Вирусы герпеса - широко распространенные возбудители разнообразных заболеваний человека, среди которых значительное место занимают поражения нервной системы. Герпетические нейроинфекции вызывают менингиты и энцефалиты, миелиты и различные синдромы поражений периферической нервной системы. При этом выявление вирусных нейроинфекций связано с трудностями диагностики, которая требует больших материальных затрат, современного оборудования и квалифицированного персонала, поэтому число диагностированных инфекций в ведущих клиниках редко превышает 40-50% [21].

Возможности новых диагностических методов и эффективность этиотропных противогерпетических препаратов еще больше привлекают внимание к этой патологии [1].

В настоящее время известно восемь вирусов герпеса, патогенных для человека, каждый из которых может вызывать инфекционное заболевание с характерной для него клинической картиной и поражением ряда органов и систем (кожи и слизистых, лимфатических узлов, органа зрения, печени, легких) в сочетании с поражениями нервной системы. Заболевания нервной системы герпетической природы могут протекать и самостоятельно, без признаков вовлечения других органов.

Вирусы герпеса могут быть причиной внутриутробных уродств и мальформаций плода, мертворождений, являться причиной неонатального герпеса - редкого тяжелого заболевания с высокой летальностью [13, 16]. Некоторые из вирусов герпеса вызывают тяжелые онкологические заболевания (вирус простого герпеса 2-го типа - ВПГ-2 - рак шейки матки; вирус Эпштейна-Барр - первичную лимфому ЦНС, назофарингеальную карциному, лимфому Беркитта; вирус герпеса 8-го типа - саркому Капоши у ВИЧ-инфицированных лиц). В табл. 1 указаны основные заболевания человека, вызываемые вирусами герпеса.

Все герпесвирусы способны переходить в латентное состояние с периодической реактивацией. Считается, что эта способность выработалась в результате длительного контакта с организмом человека и явилась главным условием сохранения герпесвирусов как вида. Латентность может проявляться в двух качественно различных состояниях: динамической латентности в виде вирусной персистенции с постоянным выделением небольшого количества вируса без проявлений болезни и латентности с манифестацией инфекции в виде персистенции вирусного генома с последующей вирусной репликацией и развитием заболевания.

Эволюция герпесвируса находится в тесной связи с его латентностью как одной из основных особенностей его биологических характеристик [20]. Штаммы вирусов простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), изолированные из географически удаленных областей или антропологически различных этнических групп, оказываются различными по характеру их геномов.

ВПГ-1 - столь широко распространен в популяции, вызывая в большинстве случаев доброкачественные пузырьковые высыпания на коже и слизистых оболочках, что только к середине ХХ века было признано, что он может быть также причиной тяжелой формы энцефалита. Скептическое отношение к ВПГ как этиологическому фактору энцефалита было вызвано еще и утверждением известного ученого C. Levaditi (1922), что вирус герпеса является причиной летаргического энцефалита Экономо, однако это мнение не подтвердилось [13].

В 1941 г. M. Smith и соавт. [18] сообщили о выделении ВПГ из мозга ребенка с тяжелой формой энцефалита. В 1949 г. W. Haymaker описал 3 взрослых пациентов с острым спорадическим энцефалитом, у которых ВПГ был культивирован из мозга. Позже связь тяжелой формы энцефалита с ВПГ была подтверждена многочисленными исследованиями [7]. A. Nahmias и W. Dowdle в 1968 г. в США определили заболеваемость герпетическим энцефалитом (ГЭ) как 1 случай на 1 млн человек в год. Позже с появлением новых возможностей диагностики эта цифра увеличилась и сейчас считается равной 4-5 случаев на 1 млн человек в год [13, 19].

