Говорин Н.В.

Васильева А.И.

Влияние галоперидола и респиридона на нейромаркеры и показатели эндотелиальной дисфункции у больных с острой шизофренией

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(3): 54-57

Просмотров : 357

Загрузок : 4

Как цитировать

Говорин Н. В., Васильева А. И. Влияние галоперидола и респиридона на нейромаркеры и показатели эндотелиальной дисфункции у больных с острой шизофренией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(3):54-57.
Govorin N V, Vasil'eva A I. Effect of haloperidol and risperidone on neuromarkers and indices of endothelial dysfunction in patients with acute schizophrenia. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2011;111(3):54-57.

Авторы:

Говорин Н.В.

Все авторы (2)

Манифестация эндогенного шизофренического процесса и первые годы после начала заболевания являются «критическим периодом» болезни, когда происходят наиболее серьезные биологические, психологические и социальные изменения у больных [1, 11]. Отсрочка адекватного лечения более года после первых психотических проявлений приводит к снижению социально-трудового функционирования и качества жизни больных [12], увеличению бремени болезни для общества [7], большему числу госпитализаций [17] и, как следствие, удорожанию психиатрической помощи [20]. Между тем известно, что вовремя начатая активная терапия, особенно в первые 5 лет болезни, оказывает нейропротекторное действие. Об этом свидетельствуют, в частности, динамика показателей нейрокогнитивного дефицита [16, 19, 22], данные прижизненной нейровизуализации головного мозга [14, 15, 20].

Оказание психиатрической помощи в период первого психотического эпизода - это комплексное вмешательство, сочетающее психофармакотерапию с психосоциальным лечением и психосоциальной реабилитацией [5]. В настоящее время биологическая терапия осуществляется в основном атипичными антипсихотиками [3, 5, 6, 8]. Классические нейролептики используются для купирования психомоторного возбуждения и снижения аффективной насыщенности патологических переживаний. Преимущества атипичных антипсихотиков в рассматриваемых случаях состоят из минимальной выраженности ингибирующего эффекта и экстрапирамидных расстройств, воздействия на позитивные и негативные симптомы, а также проявления нейрокогнитивного дефицита [4].

Действие современных антипсихотических средств связывают с их влиянием на обмен нейромедиаторов и обусловленную ими нейротрансмиссию. В этом отношении атипичные нейролептики также имеют некоторые особенности действия. Так, было установлено [13], что уменьшение объема мозговой ткани в лобной области отчасти восстанавливается при лечении клозапином и оланзапином и такой эффект не наблюдается при терапии типичными нейролептиками. Такие нейролептики, как галоперидол и флуфеназин, могут угнетать митохондриальное дыхание и поддерживают окислительный стресс, чего не происходит при применении клозапина [18]. К этому можно добавить данные о том, что типичные антипсихотики понижают нейрогенез у крыс [10]. Представляет также интерес влияние разных групп нейролептиков на продукцию нейротрофических факторов: галоперидол, клозапин, рисперидон снижают уровень мозгового нейротрофического фактора (BDNF), а оланзапин и кветиапин его повышают; уровень фактора роста нервов (NGF) выше у пациентов, леченных атипичными нейролептиками по сравнению с теми, кто находился на терапии типичными антипсихотиками [9, 21].

Приведенные данные свидетельствуют, что при фармакотерапии мы воздействуем не только на нейромедиаторный обмен, но и на многие другие звенья патогенеза шизофрении, включая тонкие механизмы нейропластичности и нейрорепарации, что может предопределять дальнейшее течение болезни и ее исход. Эти механизмы пока изучены недостаточно и требуют дальнейших усилий по их уточнению.

Целью настоящего исследования являлась сравнительная оценка влияния рисперидона и галоперидола на показатели эндотелиальной дисфункции и нейромаркеры у больных с острой шизофренией.

Материал и методы

В период первого психотического эпизода наблюдали 23 пациентов (11 женщин и 12 мужчин). Все они были госпитализированы впервые с диагнозом по МКБ-10 «параноидная шизофрения, период наблюдения менее года» (рубрика F20.09).

Средний возраст больных был 24,25±5,5 года.

Критериями исключения являлись: возраст старше 35 лет, сопутствующие органические заболевания мозга, любые острые и хронические соматические заболевания, злокачественные новообразования, беременность и период лактации.

