Сульпирид относится к числу наиболее популярных в современной медицине психофармакологических средств, что связано с уникальным широким спектром его фармакологической активности. Хотя опыт применения препарата насчитывает уже более 40 лет (с 1968 г.), он по-прежнему привлекает большое внимание клиницистов. Бетамакс^[1], который является зарегистрированным в РФ дженериком сульпирида, соответствует всем стандартным критериям соответствия оригинальному препарату и, соответственно, обладает аналогичными фармакологическими свойствами и клиническими эффектами. В данной статье обобщены результаты применения сульпирида не только в психиатрии и неврологии, но и в разных областях общей медицины, о чем специалистам в указанных дисциплинах известно меньше.

Хотя сульпирид формально относится к антипсихотикам (по химическому строению - группа замещенных бензамидов), спектр его применения распространяется далеко за пределы не только тяжелых психических заболеваний, но и психиатрии в целом.

Механизм действия связывают с блокадой дофаминовых рецепторов D2, D3 и D4 [31, 44, 47]. Также отмечается частичное влияние сульпирида на глутаматовые рецепторы [38]. Однако уникальной особенностью сульпирида являются два интервала терапевтических доз, определяющие по сути два разных спектра клинических эффектов и, соответственно, клинических показаний к применению препарата - диапазон высоких доз и диапазон малых-средних доз: 800-2400 мг в сутки и 50-600 мг в сутки соответственно [53]. Причем в пределах каждого из указанных диапазонов эффект сульпирида является дозозависимым и нарастает с увеличением назначаемого количества препарата [15]. Преполагается, что подобная дифференциация с образованием двух терапевтических окон связана с дозозависимыми различиями в дофаминергической активности сульпирида: комбинация антагонизма к пресинаптическим и постсинаптическим дофаминовым рецепторам (как это свойственно всем антипсихотикам) в высоких дозах против блокады пресинаптических дофаминовых рецепторов и повышения дофаминовой нейротрансмиссии в малых-средних дозах [5].

Сульпирид обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности: при его применении отмечается малая частота и выраженность экстрапирамидных побочных эффектов. В частности, указывается, что дистонические расстройства развиваются при введении сульпирида в дозах свыше 2000 мг в сутки, существенно превышающих терапевтические дозы препарата [36].

Сульпирид не взаимодействует с большим числом других рецепторов, включая адренергические, холинергические, гистаминергические и серотонинергические, и, следовательно, не вызывает свойственных многим антипсихотикам и антидепрессантам побочных эффектов.

Кроме того, сульпирид не метаболизируется в печени (соответственно не образует активных метаболитов) и практически полностью выводится с мочой в неизменном виде. В связи с этим препарат не обладает гепатотоксическими свойствами и не взаимодействует с другими лекарственными средствами, метаболизм которых протекает с участием изоферментов печени, что значительно расширяет возможности его применения, включая условия полифармакотерапии.

Единственным побочным эффектом, который может в некоторй степени ограничивать использование сульпирида, является гиперпролактинемия (результат стимуляции гипофиза вследствие блокады дофаминовых D₂-рецепторов в туберо-инфундибулярной области).

В высоких дозах проявляется собственно антипсихотический эффект сульпирида с отчетливой редукцией бредовой и галлюцинаторной симптоматики без выраженной седации, сопоставимый с действием классических антипсихотиков, включая галоперидол [9, 46], хлорпромазин [55], перфеназин [26] и др. По данным С.Н. Мосолова [15], эффективные дозы сульпирида для купирования галлюцинаторно-параноидных, парафренных и острых бредовых психозов в рамках шизофрении и шизоаффективного расстройства варьируют от 800 до 1800 мг в сутки. Наряду с монотерапией сообщается об успешном применении сульпирида в комбинации с атипичными антипсихотиками для преодоления резистентности к последним, включая клозапин и оланзапин [50, 52].

В малых-средних дозах сульпирид обнаруживает значительно более широкий спектр клинических эффектов, включая психомоторный активирующий, антидепрессивный, противотревожный, а также целый ряд соматотропных свойств - антиалгические, антидиспепсические, противорвотные и др. Очевидно, что обладая столь многочисленными ценными терапевтическими эффектами, сульпирид находит наиболее широкое применение именно в интервале малых-средних доз - от 50 до 400-600 мг в сутки, что требует более детального рассмотрения.