В истории изучения ГЭ можно выделить несколько основных этапов в зависимости от используемых методов верификации и лечения. В 40-60-х годах ХХ века появляется ряд публикаций, посвященных описанию клинической картины и патоморфологическим изменениям при этом заболевании. С применением метода электроэнцефалографии (ЭЭГ) делаются попытки выявить изменения, специфичные для ГЭ (очаговая медленноволновая активность, эпилептическая активность и др.). Распространенным методом диагностики ГЭ становится выделение герпесвируса из диагностических биоптатов мозга, взятых в местах его наибольшего поражения, определяемых с помощью клинических методов и МРТ. Выделение вируса проводилось на культурах ткани, лабораторных животных и с помощью электронной микроскопии. Данные методы были доступны только крупным университетским центрам развитых стран. Рабочая группа по ГЭ в Великобритании [5] предложила диагностические критерии заболевания: выявление вируса в ткани мозга с использованием культуральной или иммунологической техники или четкое гистопатологическое свидетельство острого некротического энцефалита с выявлением телец Липшютца и/или ультрамикроскопическое доказательство выявления капсидов вируса герпеса вместе с серологическими свидетельствами инфицированности ВПГ.

В последующем число публикаций с описанием больных с верифицированным выделением герпесвируса из ЦНС и спинномозговой жидкости (СМЖ) значительно увеличилось. Появились новые методы диагностики: иммунологическое исследование СМЖ, изотопное сканирование, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томография головного мозга.

В настоящее время выделение вируса от больных с ГЭ применяется довольно редко ввиду его дороговизны, длительности получения результата и появления информативных методов - серологического исследования сывороток крови и СМЖ и молекулярно-биологического исследования (полимеразная цепная реакция (ПЦР) и ее модификации).

Из серологических методов наиболее применяемым является иммуноферментный анализ (ИФА), который по однократному определению уровней специфических иммуноглобулинов М (IgM) и G (IgG) позволяет поставить этиологический диагноз. Предпочтительным является определение иммуноглобулинов к ВПГ не только в сыворотке крови, но и в СМЖ, поскольку в ряде случаев выработка антител в СМЖ происходит быстрее, чем в крови, а у части больных может определяться только в СМЖ [3].

Метод ПЦР является в настоящее время оптимальным диагностическим тестом. В специализированных лабораториях, занимающихся диагностикой ГЭ, его специфичность составляет 100%, а чувствительность - 75-98% [12, 19]. Он по праву считается самым быстрым, чувствительным, экономичным и наименее инвазивным методом [15], который нашел широкое применение в постановке диагноза и контроле лечения ВПГ [9].

Определение ДНК ВПГ в СМЖ по диагностической ценности сопоставимо с выделением вируса из биоптатов мозга или интратекальным обнаружением антител к ВПГ. Результаты исследования СМЖ методом ПЦР всегда должны рассматриваться в контексте клинических особенностей каждого случая заболевания. У пациентов с низкой вероятностью ГЭ по клиническим признакам псевдонегативный результат ПЦР уменьшает процент правильной диагностики менее чем на 1%. В то же время у пациентов с высокой вероятностью по клиническим симптомам ГЭ (МРТ, ЭЭГ, плеоцитоз и др.) негативный тест снижает вероятность правильного диагноза на 5%, но не исключает полностью. Это важно при рассмотрении целесообразности прерывания противовирусной терапии ГЭ в случае негативной ПЦР [19].

Целесообразно использовать метод ПЦР параллельно с серологическим исследованием крови и ЦСЖ, поскольку 1) ДНК вируса определяется преимущественно в первые 10-14 дней болезни, а больной может поступать и обследоваться в более поздние сроки; 2) метод ПЦР может быть псевдонегативным или псевдопозитивным, и параллельное исследование антител повышает результативность исследования [17].

Известно, что ГЭ является одним из самых распространенных видов энцефалита в странах умеренного климата. Его удельный вес составляет более 20% в структуре всех вирусных энцефалитов [2, 14]. Заболеваемость ГЭ наблюдается равномерно в течение года. Некоторые авторы отмечают, что возрастное распределение заболевших захватывает два «пика»: 1) между 5 и 30 годами и 2) старше 50 лет. Около 30% случаев ГЭ приходится на детский возраст. ВПГ-1 выявляется в 95% случаев, ВПГ-2 - в 5% [12].