В зависимости от вида терапии пациенты были разделены на 2 группы методом случайных выборок: больные 1-й группы (11 человек) лечились атипичным нейролептиком - рисперидоном в суточной дозе 6-8 мг; больные 2-й группы (12) лечились традиционным нейролептиком - галоперидолом в суточной дозе 15-20 мг. Терапия продолжалась 8 нед.

Контрольную группу составили 10 психически здоровых (4 мужчин и 6 женщин) без отягощенной наследственности и какой-либо соматической патологии. Средний возраст обследованных в этой группе был 23,8±3,3 года.

В течение исследования - при поступлении, спустя 4 и 8 нед лечения проводились психопатологические обследования больных с использованием ряда психометрических шкал. Так, степень выраженности позитивных и негативных симптомов оценивали по шкале PANSS. Для регистрации улучшения и оценки побочных эффектов терапии использовали шкалы общего клинического впечатления (CGI) и оценки экстрапирамидных расстройств (SAS). До начала нейролептической терапии суммарная оценка должна была составлять не менее 60 баллов по шкале PANNS и не менее 4 баллов по шкале CGI.

Динамику показателей нейрокогнитивных функций изучали по разработанному нами методу[1], позволяющему оценивать состояние вербальной, рабочей и кратковременной памяти, а также лексической системы и исполнительной функции.

Параллельно с клинико-психопатологическим обследованием при поступлении пациентов в стационар и через 8 нед терапии осуществляли исследование крови на наличие следующих нейромаркеров и показателей эндотелиальной дисфункции: глиального фибриллярного кислого белка, антител к субъединице NR2 рецептора NMDA, BDHF, эндотелина-1 (End-1) и оксида азота (NO total). Определение уровня биомаркеров в сыворотке крови производили методом иммуноферментного анализа с использованием соответствующих тест-систем (Demeditec Diagnostics GmbH; BIOTECH, Inc.; R&D Systems; BIOMEDICA-GRUPPE, R&D Systems). Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи электронных таблиц Excel 2003 для Windows (Microsoft, USA). Применяли непараметрический метод статистического анализа с использованием коэффициентов Манна-Уитни, Вилкоксона, ранговой корреляции Спирмена.

Результаты

К началу психофармакотерапии психопатологические и биологические показатели в обеих группах больных существенно не различались. Однако редукция психических расстройств у больных при использовании рисперидона и галоперидола несколько отличалась. Редукция как продуктивной, так и негативной симптоматики происходила быстрее при лечении рисперидоном, чем галоперидолом. Кроме того, при применении рисперидона у больных не отмечалось экстрапирамидных симптомов, и пациенты субъективно комфортнее переносили лечение, что способствовало улучшению комплайенса. Важной составляющей эффективности рисперидона являлось его влияние на нейрокогнитивные функции: отмечалось достоверное улучшение показателей, начиная с 4-й недели терапии. Более подробно соответствующие данные были опубликованы нами ранее [2].

В дальнейшем был проведен анализ изменения уровня нейромаркеров и показателей эндотелиальной дисфункции в процессе психофармакотерапии рисперидоном и галоперидолом. До начала медикаментозного лечения уровни биомаркеров в обеих группах достоверно не различались (поэтому далее мы приводим обобщенные показатели), достоверно превышая значения контрольной группы по всем показателям (табл. 1).

Уровень BDNF был выше контрольных значений в среднем в 60 раз, уровень GFAP - почти в 25 раз. Содержание антител к субъединице NR2 глутаматергических NMDA-рецепторов превышало нормальные значения в 2,6 раза. Достоверно отличались и уровни показателей эндотелиальной дисфункции - End и NO total, превышающие контроль в 2,5 и 2,7 раза соответственно.

В процессе терапии, несмотря на имеющиеся отличия в динамике психопатологической симптоматики, достоверных различий между группами по изменению уровней биомаркеров в сыворотке крови не было. Была отмечена тенденция к росту уровня BDNF: в 1-й группе показатель достоверно превышал контроль в 70 раз, во 2-й - в 77 раз. Выявлено примерно равнозначное достоверное снижение уровня GFAP в обеих группах: после терапии рисперидоном показатель превышал контроль в 16 раз, галоперидолом - в 18 раз. Содержание антител к субъединице NR2 NMDA-рецепторов снизилось в обеих группах примерно в 1,5 раза, но также не достигло нормального уровня.

