Проблема боли занимает одно из ведущих мест в современной медицине и является предметом мультидисциплинарных исследований. В настоящее время она переживает период интенсивного изучения, характеризующийся чрезвычайно быстрым появлением новых исследований, концепций, теорий, которые порой не успевают получить должной смысловой оценки как в фундаментальном, так и в практическом плане.

Боль является не только симптомом большинства заболеваний, но и психофизиологическим феноменом, вовлекающим механизмы регуляции и формирования эмоций, моторные, вегетативные и гуморальные реакции. Возникновение боли обусловлено сложным взаимодействием периферических и центральных нейрофизиологических механизмов конвергенции, суммации, соотношения ноцицептивных и антиноцицептивных афферентных сигналов на различных уровнях ЦНС.

Первичным центральным субстратом сложного взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем являются задние рога спинного мозга. Именно здесь происходит взаимодействие между каналами болевой и неболевой чувствительности, на основе которого возникает поток восходящей импульсации нового качества. В настоящее время общепризнано, что передача ноцицептивных сигналов может первично изменяться уже на уровне спинного мозга.

На сегментарном уровне осуществляется и реализация нисходящих влияний антиноцицептивных систем ЦНС, модулирующих формирование ноцицептивного потока импульсов к эффекторным нейронам разного функционального назначения и, в конечном итоге, определяющих выраженность ответного реагирования организма на боль на уровне психоэмоциональных, моторных и вегетативных показателей [6].

В нормальных условиях существует гармоничное взаимоотношение между ноцицептивной и антиноцицептивной системами, которое нарушается либо за счет дополнительной активации ноцицептивной системы, либо недостаточности функции антиноцицептивной системы. Эти взаимоотношения могут изменяться в зависимости от характера и глубины тканевого повреждения, приобретая возможность их разделения с точки зрения временнoй характеристики. Острая боль является необходимым биологическим приспособительным сигналом о возможном (в случае наличия болевого опыта), начинающемся или уже произошедшем повреждении. Развитие острой боли связано, как правило, с вполне определенными болевыми раздражениями поверхностных или глубоких тканей и внутренних органов или нарушением функции гладкой мускулатуры внутренних органов без повреждения тканей. В противоположность этому, хроническая боль - состояние, практически всегда требующее медицинского пособия и характеризующееся возможностью существования ощущения боли, продолжающейся после периода заживления поврежденных тканей.

Если острая боль всегда симптом, то хроническая боль может становиться практически самостоятельной болезнью. Понятно, что адекватная терапия острой боли может предотвратить ее хронизацию.

В основе временнoй трансформации боли лежат определенные патофизиологические механизмы. С точки зрения последовательности и глубины этих изменений выделяют ноцицептивную, невропатическую и психогенную боль. Есть основания полагать, что формирование типов боли, достигающих психогенного варианта, последовательно проходит перечисленные этапы, длительность и глубина которых в каждом конкретном случае значительно варьируют.

Общие принципы терапии болевых синдромов предусматривают определение и устранение источника или причины, вызвавшей боль, определение степени вовлечения различных отделов нервной системы в формирование болевого ощущения и снятие или подавление самой боли. С этой целью проводят клиническую оценку состояния нейрофизиологических, патофизиологических и психологических компонентов боли с последующим воздействием на все уровни организации этой системы: устранение источника боли и восстановление поврежденных тканей; воздействие на периферические компоненты боли - соматические (устранение воспаления, отека и др.) и нейрохимические стимуляторы болевых рецепторов; торможение проведения болевой импульсации по периферическим нервам; воздействие на процессы, происходящие в задних рогах спинного мозга, включая активацию нисходящих ингибирующих воздействий; воздействие на психологические и эмоциональные компоненты боли.

Совокупное влияние на все уровни организации болевой системы в терапии боли как симптома независимо от ее происхождения практически невозможно из-за риска полипрагмазии. В процессе поиска оптимального лекарственного препарата в 1970-х годах был синтезирован флупиртина малеат (катадолон), разрешенный к применению в 1986 г. С тех пор препарат начал широко использоваться в клинической практике, а полученные при этом новые сведения о его лечебном действии и особенных свойствах постоянно расширяли области его применения.

Флупиртин представляет собой неопиоидный анальгетик центрального действия, избирательно действующий на уровне вставочных нейронов задних рогов спинного мозга. Первый системный обзор по оценке эффективности и безопасности флупиртина при болях различной этиологии был выполнен в 1987 г. и включал мультицентровые клинические исследования, в которых участвовали 1174 пациента, принимавших в зависимости от показаний флупиртин или пентазоцин (синтетический наркотический анальгетик) в течение 3-8 нед. Отмечено, что флупиртин обладал большей эффективностью и лучшей переносимостью в сравнении с пентазоцином. Именно это исследование подтвердило дальнейшую целесообразность оценки анальгетического эффекта флупиртина [цит. по 9].

Начальный этап формирования болевого синдрома в виде тканевого повреждения генерирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты из примыкающих мембран, расщепление предшественников брадикинина и высвобождение пептидов типа субстанции Р и кальцитонин ген-родственного пептида С-волокон. Воспаление увеличивает также содержание 5-НТ, ионов калия и водорода, активирующих и сенситизирующих периферические окончания и вызывающих вазодилатацию и плазменное пропитывание, а в результате - припухлость, боль и повышенную чувствительность. Согласованный эффект этих медиаторов, высвобождающихся в поврежденных тканях, лежит в основе признаков воспаления, в особенности, гипералгезии и боли, припухлости и локальном повышении температуры. Эффект этих медиаторов в месте повреждения тканей создает первичную периферическую гипералгезию; боль усугубляется их влиянием на окончания ноцицептивных периферических сенсорных волокон. Дополнительный эффект других медиаторов - цитокинов, фактора роста нервов, катехоламинов и простагландинов - подразумевает сложность трансмиссии на периферическом уровне, ведущей к гипералгезии. Существование периферической гипералгезии является основой, индуцирующей центральную сенситизацию в нейронах спинного мозга [13].

Патофизиологические механизмы хронизации болевого синдрома включают периферическую и центральную сенситизацию, вторичную гипералгезию, за которыми стоит каскад нейрофизиологических и нейрохимических превращений, обеспечивающих поддержание этого состояния. Принято считать, что первичная гипералгезия является следствием сенситизации периферических полимодальных ноцицепторов в месте повреждения, тогда как вторичная - следствием пластических изменений в ЦНС [26]. Нейрональная сенсорная система заднего рога спинного мозга является самым большим полем представительства нейротрансмиттеров и их рецепторов в спинном мозге, идентифицированных в ЦНС. Трансмиттеры освобождаются в ответ на активность афферентных волокон спинальных нейронов или окончаний нисходящих волокон от головного мозга и оказываются концентрированными в желатинозной субстанции, одном из наиболее плотных полей ЦНС, где происходит конвергенция восприятия и модуляция ноцицептивной информации. Активирующие аминокислоты - глутамат и аспартат наряду с некоторыми пептидами вовлечены в ноцицептивную трансмиссию в заднем роге спинного мозга [13].

Активация NMDA-рецепторов глутаматом или аспартатом вызывает открытие NMDA-каналов, которые проницаемы не только для ионов натрия и калия, но также и для кальция. На гиперполяризованном остаточном потенциале магний предотвращает вхождение ионов через NMDA-канал, но деполяризация мембраны снимает этот магниевый блок. Таким образом, NMDA-рецепторы становятся не только лиганд-воротными, но и потенциал-воротными, способствуют центральной сенситизации (устойчивая нейрональная деполяризация) и хронизации болевой трансмиссии [27]. Повышение возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах ЦНС неминуемо вызывает рефлекторную активацию мотонейронов в соответствующих сегментах спинного мозга и сокращение мышц. Длительное напряжение мышц через механизмы нейрогенного воспаления в самой мышце способствует появлению локусов болезненных мышечных уплотнений, что усиливает миогенный афферентный поток ноцицептивных импульсов в структуры ЦНС. Как следствие этого, сенситизируется большее количество центральных ноцицептивных нейронов. Этот порочный круг играет важную роль в пролонгировании боли и развитии миогенного компонента болевого синдрома [5].

Как показали исследования, флупиртин в терапевтических дозах избирательно открывает ионные калиевые каналы нейронов, помогающие нейрону вернуться из состояния деполяризации в состояние гиперполяризации, в результате которого прекращается поступление ионов Са²⁺ в клетку и Mg²⁺ вновь блокирует NMDA-рецептор. При этом опосредованно подавляется активация NMDA-рецепторов; стабилизируется мембранный потенциал, снижается возбудимость нейронов. Передачи импульсов в ЦНС и вовлечения мотонейронов не происходит. Все это обеспечивает действие флупиртина на афферентные процессы ноцицептивного нейрона, что вызывает соответствующие клинические проявления: подавление ноцицептивного возбуждения обусловливает обезболивающее действие; блокирование болевого импульса на уровне вставочного нейрона; препятствует его распространению на мотонейрон, что объясняет миорелаксирующее действие в области боли; препятствует переходу острого болевого процесса в хронический; нейропротективное действие флупиртина обусловлено защитой нервных клеток от возрастающей кальциевой интоксикации.

