Одним из наиболее важных диагностических критериев большого депрессивного эпизода (БДЭ) считается изменение циркадианных ритмов, которые генерируются главным водителем этих ритмов, расположенным в супрахиазматических ядрах (СХЯ) в переднем гипоталамусе.

В психической сфере нарушения циркадианности наиболее отчетливо проявляются изменениями 24-часового профиля моторной активности и цикла сон-бодрствование. По мнению ряда авторов, нормализация циркадианного цикла активности до развития эффекта повышения настроения может инициировать общее клиническое улучшение и способствовать комплаентности пациента.

Нарушения сна также относятся к важным симптомам депрессии: более 90% пациентов отмечают расстройства сна, неблагоприятно влияющие на функционирование в дневное время. Кроме того, нарушения сна являются наиболее частым резидуальным симптомом, связанным с неполной ремиссией и, следовательно, с повышением риска рецидивов и повторных депрессивных эпизодов. Соответственно, нарушения сна часто становятся ведущей причиной обращения пациентов с депрессией за медицинской помощью, а улучшение сна является важным фактором повышения комплаентности к фармакотерапии.

Эффективная терапия депрессии обычно сопровождается улучшением сна. Однако многие антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН), меняют архитектуру сна, а некоторые из них даже вызывают его нарушения, особенно в начале терапии. Примерно 35% пациентам, получающим терапию СИОЗС, дополнительно назначаются гипнотики для коррекции индуцированных СИОЗС нарушений сна и тревоги. Другие антидепрессанты (амитриптилин, миртазапин) улучшают сон, но могут вызывать сонливость в дневное время.

Современный антидепрессант вальдоксан (агомелатин), который является первым мелатонинергическим антидепрессантом, действует как мощный агонист MT₁/MT₂-рецепторов и обладает свойствами антагониста 5-HT2с рецепторов. Оба рецепторных механизма соучаствуют в реализации антидепрессивного эффекта агомелатина. Агомелатин способен ресинхронизировать нарушенные циркадианные ритмы как в экспериментальных моделях депрессии, так и при большой депрессии. Пока в немногочисленных исследованиях было показано, что агомелатин уже с первой недели лечения демонстрирует эквивалентность или превосходство по эффективности и переносимости в сравнении с антидепрессантами группы СИОЗС и СИОЗН у пациентов разных возрастов.

В крупнейшем на сегодняшний день международном, двойном-слепом, рандомизированном исследовании с параллельными группами, проходившем в 37 центрах Франции, Германии, Австрии, Испании, Италии и Польши, проводилось сравнение эффективности агомелатина и сертралина у амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) по DSM-IV-TR, при этом особое внимание уделялось показателям циркадианного цикла отдых-активность. Сертралин был выбран в качестве препарата сравнения в связи с его влиянием на архитектуру сна (с нормализацией пропорции дельта сна), сходным с влиянием агомелатина.

Для большей точности анализа использовалась актиграфия как метод объективного измерения циркадианных профилей отдыха и активности пациентов в естественных для них условиях на протяжении нескольких недель. Одним из критериев эффективности препаратов служил показатель относительной амплитуды (ОА), определяемой при использовании метода запястной актиграфии циркадианного цикла отдых-активность.

На сегодняшний день пока мало сведений о чувствительности показателя ОА к связанным с депрессией психомоторным нарушениям и эффектам терапии антидепрессантами. Ранее запястная актиграфия использовалась преимущественно в исследованиях сна и хронобиологии, в которых этот метод оказался достаточно ценным, обеспечивая возможность непрямых и неинвазивных измерений сна и цикла сон-бодрствование.

Из 372 прошедших скрининг пациентов 313 больных (средний возраст - 43,9±10,3 года; 70,6% - женщины) с диагнозом БДР (преимущественно умеренной степени - 74,4% пациентов, средний балл по шкале Гамильтона для депрессии (HDRS) 26,3±2,9 были рандомизированы для терапии агомелатином (154 пациента) или сертралином (159 пациентов) в течение 6 нед. У большинства (70,3%) пациентов был диагнозирован рекуррентный эпизод депрессии; среднее число предыдущих эпизодов составило 2,9±2,8, средняя продолжительность текущего эпизода - 4,7±4,2 мес.

