ситуационного контроля (21,5%) и изменения характера опьянения (24,9%). Отсутствие данных об остальных признаках составляло 1-7%. Неполнота данных была связана с тем, что больные затруднялись назвать однозначно возраст ко времени появления того или другого признака.

На первом этапе исследования проводили валидизацию метода сбора информации на основе сравнения всех показателей, полученных двумя наиболее продуктивными интервьюерами (90 и 58 больных) с помощью U-критерия Манна-Уитни (U-M-U). Второй этап состоял в составлении распределения отдельных показателей, их соотнесения с теоретическим нормальным распределением с помощью теста Шапиро-Уилка (SW-W). По результатам тестирования был сделан выбор адекватных показателей для описания течения алкоголизма, что и составило третий этап. Четвертый этап состоял в том, что 128 больных были классифицированы с помощью кластеризации (K-means clustering) на основе 12 признаков. При этом отсутствующие признаки у 72 больных (30 из 72·12=864) заменялись средними величинами, рассчитанными для остальных пациентов. Пятый этап был посвящен исследованию взаимосвязи возрастных характеристик заболевания с помощью корреляции по Спирмену.

В работе использован пакет статистических программ Statistica for Windows (версия 7).

Общая характеристика. Ко времени исследования 128 больных алкоголизмом имели медианный возраст 34,5 года (от 18 лет до 61 года - средняя 35,8 года). 50% больных (межквартильное расстояние) были в возрасте 31- 40 лет. 12,3% больных прошли амбулаторное лечение, 27,7% - как амбулаторное, так и стационарное, 30,1% - первичное стационарное, 37,2% - повторное стационарное. Таким образом, 70,2% больных лечились ранее по поводу алкоголизма, из которых 13% до и 87% после появления ААС (в среднем через 2 года, но разброс очень велик: от 0 до 22 лет).

У 52% больных ранее были терапевтические ремиссии, у 14% - спонтанные, у 18% - и те и другие (всего 84% больных). Терапевтические ремиссии продолжались от 1 до 96 мес (медиана 12 мес), спонтанные - от 1 до 60 мес (медиана 6 мес).

70% были квалифицированными рабочими, 25% - служащими, половина из которых имели высшее образование. 77% больных состояли в браке, 38% - пережили развод, у 27% - отмечено снижение квалификации, 5% - прошли через лечебно-трудовые производства (ЛТП), 18% - имели судимость.

У всех больных основным напитком была водка. Первое злоупотребление произошло в компании сверстников (57%), старших по возрасту (25%) или в семье (16%). Начальная толерантность 0,2 л водки (медиана; межквартильное расстояние 0,15-0,25), в начале злоупотребления 0,7 л (0,5-1,0). К моменту обследования у половины больных (52%) за последний год запои удлинились. У всех больных был ААС. У 61% ААС удлинился за последний год. При этом удлинение запоев и ААС совпадало только у половины больных. У 19% больных было отмечено изменение личности по алкогольному типу, 8% - перенесли алкогольный психоз (от 19 до 55 лет, медиана 31,5 года).

Данные о больных собирали 6 исследователей, но 2 из них обследовали наибольшее количество больных (90 и 58, т.е. 82%). При сравнении 12 возрастных показателей, учтенных этими 2 врачами, не обнаружено значимых различий (p>0,05), в то время как различие в количестве неучтенных признаков было существенным (6,7% vs. 2,6%; p<0,01).

Распределения всех перечисленных выше возрастных признаков отличались от нормального (p<0,05-0,0001; (рис. 1), как и возраст больных при обследовании (SW-W=0,961; p=0,001), а также период от начала злоупотребления до появления ААС (см. рис. 1); у 10 больных ААС возник на фоне систематического пьянства).

Периодизация. При фиксированной последовательности признаков, выстроенных по нарастанию медианного возраста их появления, течение алкоголизма складывается из двух этапов (см. рис. 2). Проверить это можно с помощью линейной регрессии (DW-критерий не применялся):

для 1-4 признаков y₁=13,50+3,20·x (1) p=0,003 0,008

для 4-8 признаков y₂=25,00+0,00·x (2) р=0,038 1,00

для 8-12 признаков y₃=21,51+0,49·x (3) p=0,008 0,134

для 4-12 признаков y₄=23,35+0,30·x (4) р=0,000 0,005,

где x - номер признака от 1 до 12 (ААС), свободные члены и коэффициенты регрессии (k) - годы. Под каждым свободным членом и k - их значимость (р). Различие k₂ и k₃ незначимо, k₁ и k₄ значимо (р<0,001).