Патогенез ГЭ неоднороден. Вирус может проникать в ЦНС гематогенным и нейрональным путями. Обычно у взрослых больных ГЭ развивается в результате реактивации латентной инфекции. Если раньше считалось, что наиболее частым в патогенезе ГЭ является первичный путь заражения, то в настоящее время больше оснований считать, что преобладающее число заболеваний - результат не первичной инфекции, а активизации латентного вируса [13].

До эры применения ацикловира патоморфологические изменения при ГЭ были настолько характерны, что нередко диагноз можно было поставить уже при наружном осмотре мозга человека, умершего от ГЭ. Очаги некрозов в виде размягчения или геморрагических фокусов располагаются преимущественно в височных, лобных, реже теменных долях, области сильвиевой щели и островка. Некрозы захватывают преимущественно серое, но распространяются и на белое вещество, располагаясь асимметрично. Граница между серым и белым веществом прослеживается нечетко не только в височных, но и в лобных областях, островке, поясной извилине и др. Наблюдаются многочисленные кровоизлияния в коре и подлежащем белом веществе [6].

Гистологическая картина в местах поражения выявляет наличие диффузного менингоэнцефалита с выраженной инфильтрацией оболочек и периваскулярных пространств лимфоцитами и гистиоцитами. В ряде отделов мозга имеются скопления глиальных клеток («глиальные узелки»). В клетках (нейроны и глия) могут наблюдаться внутриядерные эозинофильные тельца-включения (Липшютца, Коудри) [10, 11].

Изучение иммунной системы больных с ГЭ до недавнего времени не выявляло серьезных иммунных дефектов. Недавно французские исследователи из генетической лаборатории Парижского университета Рене Декарта [8] опубликовали результаты исследования заболевших ГЭ 2 детей, находившихся в родственных отношениях (их родители были кузенами). Было обнаружено аутосомно-рецессивное наследование дефицита интрацеллюлярного протеина UNC-93B, ответственного за выработку клеточных интерферонов избирательно к ВПГ-1. Позже эпидемиологическое исследование детей с ГЭ во Франции показало, что 13% из них являются кровными родственниками. Таким образом, по мнению ученых, иммунодефицит при ГЭ может быть результатом мутации одного гена, который не вызывает нарушения иммунитета к другим возбудителям, как это наблюдается при большинстве известных первичных иммунодефицитов. Другие тяжелые инфекционные болезни, по мнению авторов, также могут иметь подобные моногенные нарушения иммунитета.

За период 1971-2008 гг. нами были стационарно обследованы и пролечены 112 взрослых больных с ГЭ (74 мужчины и 38 женщин). Средний возраст пациентов составлял 37,9±14,8 года. Соотношение мужчины:женщины составило 1,9:1. Исходы болезни: 90 (80%) пациентов остались живы, 22 (20%) умерли. Распределение госпитализированных больных по годам представлено на рис. 1.

Основной критерий включения в изучаемую группу для выживших - связь с ВПГ-1 по иммунологическим и вирусологическим критериям при наличии симптомов вирусной нейроинфекции (энцефалит). Критерии включения для умерших - клинические признаки острого энцефалита, очаги некрозов в головном мозге, связь с вирусами герпеса, отсутствие другого альтернативного диагноза.

В табл. 2 приведены основные показатели, полученные при обследовании больных ГЭ.

Начало заболевания у подавляющего большинства больных было острым с повышением температуры и общеинфекционными проявлениями, сопровождалось общей слабостью, головной болью, респираторными симптомами (кашель, насморк, гиперемия зева). Больные поступали в среднем на 8,4±6,8-й день болезни. У 2 больных из-за тяжести состояния и уровня нарушения сознания определить день болезни не представлялось возможным.