Полностью завершили исследование 262 пациента: 133 (86,4%) в группе агомелатина и 129 (81,1%) в группе сертралина. Комплаентность к терапии составила 94,3% в группе агомелатина и 93,0% в группе сертралина.

Из исследования выбыл 51 (16,3%) пациент, из них 21 (13,6%) из группы агомелатина и 30 (18,9%) из группы сертралина. Основными причинами выхода из исследования были: нежелательные явления (6,1%), немедицинские причины (4,2%) и недостаточная эффективность терапии (3,8%). Процент преждевременно выбывших пациентов был ниже в группе агомелатина, чем в группе сертралина, особенно по причинам нежелательных явлений (3,2 и 8,8% соответственно) и недостаточной эффективности (2,6 и 5,0%, соответственно).

Согласно полученным авторами результатам, за 6 нед терапии среднее снижение баллов шкалы общего клинического впечатления (CGI) было достоверно более выраженным при терапии агомелатином - от 4,7±0,7 до 2,5±1,1 балла в сравнении с сертралином - от 4,7±0,7 до 2,8±1,3 балла (различие 0,28; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,01-0,56; p=0,043). В соответствии со шкалой CGI через 6 нед терапии процент респондеров составил 83,3% при терапии агомелатином и 76,9% при терапии сертралином, а процент пациентов в ремиссии был равен 46,7 и 37,8% соответственно.

Среднее изменение стартовых значений амплитуды цикла отдых-активность уже на 1-й нед терапии было статистически достоверно более выраженным при терапии агомелатином в сравнении с сертралином (разница между группами: –0,027; 95% ДИ, –0,0478 - –0,0067; p=0,010 в сравнении с 0,017, процедура Hochberg). При этом значение средней активности за 10 наиболее активных часов в группе агомелатина повышалось на момент последнего измерения (386,6±6914,9), а в группе сертралина снижалось (-430,5±5934,2) со статистически достоверными различиями между терапевтическими группами в динамике показателя (взаимодействие терапия-время, p=0,006).

Стартовое значение средней активности за 5 наименее активных часов снижалось в обеих группах на момент последнего измерения: -120,8±1302,8 в группе агомелатина и -366,8±1367,1 в группе сертралина; различия в динамике между группами приближались к статистически достоверным (взаимодействие терапия-время, p=0,121).

По данным актиграфии, с конца 1-й нед и вплоть до завершения периода терапии средняя эффективность сна повышалась в группе агомелатина и снижалась в группе сертралина, со статистически достоверными различиями на каждом этапе оценки в пользу агомелатина (общее различие между терапевтическими группами p<0,001). Через 6 нед терапии изменение стартовых показателей эффективности сна составило 1,59±5,10% для агомелатина и -1,18±7,09% для сертралина, со статистически достоверными различиями между группами в пользу агомелатина (p<0,001).

Сходным образом, в ходе исследования средняя латентность сна снижалась в группе агомелатина, но повышалась в группе сертралина (-2,35±15,75 мин для агомелатина и 6,52±22,57 мин для сертралина, p<0,001), со статистически достоверными различиями в пользу агомелатина на каждом этапе оценки, вплоть до завершения периода терапии.

Средняя длительность пробуждений снижалась при лечении агомелатином и повышалась при терапии сертралином (-0,84 ±19,78 мин для агомелатина и 6,92±30,13 мин для сертралина, p=0,004). К моменту завершения исследования различия также были статистически достоверными (p=0,018).

При оценке субъективных показателей сна отмечалось снижение средних баллов по опроснику LSEQ в течение 6-недельного периода терапии в обеих группах. Улучшение показателей легкости пробуждения и целостности поведения по опроснику LSEQ за весь период терапии было одинаковым в обеих терапевтических группах.

