Артериовенозные мальформации (АВМ) головного мозга у детей наблюдаются в 10-11 раз чаще, чем мешотчатые аневризмы. В последние годы в связи с развитием методов нейровизуализации наблюдается увеличение числа выявленных больных детского и подросткового возраста с данной патологией [1, 3, 8, 9].
Случаи спонтанного интракраниального кровоизлияния (СИК) при АВМ головного мозга составляют 2-4% в год при впервые выявленной АВМ [12, 15, 18]. После первого кровоизлияния риск повторного увеличивается до 6-18% в год [14,18]. СИК является самым частым началом заболевания у детей и составляет 30-80% [11, 17]. Повторные кровоизлияния чаще (77%) происходят у больных с АВМ глубинной локализации, а у больных с локализацией мальформации в полушариях головного мозга - в 19% случаев. В 66,5% наблюдений повторные кровоизлияния протекают тяжелее предыдущих и приводят к тяжелым последствиям. Наиболее часто у детей возникают кровоизлияния при мальформациях небольших размеров [2, 6].
Первичный эпилептиформный синдром наблюдается в 13-50% случаев [12]. Многие авторы [2, 6, 18] отмечают, что он характерен для мальформаций больших и гигантских размеров с дренированием крови в поверхностные вены мозга.
Цефалгический синдром наблюдается у 9-16% детей и характерен для АВМ, расположенных в задних отделах больших полушарий головного мозга [4,5,15].
Существует 3 основных метода лечения АВМ головного мозга - иссечение АВМ, эндоваскулярная эмболизация, радиохирургия (радиотерапия), а также различные сочетания этих методов (комбинированное лечение) [3, 7, 10, 13, 19, 21, 22]. Однако четких показаний к применению данных методов лечения детей с АВМ головного мозга до сих пор нет. Небольшое количество исследований в зарубежной и отечественной литературе и противоречивость в подходах к лечению данной патологии делает проведение исследования по разработке оптимального комплекса диагностики и лечения детей с АВМ головного мозга весьма актуальным.
Целью настоящей работы являлось определение показаний к иссечению АВМ, применению эндоваскулярного метода лечения, радиохирургии или комбинированного метода лечения детей с АВМ супратенториальной локализации.
Материал и методы
Проведен анализ результатов обследования и лечения 300 детей с супратенториальными АВМ, находившихся в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН за период с 1995 по 2010 г.
Возраст больных колебался от 3 мес до 18 лет. Наибольшее число больных было среди юношей от 16 до18 лет и девушек от 13 до 15 лет. В возрасте до 1 года были 3 детей. Соотношение мальчиков и девочек составило 1,5:1. Распределение детей по полу и возрасту представлено на рис. 1.
На момент госпитализации 291 (97%) больной находился в стабильном состоянии. Периоды от начала заболевания до госпитализации составили от 1 мес до 5 лет. В острый период кровоизлияния были госпитализированы 9 (3%) детей.
У 223 детей АВМ локализовались в больших полушариях головного мозга (1-я группа пациентов), у 77 были выявлены АВМ глубинных структур головного мозга (2-я группа).
Во всех случаях проводилось комплексное клинико-рентгенологическое обследование, включающее неврологический осмотр, осмотр офтальмолога и отоневролога, транскраниальную ультразвуковую допплерографию (ТКДГ), электроэнцефалографию (ЭЭГ). В диагностике АВМ применялись компьютерная рентгеновская томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), в том числе в сосудистом режиме. Всем детям, вне зависимости от возраста, проводилась тотальная субтракционная церебральная ангиография, на основе которой оценивалась ангиоархитектоника АВМ и определялась тактика лечения.
Оценка АВМ больших полушарий головного мозга осуществлялась в соответствии с классификацией Spetzler-Martin (SM), для АВМ глубинных структур использовалась классификация по размерам [7]. У большинства больных данные исследования проводились в динамике (до и после операции, а также в отдаленном периоде).
У 9 (3%) детей выявлена сопутствующая патология в виде сочетания АВМ с каверномой головного мозга - 1 ребенок, мешотчатой аневризмой средней мозговой артерии (СМА) - 1, дуральной артериовенозной фистулой (ДАВФ) - 2, пилоидной астроцитомой левой височной доли - 1 и у 4 детей - с ангиомой мягких тканей лица.