Концентрация NO в сыворотке крови пациентов в обеих группах при применении психотических средств продолжала расти и отличалась от контроля в среднем в 3,3 раза. При этом достоверных изменений уровня End-1 в терапевтической динамике не было отмечено, преобладала лишь тенденция к его снижению.

Важные, на наш взгляд, данные были получены при оценке корреляционных взаимосвязей между показателями в каждой группе больных. Оказалось, что в 1-й группе к исходу 8-й недели терапии установились достаточно четкие соотношения уровней биомаркеров: чем более высоким оставалось содержание GFAP и антител к субъединице NR2 NMDA-рецепторов, тем выше был уровень BDNF. При этом соотношение концентрации в сыворотке крови самих маркеров нейродеструкции также находилось в прямой корреляционной зависимости между собой (табл. 2).

То же самое касается и оксида азота: содержание его было тем больше, чем выше были уровни GFAP, BDNF и антител к субъединице NR2 NMDA.

Была также установлена связь биологических показателей при применении рисперидона с психопатологическими расстройствами: более высокому уровню BDNF соответствовали более высокие баллы по шкале PANSS, причем как суммарной оценки, так и отдельно позитивной, негативной и общей симптоматики. Несмотря на то что в отношении других показателей значение критерия р выходило за пределы уровня достоверности, коэффициент ранговой корреляции Спирмена сравниваемых параметров был достаточно высоким.

При терапии галоперидолом соответствующей связи биологических показателей между собой, а также между биологическими и клиническими показателями обнаружено не было.

Обсуждение

Полученные данные дают основание предполагать, что при манифестации эндогенного шизофренического процесса происходит активация процессов как нейродеструкции, так и нейрорепарации. Повышение уровня GFAP, вероятно, свидетельствует не только о патологическом астроглиолизе у больных с острой шизофренией, но и о повреждении гематоэнцефалического барьера, нарушении его защитной функции. Этим в свою очередь можно объяснить высокий уровень антител к NR2-субъединице NMDA-рецепторов, подтверждая развитие аутоиммунных процессов и участие глутаматергической системы мозга в развитии шизофрении. При этом можно предположить, что увеличение продукции нейротрофического фактора в процессе лечения происходит компенсаторно с целью восстановления нейропластичности мозга после перенесенного психоза. Далеко не однозначна при этом роль NO, который одновременно является и эндотелиальным фактором, и нейромедиатором. Соответственно вполне возможно его участие в повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера, активации иммунной системы и усилении деструктивных процессов за счет свободных радикалов, с одной стороны, и влияния на механизмы нейропротекции и нейрорепарации, - с другой, поскольку оксид азота также участвует в установлении новых межнейрональных связей, обусловливающих пластичность мозга.

Тем не менее независимо от того, каким образом включаются компенсаторно-защитные механизмы при развитии острого психотического состояния, можно предположить, что в процессе психотропной терапии рисперидон способен усиливать процессы нейропротекции и соответственно нейропластичность. Указанные эффекты рисперидона могут отчасти объяснить малую выраженность экстрапирамидной симптоматики, а также его положительное влияние на когнитивные функции.

Галоперидол же в свою очередь не обнаруживая положительного влияния на процессы нейродеструкции-нейрорепарации, купирует в большей степени продуктивные симптомы болезни, значительно уступая атипичному нейролептику в устранении негативных симптомов и восстановлении когнитивных функций.

Проведенное исследование в целом позволяет считать, что назначение рисперидона для лечения острой параноидной шизофрении предпочтительнее, чем галоперидола. Наряду с высокой терапевтической активностью в отношении продуктивных, негативных и когнитивных расстройств рисперидон, по-видимому, обладает способностью уменьшать явления нейродеструкции в мозговой ткани и улучшать защитно-компенсаторные процессы, направленные на восстановление нейропластичности мозга после перенесенного острого психотического состояния.

[1] Говорин Н.В., Панина А.Н. Способ оценки эффективности лечения больных шизофренией. Патент России №2336019, 2007 г.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail