Препараты леводопы в настоящее время остаются ведущим средством лечения болезни Паркинсона (БП) [1, 9, 28]. Однако при их систематическом приеме через несколько лет, а иногда уже через несколько месяцев или недель после начала их приема развиваются моторные флюктуации [8, 32]. Первоначально появляется феномен «истощения конца дозы» леводопы, который характеризуется постепенным нарастанием симптомов паркинсонизма к моменту приема очередной дозы препарата. В итоге в течение дня происходит чередование периодов оптимального эффекта леводопы c ослаблением симптомов паркинсонизма (период «включения») и периоды ослабления ее эффекта (период «выключения»), когда симптомы паркинсонизма возвращаются. Со временем происходит укорочение действия разовой дозы леводопы и изменение характера перехода между «включением» и «выключением», который проходит все более резко и драматично (феномен «включения-выключения»). По мере прогрессирования заболевания эти переходы могут утрачивать связь со временем приема препарата, становясь непредсказуемыми [3, 10, 23]. Моторные флюктуации и связанные с ними дискинезии становятся одним из основных факторов, снижающих качество жизни пациента на развернутой стадии заболевания, и требуют коррекции терапии, принципы которой хорошо известны и отработаны в течение многих лет [1, 4, 12, 13, 18, 21, 29, 33].

Однако моторные флюктуации часто сопровождаются преходящим появлением немоторных симптомов или колебанием их выраженности, что принято обозначать как немоторные флюктуации [7, 35]. Хотя отдельные сообщения о колебании немоторных симптомов в связи с действием препаратов леводопы появлялись в научной литературе, начиная с момента широкого внедрения этого препарата в практику, систематическое изучение феномена немоторных флюктуаций началось сравнительно недавно [7, 32, 35].

Проведенное нами обследование 90 больных БП с моторными флюктуациями позволило выявить с помощью специального опросника хотя бы одно немоторное проявление у всех пациентов. При этом вегетативные флюктуации отмечены у 86%, психические - у 84%, а сенсорные - у 82% пациентов [2, 7].

Немоторные симптомы (особенно сенсорные и вегетативные) чаще отмечаются в периоде «выключения» и уменьшаются или проходят после приема леводопы, реже они возникают в периоде «включения», возникая с началом действия очередной дозы препарата или только на пике ее действия. К наиболее частым вегетативным проявлениям флюктуаций относятся гипергидроз, ощущения жара или холода, кардиалгии, сердцебиение или тахикардия, императивное мочеиспускание, одышка и дискомфорт в грудной клетке [2, 7, 35].

К часто встречающимся флюктуирующим симптомам в психической сфере относят тревогу с беспокойством, раздражительностью, навязчивыми мыслями, а также замедленность мышления, дневная сонливость, депрессия, иногда с оттенком дисфории. Все эти симптомы в большей степени возникают в период «выключения». В период же «включения» примерно у 40% пациентов с флюктуациями отмечается эйфория, развитие которой может опережать улучшение моторных функций. Сенсорные симптомы чаще связаны с периодом «выключения» и бывают представлены парестезиями или болью.

Как и в случае моторных флюктуаций, наличие немоторных флюктуаций коррелирует с тяжестью и длительностью заболевания, стадией по Хену–Яру, длительностью приема, суточной и кумулятивной дозами леводопы. При более раннем начале заболевания как моторные, так и немоторные флюктуации развиваются быстрее и оказываются более выраженными [19]. Выраженность и численность немоторных проявлений при феномене «включения-выключения» и дискинезиях выше, чем при простых флюктуациях [2]. В целом выраженность немоторных и моторных флюктуаций коррелирует, но при этом далеко не всегда отмечается строгое временное соответствие между моторными и немоторными проявлениями. Так, немоторные симптомы могут опережать развитие моторного ухудшения или сохраняться после уменьшения симптомов паркинсонизма, в связи с этим они могут быть более чувствительным индикатором состояния пациентов при флюктуациях [7].

По данным регрессионного анализа, немоторные флюктуации оказывают более выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов, чем моторные флюктуации. Около ⅓ пациентов с немоторными флюктуациями отмечают, что они в большей степени нарушают их жизнедеятельность, чем моторные. Однако до сих пор проблема коррекции немоторных флюктуаций специально не изучалась [2].

В целом ряде рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований было доказано, что добавление ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) энтакапона к леводопе и ингибитору ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) удлиняет действие разовой дозы леводопы и эффективно снижает выраженность моторных флюктуаций, укорачивая период «выключения» и уменьшая его тяжесть [5, 11, 22, 24-27]. На основании результатов этих исследований Американская академия неврологии и Европейская федерация неврологических обществ рекомендовали энтакапон в качестве одного из препаратов выбора при появлении моторных флюктуаций у пациентов с БП [18, 21].