Основным показанием к хирургическому лечению было наличие в анамнезе факта интракраниального кровоизлияния или фармакорезистентных эпилептических приступов. Выбор метода лечения основывался на тщательном анализе ангиоархитектоники и локализации мальформации.
Частота использования отдельных видов лечения АВМ с 1995 по 2010 г. представлена на рис. 2.
Прямое хирургическое вмешательство осуществлялось микрохирургическим методом. Эндоваскулярная эмболизация проводилась с использованием методики суперселективной катетеризации афферентных сосудов. Детям до 10-12 лет операции проводились под наркозом, больным старшей возрастной группы - под минимальной седацией. В этих случаях было возможно проведение фармакологических тестов при локализации АВМ в функционально важных зонах. Для эмболизации применялся гистоакрил в смеси с липиодолом в пропорции 1:1 - 1:3. При наличии высокопоточных фистульных АВМ для окклюзии афферентов использовались баллоны и микроспирали.
Анализ отдаленных результатов лечения АВМ был проведен у 80 детей. Для оценки использовалась адаптированная для педиатрической группы больных шкала Rankin Score (RS) [20, 23]. По этой шкале возможны следующие степени оценки: 0-1 - отличный результат; 2-3 - хороший; 4-5 - удовлетворительный; 6 - плохой.
Результаты
Из 223 больных с АВМ больших полушарий головного мозга мальформации в пределах одной доли локализовались у 151 ребенка (преобладало поражение лобной и височной долей), поражение смежных долей выявлено у 72 больных. АВМ I типа по SM отмечены у 52 (24%) больных, II типа - у 83 (39%), III типа - у 63 ( 29%), IV типа - у 9 (4%), V типа - у 7 (3,35%). У 9 детей были АВМ фистульного типа.
В группе больных с АВМ глубинных структур головного мозга (77 детей) наиболее часто мальформации локализовались в области мозолистого тела - 23 ребенка, в подкорковых узлах - 22, в зрительном бугре - 19, АВМ сосудистого сплетения были у 13 детей. Среди них маленькие АВМ (до 2,5 см) отмечены у 46 (60,5%) детей, средние (2,5-5 см) - у 22 (29%) и большие (5 см и более) - у 8 (10,5%) больных. У 1 ребенка выявлялась АВМ фистульного типа в области подкорковых узлов.
Поражение правого полушария отмечено в 49,3% случаев, левого - в 44,2%.
Связи между размерами мальформации, особенностями ангиоархитектоники и возрастом детей выявлено не было.
Клинические проявления
При сравнении двух групп больных с АВМ - полушарной (1-я группа) и глубинной локализации (2-я группа) отмечено, что у детей 2-й группы внутричерепные кровоизлияния наблюдались чаще (83,0%) , чем у больных 1-й группы (66,4%). При АВМ глубинной локализации в 20% наблюдались внутрижелудочковые кровоизлияния, нередко с гемотампонадой желудочковой системы. Внутрижелудочковые кровоизлияния при АВМ полушарной локализации отмечены в 6% случаев. Повторные кровоизлияния при АВМ глубинной локализации возникали в 2 раза чаще, чем у больных 1-й группы - 10,4 и 4,6% соответственно и протекали более тяжело. Сроки повторных кровоизлияний в обеих группах варьировали от нескольких часов до нескольких лет. Общая тенденция характеризовалась более частой угрозой кровоизлияния при АВМ небольших размеров в обеих группах (табл. 1).
В большинстве наблюдений внутримозговое кровоизлияние возникало внезапно. Провоцирующими факторами были физическая или эмоциональная нагрузка, легкая черепно-мозговая травма. Для внутричерепных кровоизлияний при АВМ глубинной локализации было характерно возникновение внезапной головной боли с тошнотой и рвотой, снижением уровня сознания, выраженными менингеальными симптомами, гипертермией. У детей младшей возрастной группы в большинстве случаев кровоизлияние протекало стерто, периоды кратковременной головной боли чередовались с периодами психомоторного возбуждения, многократной рвотой, что больше напоминало симптомы острой кишечной инфекции.