Наиболее широко сульпирид используется в психиатрии. Активирующий эффект сульпирида [1, 49], реализующийся в дозах до 400 мг в сутки, определяет успешность его применения при хронической шизофрении с преобладанием негативной симптоматики (апатия, абулия, аутизм с явлениями эмоциональной отгороженности, астения) [13, 15, 53]. Кроме того, показана эффективность сульпирида при малопрогредиентных формах шизофрении, протекающих с преобладанием полиморфной неврозоподобной симптоматики, включая астенические (аутохтонная астения), тревожные, соматизированные, соматоформные и деперсонализационные расстройства [21], а также при шизофрении с депрессивными расстройствами [18, 48].

Другим показанием для широкого применения сульпирида являются депрессивные расстройства. Несмотря на то, что в некоторых исследованиях подтверждена эффективность сульпирида (в дозах 150-300 мг в сутки) в монотерапии депрессивных состояний, в том числе в сравнении с трициклическими антидепрессантами [27-29, 51], его, по всей видимости, не следует считать собственно антидепрессантом. В этих работах наилучшие результаты получены при назначении сульпирида пациентам с легкими депрессивными расстройствами, протекающими с отчетливыми астеническими, адинамическими расстройствами и явлениями психомоторной заторможенности. Соответственно речь идет скорее о вторичном тимоаналептическом действии под влиянием активирующего эффекта препарата, на что указывают ряд авторов [11, 15]. В то же время сульпирид с его широким спектром психотропных эффектов представляется оптимальным препаратом для реализации стратегии усиления эффектов антидепрессантов при резистентных депрессивных расстройствах, а также в случаях сложных депрессивных синдромов, включающих наряду с гипотимией соматизированную и тревожную симптоматику. Применение сульпирида также обоснованно в комбинированной терапии хронических депрессивных расстройств, включая дистимии, которые редко поддаются монотерапии антидепрессантами, учитывая положительный опыт исследований сульпирида при таких состояниях [39].

Отдельно следует отметить опыт [8] успешного применения сульпирида в геронтопсихиатрии в монотерапии тревожных депрессий в рамках болезни Альцгеймера (деменция атипичная или смешанного типа), сенильного психоза (бредовый или галлюцинаторный вариант), органического эмоционально-лабильного (астенического) расстройства, обусловленного церебросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией. В исследовании участвовали 40 пациентов в возрасте 65-87 лет. Препарат назначался в дозах до 500 мг в сутки (средняя терапевтическая доза составила 400 мг в сутки). Во всех случаях наблюдался мягкий, быстрый (более чем в половине наблюдений - на 1-й неделе) и постепенно нарастающий дозозависимый эффект. При этом отмечались хорошая переносимость и отсутствие признаков лекарственных взаимодействий с учетом того, что все пациенты страдали серьезными сопутствующими соматическими заболеваниями и получали соответствующую фармакотерапию.

Также имеются сообщения об эффективном применении сульпирида в лечении нервной анорексии: применение препарата в дозах 300-400 мг в сутки способствовало редукции нарушений пищевого поведения и прогрессивному восполнению дефицита массы тела [56].

Особый спектр клинических эффектов в сочетании с безопасностью и минимальными побочными эффектами в малых-средних дозах определяют широкие возможности для применения сульпирида в лечении психических расстройств в общей медицине [22]. Сульпирид обладает активирующими (в том числе противоастеническими), некоторыми антидепрессивными и противотревожными свойствами в сочетании с противоболевым и вегетостабилизирующим эффектами, что соотносится с наиболее частыми симптомами-мишенями для психофармакологической коррекции у пациентов с соматическими расстройствами [23]. При этом в малых-средних дозах сульпирид не вызывает седации и нарушений функций внутренних органов (за исключением упомянутого нейроэндокринного эффекта - стимуляции синтеза пролактина). Кроме того, как уже отмечалось выше, сульпирид не подвергается печеночному метаболизму и соответственно не имеет существенных ограничений в случаях печеночной недостаточности и не вступает в лекарственные взаимодействия в условиях полифармакотерапии, типичной для общей медицины. Тот факт, что препарат выводится преимущественно через почки, говорит о необходимости осторожности его применения у пациентов с почечной недостаточностью (но вовсе не исключает возможность применения) в связи с риском повышения плазменной концентрации и соответственно развития побочных эффектов, не характерных для малых и средних доз препарата [42].

Способность сульпирида купировать функциональные (соматизированные и соматоформные) расстройства подтверждена в ряде исследований [25, 45]. Сообщается, что сульпирид в дозах до 300 мг в сутки как средство монотерапии эффективно редуцирует функциональные нарушения в разных органах и системах, включая сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, дыхательные, неврологические (головокружение, мигренозные боли) и прочие расстройства различного генеза (климактерические, психогенно-провоцированные и др.).