При этом по визуальной аналоговой шкале (VAS) на 2-й нед терапии (первое измерение) отмечалось достоверно более выраженное улучшение засыпания на фоне терапии агомелатином - 61,61±16,63 мм в сравнении с сертралином - 54,21±16,99 мм (разница между группами 7,40; 95% ДИ, 3,38-11,41; p<0,001). При последнем измерении средний балл оставался выше в группе агомелатина, но без статистически достоверных различий между группами. Показатель качества сна обнаруживал достоверно более выраженную положительную динамику на 2-й нед терапии агомелатином - 60,60±18,25 мм в сравнении с сертралином - 54,39±19,99 мм (разница между группами 5,21; 95% ДИ, 0,67-9,75; p=0,025), но при последнем измерении улучшение средних баллов было одинаковым в группе агомелатина - 67,63±19,51 мм и в группе сертралина - 64,61±20,92 мм без значимых различий между ними.

По шкале HDRS стартовый балл инсомнии (сумма баллов по пунктам 4, 5 и 6) снижался на момент последнего измерения со статистически достоверными различиями между терапевтическими группами в пользу агомелатина на 0,67 (95% ДИ, 0,26-1,08; p=0,001).

При оценке эффективности влияния на депрессивные симптомы по шкале HDRS, начиная со 2-й нед терапии, снижение стартового суммарного балла отмечалось в обеих группах: с 26,1±2,8 до 18,9±6,4 для агомелатина и с 26,5 ± 3,0 до 20,3 ± 5,8 для сертралина. Процент респондеров на 2-й нед был достоверно выше в группе агомелатина (20,0%), чем в группе сертралина (10,9%; 95% ДИ, 1,05-17,16; p=0,027).

Через 6 нед терапии агомелатин превосходил сертралин по средней редукции баллов HDRS (10,3±7,0 и 12,1±8,3 соответственно; 95% ДИ, 0,15-3,2; p=0,031). Число респондеров за 6 нед терапии составило 70% в группе агомелатина и 61,5% в группе сертралина (95% ДИ -2,12-19,05; p=0,119). Число пациентов в ремиссии (суммарный балл HDRS ≤6) через 6 нед терапии составило 32,7% в группе агомелатина и 28,8% в группе сертралина (95% ДИ -6,52-14,16; p=0,469).

Согласно результатам анализа эффективности влияния препаратов на симптомы тревоги за 6 нед терапии снижение стартового суммарного балла по шкале Гамильтона (HARS) при последнем измерении было достоверно более выраженным в группе агомелатина - среднее снижение -14,5±9,8 в сравнении с группой сертралина - среднее снижение -13,1±11,0 (различие 2,34; 95% ДИ, 0,43-4,26; p=0,017). Превосходство агомелатина над сертралином дополнительно выявлено при сравнении финальных баллов HARS психической тревоги (различие 1,26; 95% ДИ, 0,11-2,40; p=0,031) и соматической тревоги (различие 1,0; 95% ДИ, 0,11-1,90; p=0,028).

Частота связанных с терапией нежелательных явлений (НЯ) составила в исследовании 48,0% (n=73) в группе агомелатина и 49,1% (n=78) в группе сертралина. Наиболее частыми НЯ в обеих терапевтических группах были головная боль (8,6% против 10,1%), сухость во рту (5,3% против 5,0%) и диарея (3,9% против 5,7%). Слабость чаще отмечалась в группе агомелатина (5,9%), чем в группе сертралина (1,3%), тогда как гипергидроз развивался только в группе сертралина (5,0%).

Суммарное количество НЯ, ставших причиной преждевременной отмены терапии, было в 4,5 раза больше в группе сертралина - у 18 (11,3%) пациентов в сравнении с агомелатином - у 4 (2,6%), преимущественно за счет психических расстройств, таких как тревога, депрессия, утрата либидо, ажитация, инсомния и расстройства сна (5,7 и 0% соответственно). Что касается динамики биологических параметров, то не было обнаружено клинически значимых изменений ни в одной из терапевтических групп. Значимых изменений в витальных показателях (масса тела, артериальное давление, частота сердечных сокращений и ЭКГ) также не отмечалось ни в одной из терапевтических групп. Случаев смерти во время исследования не зафиксировано.

Агомелатин обладает особыми фармакологическими свойствами с тропностью к мелатонинергическим рецепторам, в связи с чем представляется необходимым поиск новых подходов и маркеров для оценки клинического действия препарата и его отличий от других антидепрессантов.