Сочетание субарахноидально-паренхиматозного кровоизлияния с внутрижелудочковым значительно ухудшало прогноз заболевания. Однако даже при массивном внутрижелудочковом кровоизлиянии состояние ребенка могло оставаться стабильно средней тяжести и лишь при повторных кровоизлияниях оно прогрессивно ухудшалось.
У части больных имелись эпилептические припадки [24]. Частота эпилептиформного синдрома составила 21% наблюдений. При АВМ глубинной локализации этот синдром наблюдался почти в 3 раза реже. Судорожный синдром, как манифестация заболевания, был более характерен для детей младшей возрастной группы (до 7 лет). Из них у 2 больных эпилептические приступы наблюдались с первых дней жизни. Большинство мальформаций у этих детей имели большие размеры (для АВМ больших полушарий SM III-V и более 5 см для АВМ глубинных структур) и в большинстве случаев дренировались в поверхностные вены мозга. Приступы у большинства детей протекали с утратой сознания и генерализованными судорогами, имели тенденцию к учащению, плохо поддавались медикаментозной коррекции.
Сочетание внутричерепного кровоизлияния с эпилептическими приступами при АВМ больших полушарий головного мозга выявлено в 4,6%, при АВМ глубинных структур головного мозга - в 1,3% наблюдений.
Цефалгический синдром характеризовался постоянной головной болью, усиливающейся при физическом или психическом напряжении, либо приступообразными болями. В большинстве случаев боли плохо купировались обезболивающими препаратами. Цефалгический синдром был более характерен для АВМ больших полушарий головного мозга (5,5%), особенно при локализации мальформации в затылочной области.
Методы лечения
Микрохирургическое иссечение АВМ. Иссечение АВМ микрохирургическим методом произведено 84 больным в возрасте от 4 до 18 лет. АВМ больших полушарий головного мозга, которые соответствовали вариантам по SM I-III, имели 73 ребенка. У 70 (94%) пациентов с АВМ данной локализации заболевание проявилось СИК, у 2 (4%) детей - фармакорезистентными эпилептическими приступами и в 1 (1%) наблюдении отмечался цефалгический синдром; 11 детей были с мальформациями глубинных структур головного мозга размерами до 2,5 см, в 100% проявившихся СИК.
При поступлении у детей выявлялась следующая неврологическая симптоматика: пирамидные нарушения - у 18 (21%) детей; речевые нарушения по типу сенсомоторной афазии - у 5 (6%) больных; поражение черепно-мозговых нервов (наиболее часто недостаточность III и VII пар) - у 4 (5%) и 7 (8%) детей соответственно. У 15 (18%) пациентов с АВМ затылочной области и задних отделов таламуса выявлялись нарушения полей зрения по типу гомонимной гемианопсии.
Показаниями к данному методу лечения явились: 1) возможность тотального иссечения АВМ; 2) локализация АВМ вне функционально важных зон мозга.
Проведено 87 операций. В 82 наблюдениях (по данным протоколов операций) достигнуто тотальное иссечение мальформации, частичное - в 5 случаях. В последней группе у 3 больных это подтверждено при послеоперационном ангиографическом контроле. У 2 детей были повторные внутричерепные кровоизлияния: в 1 наблюдении через 5 мес после операции, в другом - через 1 год.
В послеоперационном периоде можно было отметить следующую динамику неврологической симптоматики: к моменту выписки из клиники у детей с двигательными нарушениями отмечались улучшения функций паретичных конечностей в 7 (39%) наблюдениях, преимущественно у детей дошкольного и младшего школьного возраста. В 4 (22%) наблюдениях отмечалось нарастание двигательных расстройств, что было характерно для больных старше 15 лет. У 6 (33%) детей динамики не отмечалось. У 3 пациентов регрессировали речевые нарушения. Изменения полей зрения и поражения черепно-мозговых нервов носили стойкий характер.
В послеоперационном периоде у 12 (29%) детей, поступивших без неврологического дефицита, отмечалось нарастание очаговой симптоматики в виде гемипарезов у 4 детей и нарушений полей зрения - у 8.
Пример тотального иссечения АВМ представлен на рис. 3.
Эндоваскулярная эмболизация. Проведено 85 эндоваскулярных операций 64 детям в возрасте от 3 мес до 18 лет. С АВМ больших полушарий головного мозга были 55 детей, с АВМ глубинных структур - 9. Большинство АВМ больших полушарий головного мозга соответствовали SM I-III. Среди АВМ глубинных структур преобладали мальформации до 2,5 см.