Широкое применение сульпирида в гастроэнтерологической практике определяется его дополнительными соматотропными эффектами, как общим противоболевым, так и связанными непосредственно с функцией желудочно-кишечного тракта. К последним относятся прокинетические свойства (нормализация моторики всех отделов пищеварительного тракта и мочевого пузыря за счет блокады периферических рецепторов дофамина), антиэметический и противодиспепсический эффекты [6, 32, 37, 54]. Центральные психотропные эффекты (в первую очередь купирование тревоги, дисфории, депрессивной симптоматики) в совокупности с обусловленными блокирующим влиянием на периферические дофаминовые рецепторы нормализацией моторики и секреции в желудке (без влияния на базальную или стимулированную желудочную кислотность), дополненные стимуляцией секреции соматотропного гормона (обеспечивающей анаболический, заживляющий эффекты), обеспечивают успешное применение сульпирида в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [2, 3, 17, 30].

Сульпирид рассматривается как препарат первого выбора в терапии функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, в первую очередь - синдрома раздраженного кишечника (СРК). В открытом сравнительном исследовании с участием 60 пациентов с СРК показано, что сульпирид является оптимальным дополнением базисной терапии этого функционального синдрома, обеспечивая выраженный и стойкий эффект в 85% случаев (против 10% при базисной терапии) [10]. При этом наблюдается параллельная редукция психопатологических (депрессивная, тревожная симптоматика) и функциональных расстройств.

Сходные результаты установлены в сравнительном исследовании с участием групп приема бетамакса (сульпирида), тианептина и циталопрама в комбинации с базисной терапией и контрольной группы (только базисная терапия), по 50 пациентов в каждой из 4 групп [19]. Как и в предыдущей работе терапия проводилась в условиях гастроэнтерологической клиники. В ходе исследования установлено, что бетамакс (сульпирид) обеспечивает более быстрое и эффективное снижение уровня боли (уже на 3-й день терапии), уменьшение диспепсических проявлений и редукцию астении (через 7 дней терапии) в сравнении с другими препаратами и плацебо. Кроме того, применение бетамакса, как и антидепрессантов тианептина и циталопрама, сопровождалось значительным улучшением показателей тревоги и депрессии в отличие от группы базисной терапии. В конечном итоге указанные преимущества бетамакса реализовывались в значительно более выраженном улучшении качества жизни пациентов с СРК в сравнении с антидепрессантами.

Также следует отметить успешные результаты 6-недельной терапии сульпиридом в дозе 150 мг в сутки, направленной на купирование абдоминалгий у 669 пациентов [35]. Доля пациентов со значимым клиническим облегчением боли составила 91%, при этом отмечалась параллельная редукция функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и тревожной симптоматики.

Целесообразность применения сульпирида в лечении диспепсии подтверждена результатами исследования G. Corazza и соавт. [33]. В ходе 4-недельной терапии отмечалась выраженная редукция диспепсических явлений при минимальной частоте побочных эффектов, включая признаки гиперпролактинемии.

Дополнительные показания к применению сульпирида при нарушениях функции ЖКТ установлены в исследованиях препарата при диабетическом парезе желудка [41] и желчного пузыря [40], в которых отмечалось значимое улучшение моторной функции указанных органов.

Исходя из указанных свойств сульпирида, его возможности далеко не исчерпываются терапией психических и функциональных расстройств в гастроэнтерологии, но позволяют успешно применять этот уникальный препарат и в других областях медицины. Хотя количество таких публикаций ограничено, доступные данные свидетельствуют о целесообразности широкого применения сульпирида при разных соматических расстройствах.

Опыт применения сульпирида в неврологии свидетельствует о его эффективности в купировании приступов мигрени у пациентов с коморбидной психической патологией [4]. В 78% случаев зафиксирован значимый клинический эффект с редукцией головных болей напряжения, сопутствующей тревожной и депрессивной симптоматики и вегетативных расстройств. Сходным образом в исследовании D. De Maio и соавт. [34] на фоне терапии сульпиридом в дозе 150 мг в сутки отмечалось снижение длительности и частоты мигренозных приступов и связанных с ними вегетативных нарушений. При этом авторы указывают на снижение потребности в анальгетиках при включении сульпирида в схему терапии. Также сообщается об успешном применении сульпирида для лечения психовегетативных пароксизмов у 20 неврологических больных, а также у 10 больных в резидуальном периоде внутричерепного кровоизлияния с психовегетативными нарушениями [12].