В представленном сравнительном исследовании изучали воздействие антидепрессантов агомелатина и сертралина на циркадианный ритм и цикл сон-бодрствование у пациентов с БДР.

В результате исследования не было обнаружено прямых корреляций между динамикой показателя актиграфии ОА и симптомами депрессии. Отсутствие таких корреляций можно объяснить тем, что показатель ОА не обладает необходимой чувствительностью в изученной популяции амбулаторных пациентов с депрессией и, вероятно, не является адекватным показателем для измерения циркадианных изменений у таких больных. При этом интересным представляется отмеченный автором факт низкого значения ОА у пациентов, страдающих наиболее тяжелыми депрессивными состояниями. Можно предположить, что ОА, вероятно, окажется более адекватным маркером для госпитальных пациентов с меланхолическими депрессиями. Такое предположение согласуется с результатами единственного на сегодня исследования, в котором оценивался циркадианный цикл отдых-активность у 26 госпитализированных пациентов с БДР (включая 5 пациентов с биполярным аффективным расстройством) в течение 4-недельной терапии трициклическими антидепрессантами (кломипрамин, мапротилин или тримипрамин в дозе 150 мг в сутки) в комбинации со стабильной и умеренной терапией гипнотиками. Авторы сообщают о низкой амплитуде циркадианного ритма отдых-активность на момент начала терапии и позитивных корреляциях между клинической динамикой и 24-часовыми изменениями уровня активности. Однако малое число пациентов и возможное влияние гипнотиков на уровень активности ограничивают возможности интерпретации полученных данных. В настоящее время продолжаются другие исследования с использованием метода актиграфии и анализа ОА, которые позволят уточнить ценность этого показателя у пациентов с БДР, получающих фармакотерапию, и подтвердить предположение о его изменении при таких состояниях.

Полученные в исследовании данные подтверждают накопленную информацию об антидепрессивной эффективности и анксиолитической активности агомелатина у пациентов с БДР. При этом впервые полученные в приведенном исследовании данные о превосходстве агомелатина над сертралином по степени терапевтической эффективности и влиянию на латентность сна также представляются статистически и клинически значимыми.

В результате анализа актиграфических показателей обнаружено достоверное сокращение латентности сна и длительности пробуждений наряду с достоверным повышением эффективности сна с 1-й по 6-ю нед лечения у пациентов, получавших агомелатин, в сравнении с пациентами, леченными сертралином.

Кроме того, в соответствии с показателями опросника LSEQ, пациенты, получавшие терапию агомелатином, отмечали более легкое засыпание и улучшение качества сна уже на 2-й нед терапии, тогда как в группе сертралина сходное улучшение в показателях «легкость пробуждения» и «целостность поведения после пробуждения» отмечалось лишь после 2-й нед приема препарата. Одинаковое улучшение в периоде от 2-й до 6-й нед в обеих терапевтических группах свидетельствует, что позитивный эффект агомелатина на функционирование в дневное время реализуется параллельно эффекту стимуляции состояния бодрствования, свойственному, по некоторым наблюдениям, сертралину.

Наконец, в соответствии с балльной оценкой по пунктам сна шкалы HDRS при терапии агомелатином инсомния редуцировалась на 2-й нед, а при назначении сертралина - на 6-й нед лечения. В совокупности установленные различия подтверждают благоприятное влияние агомелатина на архитектуру сна и функционирование в дневное время у пациентов с БДР, отмеченное в других исследованиях.

Превосходство агомелатина над сертралином по показателям шкал HDRS и CGI может быть отчасти связано с более выраженной положительной динамикой балльной оценки по пунктам нарушений сна. Однако различия в пользу агомелатина в сравнении с сертралином, хотя и не достигавшие уровня статистической достоверности, сохранялись, как указывают авторы, и после вычета баллов инсомнии из суммарного балла HDRS, а также сохранялись с достоверными различиями в пользу агомелатина после удаления пунктов инсомнии из расчета суммарного балла HARS.