В данной группе больных также преобладали дети, перенесшие СИК, - 34 (53%) больных. Следует отметить, что в данной группе по сравнению с группой больных, которым проводилось иссечение АВМ, преобладали дети с фармакорезистентными эпилептическими приступами - 25 (40%) больных. С цефалгическим синдромом были 5 (8%) больных.
Клиническая симптоматика была представлена пирамидными нарушениями у 3 (5%) детей, нарушениями полей зрения по типу гомонимной гемианопсии - у 3 (5%) детей и нарушением функции VI пары черепно-мозговых нервов - у 2 больных.
Показаниями к эндоваскулярным операциям были: 1) паллиативный метод при АВМ больших размеров, проявившихся фармакорезистентными эпилептическими приступами; 2) АВМ фистульного типа; 3) АВМ, расположенные в функционально значимых зонах мозга, проявившиеся СИК; 4) наличие доступных для катетеризации афферентных сосудов.
В 1 этап эмболизация проведена 34 больным, в 2 этапа - 24, в 3 этапа - 1. Ангиографически подтвержденная тотальная облитерация АВМ была достигнута у 27 (32%) детей, субтотальная - у 12 (14%), частичная - у 15 (18%) больных. Пример тотальной эмболизации представлен на рис. 4.
В послеоперационном периоде не отмечалось ни положительной, ни отрицательной динамики имевшихся до операции симптомов. У 6 детей, ранее не имевших неврологической симптоматики, транзиторный дефицит в виде моторной афазии наблюдался у 2 детей, стойкие нарушения в виде гомонимной гемианопсии - у 4 пациентов.
Обращала на себя внимание динамика эпилептиформного синдрома. После эндоваскулярных операций и при адекватной противосудорожной терапии у 12 (48%) детей отмечалось уменьшение количества приступов до 1-2 в мес; у 6 (24%) детей выявлено изменение характера припадков; в 4 (16%) наблюдениях отмечалось исчезновение приступов. У 1 (4%) ребенка отмечалось резкое нарастание частоты эпилептических приступов, и у 2 (8%) детей динамики эпилептиформного синдрома не было.
Особую группу составили дети с фистульными АВМ - 10 больных. Всем больным проведено эндоваскулярное лечение. У 3 больных достигнуто тотальное выключение АВМ из кровотока (рис. 5), в 7 наблюдениях - субтотальное.
Радиохирургическое лечение. Стереотаксическая радиохирургия (СТРХ) проведена 77 детям. Возраст больных от 4 до 18 лет. В данной группе больных имелись возрастные ограничения - лечение было показано только детям старше 3-летнего возраста. С АВМ больших полушарий головного мозга были 37 детей, с АВМ глубинных структур - 40. Размеры АВМ не превышали 3 см. При мальформации более 3 см применялось радиотерапевтическое лечение. Больные находились в клинически стабильном состоянии.
У большинства детей заболевание проявилось СИК - 32 (86%) больных с АВМ больших полушарий головного мозга и 38 (95%) пациентов с АВМ глубинных структур. Значительно меньше было детей с фармакорезистентными эпилептическими приступами. Следует отметить, что в данную группу вошли больные с ранее неоперабельными АВМ, т.е. те больные, которым было невозможно провести иссечение либо эмболизацию мальформации.
Показаниями к радиохирургии являлись: 1) глубинно расположенные мальформации; 2) если риск эндоваскулярной операции или прямого хирургического вмешательства превышал риск повторного кровоизлияния.
Проведен анализ результатов радиохирургического лечения 14 детей в сроки от 6 мес до 4 лет. По данным контрольной МРТ через 2-2,4 года у 7 детей отмечалась тотальная облитерация АВМ, однако по данным контрольного ангиографического исследования это подтвердилось только у 4 детей, у 1 пациента выявлено уменьшение АВМ и у 2 больных АВМ функционирует в полном объеме. У 7 детей по данным МРТ выявляется наличие функционирующей АВМ.