В серии работ, выполненных в дерматологической клинике, установлена эффективность сульпирида в комбинации с дерматотропными средствами при терапии широкого круга заболеваний: сульпирид (в сочетании) оказался эффективен при патогенетической терапии розацеа (преимущественно на ранних стадиях при участии стрессовых факторов) [24] и атопического дерматита с ипохондрическими и тревожно-депрессивными расстройствами [14]. Кроме того, сульпирид успешно применялся для лечения психической патологии, встречающейся в дерматологической клинике. В исследовании И.Ю. Дороженка и М.А. Терентьевой [7] показана эффективность сульпирида в комбинации с традиционной дерматологической терапией (антигистаминные препараты, сорбенты, витаминотерапия, местное мазевое лечение, физиотерапевтические процедуры). Сульпирид назначался для купирования тревожно-фобических и тревожно-депрессивных реакций при хронических дерматозах (розацеа, атопический дерматит - 19 пациентов) или обсессивно-компульсивных расстройств, лежащих в основе невротических экскориаций (11 пациентов). Значимый клинический эффект был достигнут в 76% случаев (доза сульпирида варьировала от 10 до 400 мг в сутки, средняя терапевтическая доза составила 150 мг в сутки). Авторы отмечают хорошую переносимость сульпирида и его полную совместимость с препаратами для лечения патологии кожи. При этом редукция психопатологических расстройств и положительная динамика со стороны кожного процесса сопровождались улучшением показателей дерматологического индекса качества жизни.

В исследовании E. Mazeman [43] оценивался эффект сульпирида (150-200 мг в сутки) при урогенитальных нарушениях, связанных с тревожными и депрессивными расстройствами, у 12 мужчин и 12 женщин. В результате установлена способность сульпирида купировать урогенитальные боли и сопряженные с ними функциональные (преждевременная эякуляция) и тревожные (канцерофобия, нозофобия) расстройства. У женщин применение сульпирида способствовало выраженной редукции цисталгий и послеоперационной задержки мочеиспускания.

Опубликованы единичные сообщения о применении сульпирида в онкологии. Показана возможность его эффективного применения в комбинированной противоболевой терапии у 20 пациентов с различными злокачественными новообразованиями [16]. Сульпирид вводился парентерально (средняя доза 200 мг в сутки) в комбинации с морфином и клофелином. Значимый болеутоляющий эффект отмечался у 89% пациентов, при этом добавление сульпирида позволяло снизить дозу анальгетиков. В работе M. Guslandi [37], посвященной антиэметическим свойствам сульпирида, указывается на его эффективность в профилактике так называемой «рвоты ожидания» у пациентов, получающих курс химиотерапии (наряду с успешным купированием рвоты иного происхождения, включая нарушения функции печени, патологию желчевыводящих путей, гастродуоденальные расстройства, органическую и функциональную диспепсию и др.).

Несмотря на нейроэндокринные побочные эффекты (гиперпролактинемия) сульпирид может быть показан в определенных ситуациях в гинекологической практике. Так, опубликованы данные [20] о высокой эффективности сульпирида в комбинации с овестином в низких дозах в терапии депрессивных расстройств у женщин, перенесших экстирпацию матки с придатками. Добавление сульпирида обеспечивало значительно более выраженную редукцию депрессивной и тревожной симптоматики по сравнению с использованием стандартной гормонотерапии у женщин с гипоэстрогенным синдромом.

Бетамакс (сульпирид, Grindex (Латвия)) является антипсихотиком с широким спектром клинических эффектов, определяющих целесообразность его применения при разных формах психической патологии как в психиатрии, так и в общей медицине. Показания к назначению бетамакса в высоких дозах включают психозы различной нозологической принадлежности. Особый профиль психофармакологических эффектов при использовании бетамакса в малых и средних дозах (до 400-600 мг в сутки), включая активирующее, противотревожное, некоторое антидепрессивное действие и эффективность в отношении соматизированных и соматоформных расстройств в сочетании с дополнительными соматотропными эффектами, хорошей переносимостью и высоким уровнем безопасности обеспечивает успешное применение препарата в моно- и комбинированной терапии широкого круга расстройств, относящихся к пограничной психиатрии, а также психических нарушений и функциональных синдромов, относящихся к другим областям медицины. Преимущества бетамакса в контексте его применения у пациентов с сопутствующей соматической патологией дополняются особенностями метаболизма, нивелирующими риск нежелательных лекарственных взаимодействий. Единственный отчетливый побочный эффект, проявляющийся при приеме препарата в малых-средних дозах - гиперпролактинемия - встречается сравнительно редко и в соответствии с большим опытом применения препарата в клинической практике крайне редко ограничивает возможности его применения.