Дальнейшие исследования флупиртина подтвердили непрямой функциональный антагонизм с NMDA-рецепторами. Было также показано, что прямого влияния на эти рецепторы флупиртин не оказывает [20, 21]. Кроме того, установлено, что изменение болевого восприятия происходит и через нисходящую норадренергическую систему [22, 23]. Показано также, что флупиртин не влияет на калиевые каналы в сердечной мышце поэтому его прием не оказывает кардиальных побочных эффектов. Важно то, что флупиртин не имеет сродства к НМДА рецепторам, что обусловливает отсутствие психотропных побочных эффектов. Также он не влияет на опиоидные механизмы и не связывается с бензодиазепиновыми рецепторами, поэтому не вызывает зависимости и привыкания, а также не вызывает седативного эффекта. Особое значение имеет то, что флупиртин не оказывает влияния на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, это объясняет отсутствие гастроинтестинальных и сосудистых побочных явлений т.е. в отличие от препаратов НПВП, флупиртин безопасен для ЖКТ и не влияет на реологию крови.

Препарат обладает сочетанием болеутоляющих и миорелаксирующих свойств, что особенно важно при лечении болей опорно-двигательного аппарата с рефлекторным вовлечением мышечной системы, вплоть до миофасциального болевого синдрома [28]. В опытах на животных было установлено, что выраженность воздействия флупиртина можно поместить между воздействиями парацетамола, кодеина, петидина и трамадола, с одной стороны, и морфина, метадона и детроморамида, с другой [14, 15, 24].

Наиболее масштабным исследованием по оценке анальгетического действия и переносимости флупиртина в лечении острой и хронической боли, ассоциированной с мышечным напряжением, является открытое мультицентровое исследование, выполненное G. Mueller-Schwefe [18]. В исследовании приняли участие 7806 пациентов (43% мужчин и 57% женщин), страдающих различными вариантами боли в спине, шее, головной болью напряжения и миофасциальным болевым синдромом. Лечение проводилось 4 нед, по 200-300 мг флупиртина в сутки. Эффективность и переносимость оценивались как врачами, так и пациентами по 4-балльной шкале. Результаты исследования показали, что спустя 4 нед лечения у пациентов уменьшилась выраженность болевого и мышечно-тонического синдромов, улучшилось качество жизни и эмоциональный статус. Большинство врачей и пациентов (более 90%) оценили переносимость терапии как очень хорошую и хорошую. Многосторонние экспериментальные исследования дополнили эти сведения данными о нейропротективном действии флупиртина [12, 16, 17, 19, 20].

С целью оценки анальгетического и миорелаксирующего эффекта флупиртина в сравнении с плацебо и хлормезаноном (транквилизатор-анксиолитик) R. Worz и соавт. [28] выполнили плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 184 пациента, страдающих хроническими болями в нижней части спины. Результаты исследования показали, что позитивно отреагировали на терапию флупиртином 60,9%, хлормезаноном - 47,8% пациентов, при плацебо-терапии эффект был получен у 43,8%. По мнению врачей-исследователей, оценка «очень хорошая/хорошая» в группе больных, принимавших флупиртин, соответствовала состоянию 47,8% пациентов, а «удовлетворительная» - 37,0%. При приеме хлормезанона у 45,6% больных лечение было оценено как «очень хорошее/хорошее», в то время как «удовлетворительная» оценка была дана 17,4% больных. Анализ безопасности лечения выявил наличие нежелательных эффектов у 14,8% пациентов, принимавших флупиртин, и у 19,3%, принимавших хлормезанон, в группе плацебо нежелательные эффекты отметили 7,3% пациентов. Исследователи констатировали, что флупиртин обладает адекватным профилем эффективности и безопасности у больных, страдающих хроническими болями в нижней части спины.

Подтверждением целесообразности применения флупиртина при болях в нижней части спины являются рекомендации группы экспертов, возглавляемых M. van Tulder, которыми в 2004 г. было разработано руководство по купированию острой боли в нижней части спины [25]. В качестве возможных альтернатив терапии, в том числе в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами, флупиртин рекомендуется для уменьшения боли и мышечного тонуса.

В нашей стране к настоящему времени также проведено достаточное количество исследований, подтверждающих эффективность применения флупиртина при острых и хронических болевых синдромах, не только вертеброгенных, но и при хронических головных болях напряжения, а также в период отказа от аналгезирующих препаратов при медикаментозно-индуцированных головных болях (абузусных головных болях) [1-4, 7-11].

Таким образом, флупиртин (торговое название - катадолон) обладает как обезболивающим, так и миорелаксирующим действием при острых и хронических болевых синдромах и с учетом особенностей его фармакологических характеристик может комбинироваться с НПВП, антидепрессантами. Для эффективной терапии болевого синдрома флупиртин необходимо назначать с первых дней лечения, чаще в комбинированной терапии. Длительность лечения обычно индивидуальна, но учитывая механизм действия препарата, она должна быть не менее 7-14 дней, а при необходимости и дольше (до нескольких месяцев).