Комбинированное лечение. Комбинированное лечение проведено 42 детям в возрасте от 7 до 18 лет. Детей с АВМ больших полушарий головного мозга было 34, с АВМ глубинных структур - 8. Большинство мальформаций отнесены к SM II-III типа. У 29 (80%) детей этой группы заболевание началось с СИК, у 7 (20%) отмечались фармакорезистентные эпилептические приступы. Среди глубинных АВМ были мальформации от 2,5 до 5 см, у всех детей проявившиеся СИК.
При обследовании только у 2 детей выявлена пирамидная симптоматика, остальные дети были без неврологического дефицита.
Показанием к комбинированному методу лечения явилась невозможность тотальной эмболизации или тотального иссечения АВМ.
У 36 детей комбинированное лечение проводилось в виде эмболизации с последующей радиохирургией (рис. 6); 4 детям выполнена эмболизация с последующим иссечением АВМ и 2 больным на первом этапе проводилось иссечение АВМ, а на втором - радиохирургия.
В послеоперационном периоде у 1 ребенка возник стойкий гемипарез после первого этапа лечения (эмболизации АВМ).
Скончались 2 больных. Ребенок 7 лет с АВМ левой затылочной доли умер от повторного интракраниального кровоизлияния во время второго этапа эндоваскулярной операции. Девочка 8 лет скончалась в результате интраоперационного кровоизлияния из АВМ правой затылочной области. Общая послеоперационная летальность составила 0,7%.
Отдаленные результаты хирургического лечения
Отдаленные результаты лечения оценены у 73 (27%) детей с АВМ головного мозга после применения различных методов лечения АВМ: с АВМ больших полушарий головного мозга - 57 детей, с АВМ глубинных структур головного мозга - 16. Сроки наблюдения составили от 3 мес до 15 лет.
Проведен анализ отдаленных результатов лечения 22 больных после эндоваскулярных операций. По RS отличные результаты (0-я степень) выявлены у 5 детей, хороший результат (1-2-я степень) - у 10 больных, удовлетворительный (3-4-я степень) - у 5, плохой (5-я степень) - у 2 детей.
Повторные внутричерепные СИК отмечены у 2 детей через 7 лет. Однако они протекали без выраженного неврологического дефицита.
Изучен катамнез 25 детей после иссечения АВМ. В данной группе детей отличные и хорошие результаты наблюдались у всех больных (0-3-я степень по RS). Важно отметить, что 4 больных создали семьи, у 2 из них родились здоровые дети.
У 14 больных проанализированы отдаленные результаты после радиохирургии. Можно отметить, что отличный результат (0-я степень по RS) выявлен у 4 детей, хороший (1-2-я степень по RS) - у 6 больных, удовлетворительный (3-4-я степень по RS) - у 4 пациентов.
Проанализированы результаты комбинированного лечения АВМ у 12 больных. Все детям первым этапом проводилась субтотальная или частичная эмболизация АВМ; 8 детям вторым этапом проводилась радиохирургия, в 4 наблюдениях - иссечение мальформации. В сроки от 2,6 до 3,5 лет 4 детям проведена церебральная ангиография, подтвердившая тотальную облитерацию АВМ. У остальных больных говорить о функционирующей мальформации можно было только по данным МРТ. В данной группе больных отмечены отличные и хорошие результаты в отдаленном периоде (0-3-я степень по RS).
В отдаленном периоде скончались 3 (1%) детей: 2 больных от повторных внутричерепных кровоизлияний, и в 1 наблюдении (ребенок 7 мес с множественными АВМ) причиной смерти явились осложнения после перенесенного ОРВИ (табл. 2).
Группа неоперированных больных
Операции не проводились30 детям в возрасте от 1 года до 18 лет. В данной группе с АВМ больших полушарий головного мозга были 23 больных. Следует подчеркнуть, что у этих детей преобладали мальформации крупных и гигантских размеров - SM IV-V. Глубинно расположенными АВМ были у 7 больных. В этой группе преобладали гигантские АВМ - более 5 см.
У 15 больных (без СИК) оперативное вмешательство не требовалось, так как клинические симптомы либо отсутствовали, либо были минимальными, а АВМ диагностированы после проведения МРТ в виде случайной находки. У 10 больных АВМ были признаны неоперабельными из-за больших размеров и локализации в функционально важных зонах. В 5 наблюдениях родители детей отказались от предложенных операций.