Превосходство агомелатина, которое также наблюдалось в очном сравнительном исследовании с флуоксетином по суммарным баллам HDRS и в сравнительном исследовании с венлафаксином по баллам общего улучшения по шкале CGI, может рассматриваться как подтверждение более высокой эффективности агомелатина в сравнении с указанными антидепрессантами. Подобная эффективность может быть обусловлена комбинацией собственно антидепрессивного эффекта с дополнительным влиянием на улучшение ночного сна и состояние больного в дневное время.

Профиль переносимости агомелатина оказался хорошим, что соответствует данным литературы, а также более благоприятным в сравнении с сертралином. Частота связанных с терапией НЯ была низкой, при этом не выявлено никаких значимых изменений в витальных показателях и биологических параметрах. Частота преждевременных выходов из исследования была ниже при терапии агомелатином, причем доля пациентов с преждевременной отменой препарата исследования из-за НЯ в группе агомелатина была в 3 раза меньше, чем в группе сертралина. Единственным НЯ, которое встречалось чаще при терапии агомелатином и возникало преимущественно в первые 2 нед лечения, была слабость, отмечавшаяся у 5,9% пациентов, получавших агомелатин, и 1,3% больных, получавших сертралин.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о более благоприятном влиянии агомелатина на изменения амплитуды циркадианного цикла отдых-активность/сон-бодрствование у пациентов с депрессией на 1-й нед лечения, проявляющемся быстрым улучшением ночного сна и функционирования в дневное время. Быстро сказывающееся благоприятное влияние на цикл сон-бодрствование может способствовать повышению эффективности терапии в отношении симптомов депрессии и тревоги, что подтверждают результаты 6-недельной терапии агомелатином в сравнении с сертралином в приведенном исследовании. В ходе дополнительного анализа большей базы данных, содержащей стартовые показатели актиграфии при БДР, могут быть получены дополнительные сведения об отдельных показателях циркадианного ритма, которые предположительно являются предикторами терапевтического эффекта.

Библиогр.: 57 назв.