Основная часть симптомов алкоголизма появляется в среднем от 20 до 27 лет, значительная их часть - в одном возрасте (25 лет; уравнение 2 и рис. 2). Однако, как показывает тот же рисунок, индивидуальный разброс возникновения отдельных симптомов составляет от 17 до 34 лет (медиана 29 лет).

Кластеризация. Большая вариабельность показателей течения заболевания подводит к задаче классификации больных по динамике алкоголизма. Это было сделано на основе кластерного анализа. Удовлетворительным оказалось деление больных на три кластера (рис. 3).

Различие 2-го и 3-го кластеров было значимым на основе сравнения двух рядов медианных значений (U-M-U p<0,05). U-M-U для отличия 2-го и 3-го кластеров от 1-го был недостаточным и потребовался более мощный критерий. В этом случае различие определялось поточечно при сравнении двух совокупностей больных, соответствующих этим двум точкам (см. рис. 3). Различия были значимыми почти во всех точках (p<0,01-0,001).

Временны`е параметры трех кластеров приведены в табл. 2, различие коэффициентов регрессии двух этапов заболевания - в табл. 3.

Корреляция возраста больных по времени появления исследованных симптомов во всех случаях, кроме одного, была статистически значимой (табл. 6).

Следует обратить внимание на сильную корреляцию возраста начала злоупотребления и появления ААС (0,76; см. табл. 6). Соответственно связь «возраста» этих двух симптомов выражается линейным уравнением y₅=7,72+0,80·x (5) p=0,030 0,0000, где y₅ - возраст появления ААС, х - возраст начала злоупотребления (оба показателя - годы). В уравнении 5 коэффициент регрессии меньше единицы. Это означает, что по мере увеличения возраста начала злоупотребления период до ААС сокращается.

Наиболее распространенное течение алкоголизма определяется расширением во времени симптоматики и увеличением ее тяжести. Именно такой тип течения был у всех исследованных пациентов. В данной работе показатели течения были ограничены возрастом появления 13 симптомов. Естественно, что этим набором алкоголизм не исчерпывается. В динамической части исследования не учитывались такие важные показатели, как рост толерантности, удлинение и утяжеление запоев или ААС. Эти и некоторые другие показатели имеют градуальный характер, в связи с чем их трудно «привязать» к определенному возрасту больных. Лишь в общей характеристике материала обозначены эти и другие признаки, такие как терапевтические или спонтанные ремиссии, лечение в ЛТП, изменение личности по алкогольному типу, перенесенный алкогольный психоз. Но и эти признаки были исключены из динамической части исследования, так как либо с трудом проецировались на возраст больных, либо наблюдались у небольшой их части (от 8 до 14%).

Важный вопрос, насколько исследованная выборка больных репрезентативна для алкоголизма. Признаками включения были алкоголизм и мужской пол, признаком исключения - сопутствующие заболевания, не связанные с алкоголизмом. Лечение во время исследования было бесплатным, и все больные поступали в стационар без препятствий, по собственному желанию либо под давлением обстоятельств. Однако считать исследованную группу репрезентативной для алкоголизма в целом нельзя.

Это, однако, не делает результаты бессмысленными: полученные в работе показатели количественно отражают течение заболевания и могут явиться образчиком для сопоставления с соответствующими количественными данными других исследований. Кроме того, работа дает общий методический подход для оценки тяжести (темпов) течения для более широкого круга заболеваний.