Катамнез прослежен у 7 неоперированных больных. Сроки наблюдения составили от 6 мес до 15 лет. У 2 больных отмечалось учащение эпилептических приступов, но после проведенной коррекции противосудорожными препаратами приступы прекратились. У 5 больных в настоящее время нет нарастания неврологической симптоматики; дети адаптированы социально и в быту. Лишь у 1 ребенка с сочетанной патологией сосудов головного мозга (АВМ SM V, гипоплазия позвоночных артерий) сохраняется эпилептиформный синдром, резистентный к противосудорожной терапии, с грубой задержкой психомоторного развития. Важно отметить, что у больных данной группы за период наблюдения не было внутричерепных кровоизлияний.
Обсуждение
В последние 15 лет в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН проводился поиск новых и наиболее оптимальных методов лечения АВМ головного мозга у детей. Этот факт учитывался при анализе клинического материала. Совершенствование методов диагностики и разработка новых, менее травматичных методов терапии позволяли выбирать наиболее целесообразные варианты лечения больных детского возраста. В зарубежных клиниках до настоящего времени ведется дискуссия о правильности выбора методов лечения детей с АВМ головного мозга. Ряд авторов считают, что у детей эмболизацию АВМ как самостоятельный метод лечения применять нецелесообразно, особенно при мальформациях меньше 3 см и более 6 см, так как риск послеоперационных осложнений у этих больных достаточно высок [6,14]. C. Di Rocco и соавт. [15] для АВМ I и II SM считают методом выбора иссечение мальформации. S. Chang и соавт. [14] высказывают мнение о том, что АВМ IV-V степени по SМ возможно удалять без предварительной эмболизации. Некоторые авторы [12, 18] рекомендуют использовать комбинированное лечение (сочетание эмболизации с последующим иссечением АВМ или радиохирургией) при мальформациях любых размеров. Радиохирургическое лечение проводилось при АВМ небольших размеров, особенно локализующихся в области глубинных структур головного мозга. Необходимо отметить, что тотальная облитерация после радиохирургии достигается лишь в 60-66% случаев в сроки от 20 до 25 мес после проведения лечения [6, 11].
Анализ представленного в настоящей статье материала показал, что все методы лечения АВМ, применяемые в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, оправданы, но должны применяться строго в определенной ситуации. Так, при ранее неоперабельных АВМ больших и гигантских размеров, проявляющихся фармакорезистентными эпилептическими приступами, стало возможным проводить частичную эмболизацию АВМ, как паллиативный метод. При этом у большинства больных значительно уменьшалось количество приступов.
В настоящее время вновь наблюдается тенденция к применению радикальных методов лечения АВМ головного мозга, таких как иссечение мальформации или комбинированный метод в виде эмболизации с последующим иссечением АВМ. Данные методы позволяют уменьшить риск повторных кровоизлияний, что является одной из основных целей лечения.
Радиохирургия и комбинированный метод в виде сочетания эмболизации АВМ с последующей радиохирургией являются неотъемлемыми методами лечения данной патологии у детей. Этот вариант лечения целесообразен при мальформациях, расположенных в глубинных структурах или функционально значимых зонах головного мозга, где риск осложнений после более радикальных вмешательств высок. Несмотря на малую травматичность метода, остается риск кровоизлияния в период до 3 лет после облучения.
Важным является проведение контроля радикальности всех методов лечения АВМ у детей.
Представленные данные позволяют сделать следующие выводы. 1. Абсолютным показанием ко всем видам хирургического лечения детей с АВМ является наличие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или фармакорезистентных эпилептических приступов. Метод лечения должен выбираться с учетом особенностей ангиоархитектоники АВМ, ее локализации и размеров. 2. Целесообразно расширить показания к радикальным методам лечения АВМ у детей (иссечению и комбинированному методу лечения в виде эмболизации с последующим иссечением АВМ), учитывая анатомо-физиологические особенности детского организма. 3. У больных с крупными и гигантскими АВМ головного мозга, а также с АВМ, проявившимися единичным эпилептическим приступом, либо только цефалгическим синдромом, оптимальна выжидательная тактика ведения. В этой группе детей риск послеоперационных неблагоприятных исходов превышает риск кровоизлияний при естественном течении заболевания.