Реабилитация больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, является одной из наиболее актуальных проблем неврологии. Это обусловлено высокой распространенностью инсульта и вызываемой им инвалидизации. Ежегодно в Российской Федерации переносят инсульт более 450 000 человек, то есть каждые 1,5 мин у кого-то из россиян развивается инсульт [5]. В соответствии с национальным регистром инсульта, данные которого приведены в статье В.И. Скворцовой [8], лишь 8% перенесших инсульт больных могут вернуться к прежней работе.

Одной из серьезных проблем в рассматриваемой области является развитие постинсультной депрессии. Частота депрессивных расстройств достигает 54% среди выживших больных, причем у 46% больных, имевших депрессию в первые 2 мес после инсульта, она сохраняется в течение 12-18 мес [11]. По данным исследований, проведенных на нашей кафедре [3], частота ранней постинсультной депрессии составляет около 40%. Но наибольшая ее распространенность отмечается в восстановительном периоде инсульта, где она может достигать 70% и более.

Фактором риска, предрасполагающим к развитию постинсультной депрессии, является локализация очага поражения. Показана достоверная обратная корреляция между тяжестью депрессии и расстоянием между очагом и полюсом лобной доли у больных с левополушарным инсультом; при правополушарных поражениях подобная связь не выявлена [29]. Депрессия часто развивается при поражении фронтально-подкорковых структур (например, бледного шара и хвостатого ядра, особенно слева) [36]. Было показано, что наличие у больного лакунарных инфарктов в таламусе и базальных ганглиях и поражения белого вещества играют в формировании постинсультной депрессии не менее важную роль, чем одиночные крупные инфаркты [34].

Частота развития постинсультной депрессии значительно выше у лиц, имевших депрессивные эпизоды в анамнезе. Факторами риска развития постинсультной депрессии являются также пожилой возраст, высокий уровень образования, отсутствие семьи, женский пол, ранее перенесенный инсульт. В то же время тяжесть очагового неврологического дефицита определяет развитие депрессии только в раннем постинсультном периоде, но не в последующем [38].

В клинической картине постинсультной депрессии обычно отмечается умеренная выраженность аффективных расстройств. Наиболее распространены помимо собственно нарушений настроения ипохондрия, снижение работоспособности, расстройства сна, а также тревога [2].

Постинсультная депрессия оказывает негативное влияние на течение восстановительных процессов после инсульта. У больных с постинсультной депрессией отмечаются увеличение риска смертности, менее выраженное восстановление нарушенных когнитивных и неврологических функций, увеличение продолжительности восстановительного периода, длительности стационарного лечения, более значимые нарушения активности в повседневной жизни, снижение качества жизни и приверженности к рекомендованной терапии [21, 30, 35]. Даже спустя 20 мес после инсульта наличие депрессии является предиктором худшего восстановления и смертности [20]. Постинсультная депрессия наряду с такими факторами, как нарушенное физическое функционирование, когнитивный дефицит и тазовые расстройства, является предиктором снижения качества жизни даже через 4 года после инсульта [16].

Развитие депрессии приводит также к усугублению сопутствующих соматических заболеваний: утяжеляет течение ишемической болезни сердца, повышает риск развития артериальной гипертензии [18], сахарного диабета [28]. У больных с постинсультной депрессией обнаруживается снижение вариабельности сердечного ритма, что может способствовать развитию желудочковых аритмий [33]. S. Wassertheil-Smoller и соавт. [37] при обследовании 4367 пациентов в возрасте старше 60 лет на протяжении 4,5 лет показали, что при наличии депрессии повышается относительный риск развития повторного инсульта или инфаркта миокарда, а также смерти от них. Увеличение риска развития инсульта и прогрессирования цереброваскулярной патологии во многом связано с негативным влиянием депрессии на систему гомеостаза, повышением агрегации тромбоцитов, развитием состояния гиперкоагуляции [23].