Исследование показало, что распределение возрастных характеристик больных алкоголизмом существенно отличается от нормального. Это делает невозможным использование параметрической статистики, в частности средней арифметической величины для описания динамики заболевания, как и других процедур t-статистики. Поэтому была использована более точная характеристика «середины» выборки - медиана, отличающаяся от среднего значения (см. табл. 1). Это различие нарастает по мере течения заболевания до 1,6 года (5,6% от медианы). Из этого следует, что российские исследования алкоголизма, выполненные, как правило, на основе параметрических методов, содержат «смещенные» оценки прогредиентности заболевания. Искажения будут особенно велики в случае малых выборок и низких уровней значимости (p<0,05), что, к сожалению, наблюдается в российских клинических исследованиях. Как показывают результаты работы, различие медианы и средней превышает минимально допустимый уровень статистической значимости. Поэтому сопоставление с другими исследованиями затруднительно. А в наиболее подходящей для сравнения работе [11] «возраст» симптомов дается отдельно для шести возрастных групп. Легче провести сравнение по корреляциям возраста появления одинаковых признаков заболевания в двух работах (ААС, амнезии и изменение картины опьянения): 0,74, 0,59 и 0,66 vs. 0,75, 0,74 и 0,73. Как видно, значения корреляции в двух работах близки.

При исследовании совокупности больных алкоголизмом есть еще один важный вопрос об информативности оценок центральных тенденций, включая медиану. Он возникает в связи с тем, что разброс данных (минимум-максимум на рис. 2) равен или превышает центральный показатель (медиану). Например, для ААС разброс крайних возрастов составляет 26 лет, а медиана - 27. При таком разбросе смысловое значение центра распределения для популяции больных снижается, хотя и не теряет смысл, например как приблизительный ориентир для оценки индивидуальной прогредиентности течения алкоголизма. Так, появление ААС в 32 года (Ме + 5 лет) будет означать относительно благоприятное течение заболевания в отличие от его возникновения в 22 года (Ме - 5 лет). Более точной и удобной для сравнения характеристикой разброса может быть отношение межквартильного расстояния к медиане (см. табл. 1). Этот показатель обнаруживает наибольшую возрастную вариабельность для утраты ситуационного контроля и изменения характера пьянства.

Имеет значение и другая функция средней (медианы) - самая общая характеристика группового тренда алкоголизма, который состоит из двух этапов (см. рис. 2): начального, более медленного, развивающегося в среднем до 25-летнего возраста, и последующего с более быстрым присоединением новых симптомов заболевания. На первом этапе симптомы возникают в среднем через 3,3 года (40 мес), на втором - через 10 мес, т.е. в 4 раза быстрее. Более того, в 25 лет присоединяется группа симптомов и трудно сказать, какой из них первый. Существенно, что при переходе от первого ко второму этапу меняется мотивировка пьянства: отодвигается стремление к группированию и самоутверждению, возрастает желание снять тревогу и повысить настроение (с 61 до 83%; p=0,0001), испытать опьянение (с 56 до 81%; р=0,0000).

Нелишне повторить, что значение средней (медианы) в качестве общей характеристики совокупности больных не очень велико, как и многих других параметров в связи с тем, что всякий параметр есть крайняя редукция описания совокупности больных. Это подводит к вопросу о том, как избежать такого обеднения материала при статистической обработке. Для этого есть несколько путей, один из них - деление группы на подгруппы, конечно, на основе объективного подхода. Это было сделано на основе кластерного анализа, который показал, что 128 больных могут быть разведены в три группы (см. рис. 3 и табл. 2). Для больных этих групп характерен различный темп течения, от сравнительно медленного (кластер 3; ААС в 35 лет) до злокачественного (кластер 2; ААС в 23 года).

О сходной группировке уже неоднократно писали, но при этом деление на группы было произвольным, с опорой на период от начала злоупотребления до ААС. Между тем этот период удовлетворительно описывается экспонентой (см. рис. 1). Это значит, что период от начала злоупотребления до ААС составляет единое целое, и его деление не имеет научного смысла, возможно - только практический. Но и это сомнительно, так как у 73% больных этот период не превышает 5 лет, а у 3% - от 10 до 14; с периодом более 14 лет не было ни одного больного. Сомнительно, чтобы деление на такие неравномерные группы было целесообразным. Трудно определить, с чем связано расхождение с работами 70-х годов. Вряд ли течение алкоголизма у обследованных больных было более тяжелым (укорочение периода «злоупотребление - ААС») на выходе из антиалкогольной кампании (1988-1989 гг.), во время которой алкогольные психозы приняли более легкие формы [2], а заболеваемость алкогольными психозами еще не достигла уровня перед началом кампании [7]. Однако пиетет к авторам 70-х дает основание оставить этот вопрос без ответа.