Течение ГЭ у большинства больных можно условно разделить на 4 периода: 1) инфекционных проявлений - до появления неврологических изменений (от 1 до 30 дней); 2) неврологических нарушений (от 1 до 50 дней); 3) реконвалесценции (от 1 до 12 мес); 4) остаточных явлений.

Длительность инфекционного периода составляла в среднем 5,1 (от 1 до 30) дня. Продолжительность лихорадочного периода - в среднем 12,5 дня. У 104 (93%) больных температура была высокой (38-39 °С и выше), у 7 пациентов - субфебрильной, у 1 - нормальной. У 5 (4%) пациентов в остром периоде были высыпания пузырькового герпеса на лице. Нарастание неврологической симптоматики у большинства происходило на фоне высокой температуры, сопровождаясь усилением интоксикации, тяжести заболевания и составляло в среднем 10,6 (от 1 до 50) дня.

У получавших ацикловир больных этот период был менее продолжительным. У неполучавших ацикловир он был бурным, проявляясь нарастающими нарушениями сознания (до сопора и комы), судорожным синдромом и нарушениями психики (иногда по типу делирия). У 8 больных отмечалось подострое развитие заболевания с длительным недомоганием, снижением работоспособности, странностями поведения, субфебрильной температурой. У 14 (12,5%) больных начало заболевания было по типу острого нарушения мозгового кровообращения с повышением цифр артериального давления, эпилептическими припадками, нарушением сознания.

Нарушения сознания были выявлены у 101 (90%) больного: у 70 (62,5%) - сознание было нарушено по типу спутанности, оглушенности, дезориентации в месте и времени; у 17 (15%) - грубые расстройства сознания до уровня комы пациентов, у 14 (12,5%)- сопора. Сопорозное, а затем коматозное состояние чаще развивалось на 6-12-й день болезни, длительность его составляла от 3 до 10 дней. У 6 умерших коматозное состояние наступало за 1-6 суток до летального исхода.

Эпилептические припадки с тоническими и клоническими судорогами в остром периоде заболевания наблюдались у 70 (62,5%) больных. У 20 пациентов ГЭ дебютировал судорожным синдромом. У 8 больных припадки были многократными, принимая характер эпилептического статуса, у 23 - повторялись в ходе болезни, у 39 - были однократными. У 3 человек наблюдались локальные (джексоновские) судороги.

Психические расстройства имели место у 85 (76%) больных. У 18 человек заболевание начиналось с психических нарушений, на фоне которых развивалась в последующем неврологическая симптоматика. Нередко у больных отмечались галлюцинации: чаще зрительные, реже слуховые и обонятельные. Больные не ориентировались в месте и времени, не могли найти свое место в палате, не узнавали близких людей и родственников, совершали немотивированные поступки. В наибольшей степени поражалась интеллектуально-мнестическая сфера.

Нарушение высших психических функций чаще проявлялось в виде афазий - у 47 (42%) пациентов, у большинства из которых (41 человек) речевые расстройства были одним из ведущих симптомов заболевания. Чаще наблюдалось сочетание моторной и сенсорной афазии. Среди других поражений корковых функций отмечалось нарушение праксиса, различные виды агнозий, алексии, дискалькулии, аграфии и др.

У 31 (28%) больного наблюдались двигательные нарушения в виде центральных параличей и парезов. У большинства пациентов они проявлялись гемипарезами, причем левосторонние гемипарезы наблюдались у 21, а правосторонние - у 8 человек; у 3 пациентов отмечался тетрапарез, у 1 - нижний парапарез. У 7 человек были выявлены монопарезы по периферическому типу. Мышечная сила в большинстве случаев снижалась до 2-4 баллов и имела тенденцию к восстановлению в процессе лечения.

Частым было поражение черепных нервов - у 67 (60%) пациентов. Наиболее часто поражались глазодвигательные и лицевые нервы. У 12 (11%) человек были выражены расстройства функций IX-X черепных нервов, проявляясь нарушениями фонации, затруднением глотания, отсутствием глоточного рефлекса.

Из других отклонений со стороны нервной системы можно было отметить признаки надъядерного паралича и координаторных нарушений, чувствительные расстройства.

У 27 (24%) больных наблюдался выраженный менингеальный синдром в виде общей гиперестезии, светобоязни, напряжения мышц затылка, симптомов Кернига, Брудзинского. Характер менингеального синдрома не всегда коррелировал с выраженностью воспалительных изменений в СМЖ, которые наблюдались у 107 (95,5%) пациентов в виде увеличения клеточного состава (от 6 до 1613 клеток в 1 мкл) и белка (от 0,49 до 9,9 г/л). В среднем число клеток составляло 242±216 в 1 мкл СМЖ. У 5 (4,5%) больных цитоз в СМЖ был без отклонений от нормы. В некоторых наблюдениях отмечалась задержка санации ликвора при обследовании в отдаленном периоде. Так, у 2 больных, обследованных через 10 и 14 мес от начала болезни, в СМЖ сохранялись воспалительные изменения, что свидетельствовало о хронизации инфекции.

В качестве иллюстрации приводим 2 истории болезни пациентов с ГЭ: с хорошим эффектом лечения и с летальным исходом заболевания.

Пациент Ю., 23 лет, студент. Заболел остро 28.03.99: повысилась температура, появились головная боль, тошнота, рвота. Состояние больного не улучшалось, и на 6-й день болезни он был госпитализирован.

При поступлении в стационар 03.04.99: в сознании, ориентирован, умеренные менингеальные симптомы. В СМЖ: 197 клеток (83% лимфоцитов), белок 0,264 г/л, глюкоза 2,8 ммоль/л.

5.04.99 (8-й день) состояние ухудшилось: дезориентирован, амнезия острого периода, возбуждение. Неврологически: анизорефлексия S>D, симптом Бабинского с двух сторон. В этот же день отмечались генерализованные тонико-клонические судороги с непроизвольным мочеиспусканием. Артериальное давление (АД) 180/100 мм рт.ст., пульс 160 уд/мин. Назначен внутривенно ацикловир 1,5 г/сут.

В последующие дни сонлив, легкое оглушение, снижение памяти, положительный менингеальный синдром. 8.04.99 (11-й день) в СМЖ методом ПЦР определена ДНК ВПГ-1.

КТ головного мозга, проведенная на 18-й день болезни с введением контраста (омнипак), выявила в правом полушарии в проекции височной и затылочной долей с частичным распространением на подкорковые образования и теменную долю обширный очаг неоднородно пониженной плотности, фрагментарно накапливающий контраст. Срединные структуры смещены влево, поджаты III и боковой желудочки. Заключение: изменения воспалительного характера (рис. 2, а).

Исследование сывороток крови на 6-й день болезни на антитела к ВПГ-1 было отрицательным, на 26-й день - выявило положительные IgM и IgG антитела к ВПГ-1 в ИФА в ед. опт. пл.

Из соматических нарушений в остром периоде заболевания на электрокардиограмме (ЭКГ) отмечались диффузные изменения миокарда обоих желудочков с нарушением внутрижелудочковой проводимости, которые затем сменились признаками перегрузки правых отделов сердца. Клинически эти изменения сопровождались тахикардией до 90-100 уд/мин. На фоне проводимого лечения изменения миокарда имели обратное развитие. Нарушения сердечной деятельности были расценены как явления миокардита, что наблюдается при энцефалитах [4]. В ходе болезни у пациента отмечалось повышение печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза - 177 ед., аланинаминотрансфераза - 89 ед.), носивших обратимый характер, что свидетельствовало о признаках реактивного гепатита.

Таким образом, на основании клинических проявлений заболевания, результатов лабораторных исследований (ПЦР, серологический скрининг), характерных изменений при КТ головного мозга с обратной динамикой очаговых изменений диагностирован герпетический (ВПГ-1) менингоэнцефалит, миокардит, реактивный гепатит.

В последующем пациент в сознании, но расторможен, эйфоричен, некритичен к своему состоянию, резонерствует. При разговоре быстро истощается, астенизирован, явления эхолалии. В процессе лечения состояние пациента улучшилось, санировалась СМЖ (39-й день): 78 клеток/мкл (70 лимфоцитов), белок - 0,66 г/л. На ЭЭГ в остром периоде заболевания - грубые диффузные изменения биоэлектрической активности мозга в переднецентральных отделах, эпилептическая активность (комплексы «острая-медленная волна»). В последующем - улучшение ЭЭГ-картины.

После проведенного лечения (ацикловир, дексаметазон, симптоматическая терапия) пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

На сочетание церебральной патологии с изменениями других органов (сердце, печень) указывают и другие исследователи, считающие, что энцефалит - это частное осложнение общей инфекции с поражением внутренних органов [7].

Пациент Т., 49 лет, строитель, житель Подмосковья. Заболел остро 17.05.90: повысилась температура до 38 °С, отметил катаральные явления. Лечился от «гриппа». На 4-й день болезни появились психические нарушения в виде немотивированного поведения, агрессивности, галлюцинаций. В это же время развилось несколько генерализованных тонико-клонических припадков, определялись менингеальные знаки, симптомы Бабинского. Госпитализирован в районную больницу, где заподозрен алкогольный делирий на фоне инфекционного заболевания. Периоды возбуждения сочетались с эпизодами гиперсомнии. Через 2-3 дня уровень сознания снизился до сопора. На 9-й день болезни развилось коматозное состояние. При исследовании СМЖ на 10-й день болезни: цитоз 3 клетки/мкл при нормальном содержании белка. КТ головного мозга (12-й день) выявила обширный очаг пониженной плотности на конвекситальной поверхности (рис. 3, а).

На 16-й день болезни заподозрен ГЭ, рекомендовано лечение ацикловиром. На 18-й день с диагнозом «энцефалит» переведен в инфекционную больницу №1 Москвы. Исследование СМЖ на 18-й день: цитоз 6 клеток/мкл с нормальным содержанием белка и глюкозы. Продолжено лечение ацикловиром по 15 мг на кг массы тела в сутки внутривенно. Далее в связи с нарушениями дыхания переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Серологическое исследование крови и СМЖ на антитела к ВПГ-1 методом ИФА показало их значительное повышение (титры сыворотки - 1:4096; СМЖ - 1:8). Повторная КТ на 24-й день болезни головы определила множественные очаги пониженной плотности в обеих гемисферах (рис. 3, б).

Состояние пациента оставалось прежним: ИВЛ, глубокая кома с атонией и арефлексией. Развились прогрессирующие трофические нарушения в виде пролежней на крестце, конечностях, в области лопаток. На 42-й день болезни наступила смерть.

При аутопсии обнаружены множественные очаги некроза в теменных, височных, лобных областях коры и подкоркового вещества; обширный очаг размягчения в правой лобной доле. По всему мозгу при микроскопическом исследовании определялись глиальные узелки и периваскулярные воспалительные инфильтраты. Патоморфологическое исследование подтвердило диагноз герпетического энцефалита.

В заключение следует отметить, что ГЭ является тяжелым редким заболеванием, вызывающим значительные поражения нервной и психической сферы. Он сопровождается высокой летальностью и тяжелыми психоорганическими нарушениями. Диагностика заболевания нередко затруднена и требует проведения современных клинических, вирусологических, иммунологических, нейровизуализационных и лабораторных исследований. Несмотря на имеющиеся активные противовирусные лекарственные средства, проблема эффективной терапии этого заболевания также решена не полностью.