Диагностика постинсультной депрессии представляет в ряде случаев большие трудности. Такие симптомы, как слабость, психомоторная заторможенность или инсомния могут быть как следствием инсульта, так и одним из проявлений развившегося депрессивного расстройства. Кроме того, афазия и другие когнитивные нарушения могут сделать невозможной традиционную диагностику [12]. Но и при правильной постановке диагноза только 22% больных получают терапию антидепрессантами [31].

Терапия постинсультной депрессии включает обязательное раннее назначение антидепрессантов с последующим их длительным применением. Целесообразность их назначения при постинсультной депрессии показана в ряде исследований [17, 27]. Антидепрессанты, используемые для лечения больных, перенесших инсульт, должны иметь хороший профиль переносимости, минимально взаимодействовать с другими лекарственными средствами, не оказывать отрицательного влияния на когнитивные функции и быть достаточно эффективными. Перспективным направлением является использование антидепрессантов последних поколений. Одним из таких препаратов является вальдоксан (агомелатин), мелатонинергический антидепрессант.

Вальдоксан - агонист MT1- и MT2-рецепторов мелатонина и антагонист 5-НТ2с-рецепторов серотонина [24]. Антидепрессивный эффект препарата превосходит эффект, обусловленный непосредственно профилем его рецепторной активности, и является результатом синергизма мелатонинергического действия и антагонизма к 5-HT2с-рецепторам [1, 13]. Благодаря такому механизму действия вальдоксан усиливает высвобождение дофамина и норадреналина и не влияет на захват монаминов [19]. Отсутствие взаимодействия с альфа- и бета-адренергическими, гистаминергическими, дофаминергическими, холинергическими и бензодиазепиновыми рецепторами делает препарат хорошо переносимым при минимальном количестве побочных эффектов.

Эффективность вальдоксана была подтверждена в ряде клинических исследований. Так, S. Montgomery и соавт. [26] провели мета-анализ данных 3 плацебо-контролируемых исследований, которые охватывали 721 пациента, страдающих большим депрессивным расстройством, и подтвердили высокую эффективность вальдоксана в дозе 25-50 мг, который обеспечивал достоверный регресс симптоматики уже на 2-й неделе терапии. В другом исследовании [15] на фоне терапии препаратом отмечалась клинически значимая редукция риска рецидивов (до 57%); доля пациентов, получавших вальдоксан, с обострениями через 6 мес терапии была достоверно меньше (21,7%), чем в группе плацебо (46,6%); через 12 мес терапии доля пациентов с обострениями в группе вальдоксана также была достоверно меньше (23,9%), чем в группе плацебо (49,9%). В группе вальдоксана 90% пациентов полностью завершили период терапии (по сравнению с 76% в группе плацебо), что подтвердило хорошую комплаентность пациентов. В приведенных и других исследованиях [14] была установлена безопасность применения вальдоксана и более благоприятный профиль переносимости по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина.

В дополнение к сказанному можно отметить, что благодаря воздействию на мелатонинергическую систему вальдоксан способствует синхронизации циркадианных ритмов, нарушение которых у больных с депрессией весьма значимо. Исследование ЦИРКАДИАН-I [9], включавшее 3848 пациентов с депрессией, показало, что практически все они (98%) отмечают отчетливые суточные колебания в состоянии; нарушения сна выявлены у 84,69% пациентов. Вальдоксан способствует устранению подобных симптомов. Уже через 7 дней терапии отмечается прогрессирующее повышение эффективности сна и редукция частоты ночных пробуждений. Более того, происходит нормализация структуры ночного сна. Некоторые авторы [32] наблюдали, что по завершении терапии характеристики сна у пациентов с депрессией становятся такими же, как у здоровых добровольцев.

Оптимальной считается доза препарата 25 мг в сутки [22]. Назначение вальдоксана не требует подбора дозы в зависимости от возраста. Резкое прекращение его приема не сопровождается симптомами отмены [14, 25].