Реферат подготовлен В.Э. Медведевым

Российский университет дружбы народов, Москва

США является страной с наиболее развитой экономикой и ее отличают наивысшие показатели обеспеченности медицинскими службами в расчете на одного человека, но она отстает от ряда других развитых стран по показателям в некоторых ключевых областях здравоохранения. Так, по данным ВОЗ на 2009 г., она занимает лишь 23-е место по ожидаемой продолжительности «здоровой жизни» (healthy life expectancy) и 32-е по ранней детской смертности (infant mortality). В 2000 г. ВОЗ оценивала систему здравоохранения США как занимающую 1-е место по оперативности помощи, 37-е по показателям общего объема функционирования и 72-е по общему уровню здоровья населения (среди 191 страны-членов этой организации).Что касается психического здоровья, то по показателю годовой распространенности 25% взрослых имеют «диагностируемые» психические нарушения и приблизительно 6% страдают серьезными психическими заболеваниями. По данным Национального института здоровья США (2010), психические расстройства являются ведущей причиной нетрудоспособности в возрастной группе 15-44 года. Кроме того, около 11% взрослых испытывают психологический дистресс, выражающийся в тревоге и расстройствах настроения, что также снижает их повседневную активность. Распространенность психических заболеваний является наиболее высокой в возрастной группе населения 18-25 лет и более низкой - после 50 лет. Среди психических нарушений наиболее распространенными являются тревожные и депрессивные расстройства. Почти 17% заключенных в тюрьмах страдают тяжелыми психическими заболеваниями, что в 3 раза превышает соответствующий показатель в общем населении. Из числа лиц, состоящих на учете в системе правоохранительных органов для подростков и юношей, 70% имеют те или иные психические отклонения и у каждого 5-го из них они существенно нарушают их жизнь в обществе. Авторы с сожалением отмечают, что распространенность психических расстройств не коррелирует с оказанием адекватной лечебной помощи: ее получают лишь половина нуждающихся в ней больных. При этом более активно такой помощью пользуются страдающие психическими заболеваниями лица старше 50 лет (71%) и значительно меньше лечатся больные из возрастной группы 18-25 лет (40%). В этих случаях имеет значение влияние стигмы психически больного. Хотя восприятие обществом психического заболевания в последнее время улучшилось, все же среди населения достаточно распространен страх общения с больным, избегание контактов с ним, что часто служит препятствием для обращения пациента в соответствующее лечебное психиатрическое учреждение. В определенной мере, по мнению авторов, мешают оказанию необходимой лечебной помощи существующие в США социальные, финансовые и ведомственные барьеры. Это связано с исторически сложившейся системой медицинской помощи в США, организация и финансирование которой обеспечиваются разными органами - федеральными/общественными (их обобщенно обозначают - public) и частными. Имеются такие фонды, как Medicaid (18% финансирования), Medicare (22%), частные страховые кампании (28%), индивидуальная оплата услуг (25%), а также ряд источников федерального уровня (система Администрации ветеранов и др.). Кроме того, имеется сеть источников для малоимущих слоев населения. Сказанное определяет наличие федеральных (public) и частных психиатрических учреждений. Их деятельность складывается из 4 компонентов: работы профессионалов в области психиатрии (врачи-психиатры, психологи, психиатрические медсестры, психиатрические социальные работники и др.); врачи общемедицинского профиля; работники социальных служб (консультанты в школах, специалисты по социальной реабилитации и др.); добровольцы, или так называемые группы самопомощи (self-help groups). Приблизительно 15% взрослых и 21% детей и подростков пользуются этими службами ежегодно. Большая часть из них обращаются во внебольничные учреждения (как государственные, так и частные). Психически больные и члены их семей являются активными «потребителями» различных служб социальной поддержки (групп самопомощи, групп семейной поддержки, адвокатов и др.). Больные с острыми психотическими состояниями обычно лечатся в психиатрических отделениях больниц общего профиля, а не в психиатрических больницах. В стране предпринимаются большие усилия по координации деятельности психиатрических и общемедицинских учреждений, а также медицинских и социальных служб, в частности оказывающих помощь больным в обучении, устройстве с жильем и работой. Но этому мешают общая фрагментированность служб и их разобщенность, обусловленная принадлежностью к разным «ведомствам». На развитие психиатрической помощи в США определенное влияние оказала и тенденция к выведению пациентов за стены психиатрических больниц - деинституционализация, которая в послевоенные годы охватила многие страны, отражая стремление интегрировать больных в общество. Это привело к тому, что, если в 1955 г. в стране была одна психиатрическая койка на 300 американцев, то сейчас одна - на 3000. Хотя для некоторых больных указанный процесс имел несомненно положительное значение, для других групп пациентов он оказался неадекватным и они пополнили ряды бездомных и завсегдателей судебных учреждений. Ряд проблем связан с развитием психиатрической помощи в сельских регионах страны, где сказывается влияние больших расстояний, нехватка ресурсов и более выраженное влияние стигмы. Трудности обусловлены также и культурными особенностями некоторых групп населения (выходцев из других регионов мира) и соответствующими языковыми барьерами. Обеспокоенность вызывает и влияние на психиатрическую практику фармацевтических кампаний и неизбежная формализация историй болезни при их переводе на электронные носители. Психиатрическая помощь в настоящее время обеспечивается 40 000 психиатрами. Приблизительно ежегодно осуществляется 137 программ, направленных на подготовку молодых специалистов, что позволяет выпускать около 6000 человек. В оказании помощи принимают участие 9000 хорошо подготовленных психиатрических сестер. Кроме того, в оказании психиатрической помощи участвуют более 90 000 психологов (но они не имеют права выписывать лекарства). Несмотря на то что этнические меньшинства составляют 33% популяции страны, доля участия в их психиатрическом обслуживании перечисленных специалистов значительно ниже (19% психиатров,10% психологов,15% социальных работников). Большое значение для развития психиатрической помощи в стране должны иметь новые законы, направленные на ее улучшение и особенно на защиту больного и создания условий для обеспечения ею не имеющих медицинской страховки американцев. Одним из таких законов является принятый в 2010 г. «The 2010 Patient Protection and Affordable Care Act».

Библиогр.: 14 названий

США,

American Psychiatric Association

e-mail: carol.bernstein@nyumc.org