Однако есть другой, более важный вопрос: одинаков ли темп развития заболевания на разных его этапах? Табл. 1 и 2, рис. 2 и 3 показывают, что прогредиентность алкоголизма резко различается на двух его этапах: на появление первых трех признаков заболевания требуется в среднем 7-17 лет (см. табл. 2), а на последующие семь - 2-3 года. Эта особенность течения алкоголизма подтверждается различием коэффициентов регрессии двух периодов, как во всей группе больных (k1 и k4), так в трех кластерах (см. табл. 3): коэффициенты регрессии первых периодов в 5-10 раз больше коэффициентов второго периода, которые сами по себе различаются мало. Иначе говоря, в динамике прогредиентно протекающего алкоголизма есть переломный момент, после которого темп заболевания резко увеличивается. Скорость присоединения новых симптомов на втором этапе мало различается в трех группах (кластерах) больных (см. рис. 3 и табл. 2 и 3), а длительность алкоголизма определяется главным образом начальным этапом.

Табл. 4 и 5 показывают, что больные разных кластеров отличаются не только типом (темпом) течения, но и другими признаками: наследственностью по алкоголизму, образованием, снижением квалификации (см. табл. 4), частотой возникновения первичного влечения (см. табл. 5). Так, во 2-й группе, с наибольшей прогредиентностью, более часто возникало первичное влечение, реже отцы не злоупотребляли алкоголем и чаще страдали алкоголизмом (см. табл. 4 и 5). Однако в целом связь типов течения с признаками, обозначенными в табл. 4 и 5, не выглядит сильной.

Кластеризация еще раз подчеркивает огромное разнообразие алкоголизма по темпам течения. При этом возраст возникновения различных признаков заболевания хорошо коррелирован (R_s=0,6-0,8; см. табл. 6), особенно с началом злоупотребления алкоголем. Рис. 4 упрощает данные табл. 6 и дает среднюю корреляцию каждого симптома с остальными двенадцатью во всей группе больных. Однако прогностическое значение для последующей симптоматики имеет не столько величина корреляции, сколько коэффициент детерминации (R²), и только если R²≥50% (R≥0,7). Только в этом случае факторы, которые невозможно учесть, оказываются меньше исследуемого фактора (возрастной показатель появления симптома), а возраст одного симптома с некоторой вероятностью «определяет» возраст появления коррелируемых симптомов.

Так, например, зная возраст больных к периоду начала систематического употребления алкоголя (см. табл. 6) можно с некоторой вероятностью определить и возраст пациентов к началу злоупотребления им (R²=53%; см. табл. 6). Но такой прогноз имеет небольшое значение, так как эти симптомы близки по возрасту больных. В отличие от этого возраст начала злоупотребления может прогнозировать возраст появления уже трех последующих симптомов, вплоть до ААС (R²=62%), а это уже представляет интерес в отношении течения алкоголизма. В целом прогностическое значение корреляции можно было ожидать на основе довольно четкой кластеризации больных. Но суть корреляции в том, что она позволила посмотреть на течение алкоголизма с другой стороны - со стороны отдельных симптомов.

Корреляция и регрессия не подтвердили представления о том, что ААС формируется тем быстрее, чем раньше начинается злоупотребление [1, 9]. Скорее, наоборот: чем позже начинается злоупотребление, тем меньше времени потребуется для формирования ААС.

В данной, первой, части работы последовательность признаков (симптомов) была фиксированной в соответствии с увеличением их медианного «возраста» для всей группы. Это позволило определить возрастные параметры симптомов для группы в целом и общие тенденции течения заболевания. Однако порядок появления симптомов у отдельных больных не всегда соответствовал средним показателям. Отклонения проявились при кластерном анализе: во втором кластере утрата ситуационного контроля предшествует злоупотреблению (см. рис. 3) в отличие от средних показателей (см. рис. 2). Сходные отклонения можно видеть и в третьем кластере. Реальная последовательность симптомов алкоголизма у отдельных больных будет исследована во второй части работы, в которой ведущим станет порядок появления признаков заболевания, в отличие от первой части, где ведущим был возраст их появления.