В России было проведено мультицентровое исследование ХРОНОС [4] по оценке эффективности и переносимости вальдоксана в терапии умеренных и тяжелых депрессий непсихотического уровня. В него были включены 6276 пациентов, наблюдавшихся 1910 психиатрами и неврологами. В результате исследования установлен высокий терапевтический эффект. Статистически достоверная редукция выраженности депрессии начиналась уже на 1-й неделе терапии и продолжалась на протяжении всех 8 нед лечения. Вальдоксан также способствовал быстрой и эффективной нормализации сна, начиная с 1-й недели терапии. Причем улучшение основных показателей сна происходило параллельно, что свидетельствует об одновременном и одинаково выраженном терапевтическом воздействии вальдоксана на протяжении всего периода ночного сна. Параллельно отмечалось улучшение таких показателей состояния пациентов в дневное время, как работоспособность/активность и психомоторная заторможенность. Вальдоксан эффективно уменьшал психическую и соматическую тревогу. Подавляющее большинство пациентов полностью завершили курс терапии вальдоксаном. В связи с развитием нежелательных явлений преждевременно выбыли из исследования только 1,72% пациентов. Всего нежелательные явления были зарегистрированы у 4% больных.

Особо важным представляется то, что при проведении терапии вальдоксаном не было выявлено значимых отличий по влиянию на гемодинамические показатели и параметры деятельности сердечно-сосудистой системы по сравнению с плацебо. Это делает возможным использование препарата у больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями [6]. Терапия 244 кардиологических пациентов с коморбидной депрессией показала высокий профиль безопасности вальдоксана у этой категории больных, хорошую переносимость, отсутствие влияния на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, продолжительность интервала QT [10]. Вальдоксан не оказывал отрицательного влияния на течение ишемической болезни сердца [7].

Целью данной работы явилось исследование терапевтической эффективности и переносимости антидепрессанта вальдоксана (агомелатин) при лечении депрессивных расстройств средней и легкой степени тяжести у пациентов, перенесших ишемический инсульт.

В исследование были включены 40 больных в возрасте от 55 до 85 лет, перенесших инсульт (ишемический или геморрагический) менее чем за 6 мес до начала исследования. Диагноз инсульта был верифицирован с помощью данных КТ и МРТ.

В числе 40 пациентов были 28 женщин и 12 мужчин, средний возраст которых составлял 65,5±9,5 лет. Все они находились на амбулаторном лечении.

Артериальная гипертония имелась у 82,5% больных, атеросклероз - у 62,5%, ишемическая болезнь сердца - у 45,0%, инфаркт миокарда в анамнезе - у 42,5%, инсульт или транзиторные ишемические атаки (ТИА) в анамнезе - у 57,5%, церебральная венозная дисциркуляция - у 62,5%, сахарный диабет 2-го типа - у 35%.

Критериями включения больных в исследование были отсутствие лекарственной терапии антидепрессантами за 3 мес до начала исследования и наличие подписанного больным информированного согласия. Критериями исключения были наличие афатических расстройств, грубое когнитивное расстройство (деменция), тяжелая степень инвалидизации (неспособность к самостоятельному передвижению, проблемы в самообслуживании), а также тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации.

Вальдоксан назначали в суточной дозе 25 мг за 2 ч до предполагаемого сна. Продолжительность лечения составила 3 мес. Обследование больных проводилось до начала лечения, а затем на 14-е, 30-е, 60-е и 90-е сутки терапии.

Эффективность терапии оценивалась по шкале депрессии Гамильтона и госпитальной шкале тревоги и депрессии. Также оценивалась двигательная активность у пожилых (шкала Тиннетти), повседневная активность - по шкале Бартела, использовались шкала самооценки Шихана и краткая шкала оценки психического статуса - MMSE. Безопасность вальдоксана в отношении воздействия на сердечно-сосудистую систему оценивали по жалобам пациентов, соматическому статусу и регистрируемым побочным эффектам.

Результаты исследования обрабатывались с помощью программ SPSS и STATISTICA. Достоверными различия считали при p<0,05 (ДИ 90%).

Лечение вальдоксаном позволило достичь статистически достоверного улучшения эмоционального статуса у больных с постинсультной депрессией. Улучшение состояния отмечалось больными уже через 7 дней приема препарата. К 15-м суткам лечения было выявлено статистически достоверное улучшение показателей депрессии по шкале Гамильтона (табл. 1).

До начала терапии общая оценка по шкале Гамильтона составляла 17,65±4,68 балла. Через 2 нед терапии отмечался статистически достоверный регресс депрессивных расстройств до 12,58±3,75 балла (р<0,05). В дальнейшем регресс депрессивной симптоматики продолжался и сохранялся на протяжении всего курса терапии. Общий балл по шкале Гамильтона составил через 30 дней терапии 10,3±3,63, через 60 дней - 8,9±3,14, через 90 дней - 8,9±2,46. Сходная динамика прослеживалась при оценке выраженности депрессии по госпитальной шкале.

Особенно важным представляется положительное влияние вальдоксана не только на депрессию, но и на тревогу. При этом оценка тревоги по госпитальной шкале регрессировала с 9,3±2,5 баллов до начала терапии до 5,4±1,7 балла (р<0,05) (см. табл. 1).

У большинства пациентов по шкале Гамильтона (пункты 4 - ранняя бессонница, 5 - средняя бессонница и 6 - пробуждения рано утром) отмечалось статистически значимое в сравнении с плацебо улучшение сна, начиная со 2-й недели применения препарата. Вальдоксан улучшал процесс засыпания, не вызывая при этом последующей дневной сонливости.

При лечении вальдоксаном отмечено также достоверное увеличение устойчивости по шкале Тиннетти к концу 1-го месяца наблюдения (p<0,01). При последующих визитах положительная динамика при оценке по шкале двигательной активности сохранялась, достигая максимальных значений к концу наблюдения (табл. 2).

Аналогичным образом проводилась оценка динамики когнитивных функций: общая оценка по шкале MMSE увеличилась в среднем на 2 балла - от среднего значения 25,2 балла до начала лечения до 27,2 балла в конце терапии.

В ходе исследования отмечено повышение активности пациентов в повседневной жизни, что подтверждалось изменениями индекса Бартела. До начала терапии его среднее значение составляло 83,2 балла, через 30 дней терапии - 89,4 балла, через 60 дней - 90,4 балла, через 90 дней - 91,3 балла. Достоверных отличий выявлено не было.

Результаты лечения вальдоксаном оценили 38 (95%) пациентов как хорошие, и лишь 2 (5%) пациента охарактеризовали эффективность препарата как удовлетворительную. Случаев преждевременной отмены вальдоксана не было.

Положительная динамика состояния больных при терапии вальдоксаном основной группы сопровождалась минимальным количеством побочных эффектов: они были отмечены у 3 (7,5%) больных. У 2 (5%) пациентов при лечении вальдоксаном было зафиксировано появление головной боли, легкое ощущение тошноты и общей слабости, которые быстро регрессировали и не потребовали отмены препарата или назначения дополнительного лечения.

В большинстве случаев (92,5%) не отмечалось сонливости и седативного эффекта в дневное время суток, также не было отмечено изменений лабораторных показателей.

Таким образом, в данном исследовании получено подтверждение того, что вальдоксан является эффективным средством терапии постинсультной депрессии и обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости. Положительное влияние препарата на состояние эмоциональной сферы, а также восстановление двигательных и когнитивных функций, активности в повседневной жизни свидетельствуют о том, что терапия вальдоксаном может эффективно использоваться при проведении реабилитации у больных, перенесших инсульт.