Комбинированный препарат, включающий леводопу, ингибитор ДДК карбидопу и ингибитор КОМТ энтакапон, получил название сталево. Появление столь удобного для практического применения препарата стало важным шагом в оптимизации лечения моторных флюктуаций при БП [29, 30]. Тем не менее влияние энтакапона и содержащего его комбинированного препарата сталево на немоторные флюктуации остается недостаточно изученным.

Целью настоящего открытого исследования была оценка влияния сталево на выраженность немоторных флюктуаций.

В исследование были включены 40 больных, 22 мужчины и 18 женщин, с БП. Все они наблюдались в Центре экстрапирамидных заболеваний.

Диагноз БП был установлен в соответствии с критериями Банка головного мозга общества БП Великобритании [15]. Критерием включения было наличие у больных моторных флюктуаций в течение как минимум 1 ч в сутки, прием препарата леводопы в стабильно подобранной дозе в течение как минимум 2 нед до включения в исследование (не менее 3 и не более 8 раз в сутки).

Возраст больных колебался от 44 до 77 лет (средний 62,6±7,9 года). Длительность заболевания колебалась от 1 года до 16 лет (в среднем 7,0±3,7 года). Стадия по Хену-Яру [17] колебалась от 2 до 4 и в среднем составила 2,6±0,6. Длительность приема леводопы колебалась от 1 года до 14 лет и в среднем составила 5,48±3,6 года. Доза леводопы колебалась от 250 до 1200 мг/сут (средняя 554,4±209,2 мг/сут). Признаки феномена «истощения конца дозы» по анамнестическим данным больных появились от 1 года до 14 лет тому назад (в среднем 3,6±3,1 года тому назад).

Сталево назначался в виде таблеток «сталево 100» и «сталево 150» от 3 до 5 раз в день. При переводе на сталево с двухкомпонентного препарата леводопы использовался принцип эквивалентности суточной дозы препарата, при этом число приемов не менялось. Доза леводопы уменьшалась лишь при появлении «дофаминергических» побочных эффектов (дискинезии, зрительные галлюцинации и т.д.). В среднем по группе к концу 3-го месяца исследования она была снижена на 68,3±43,9 мг/сут. Кроме этого 26 (65%) пациентов принимали пирибедил в средней дозе 111,5±52,8 мг/сут и 20 (50%) пациентов - амантадин в средней дозе 230,2±105,5 мг/сут. В течение всего исследования доза пирибедила и амантадина оставалась стабильной.

Состояние больных оценивалось при включении в исследование и спустя 3 мес. Оценка эффективности лечения включала исследование двигательных функций с помощью III части унифицированной рейтинговой шкалы БП (UPDRS) [14]. Выраженность моторных флюктуаций оценивалась по части IVВ UPDRS. Для выявления немоторных флюктуаций применялся модифицированный вариант опросника M. Stacy и R. Hauser [31]. Его модификация была проведена с целью выявления более широкого спектра немоторных флюктуаций и заключалась в добавлении часто встречающихся вегетативных симптомов, отражающих нарушение функции мочеиспускания, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, аффективных нарушений, нарушений сна и бодрствования. Оценка динамики немоторных флюктуаций основывалась на анализе специально разработанного дневника, в котором пациенты по часам отражали колебания 12 наиболее частых немоторных симптомов в течение суток, предшествовавших визиту к врачу. Динамика повседневной активности в периоде «выключения» оценивалась с помощью части II UPDRS. Клиническая эффективность оценивалась отдельно клиницистом и пациентом с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI).

Статистическая обработка проводилась с помощью программного пакета Statistica 7 с использованием дискриптивных методов. Оценка изменений показателей от исходного исследовалась с помощью t-теста.

Завершили 3-месячное исследование все 40 пациентов.

У всех пациентов при включении в исследование был выявлен хотя бы один немоторный флюктуирующий симптом. При снижении эффекта разовой дозы леводопы чаще всего возникали гипергидроз (60%), тоскливое настроение и замедленность мышления (50%), раздражительность (45%), ощущение жара или холода (35%), боль в туловище и конечностях (35%), головокружение (32%), нарушения мочеиспускания (30%), усталость (22%), дискомфорт в грудной клетке (20%), онемение в конечностях (18%), одышка (15%).

К концу 3-го месяца в целом по группе отмечено статистически достоверное уменьшение выраженности моторных флюктуаций, что выразилось в уменьшении длительности периода «выключения» в течение дня в среднем на 23% (1,8 ч) и уменьшении оценки на 12% по части IVB UPDRS (табл. 1),

По данным анализа дневников пациентов перевод с двухкомпонентного препарата леводопы на трехкомпонентный привел к ослаблению широкого спектра немоторных флюктуирующих симптомов (табл. 2).

По шкале CGI было отмечено значительное улучшение у 8 (20%) пациентов, заметное улучшение - у 13 (33%) пациентов, умеренное улучшение - у 10 (25%) пациентов, отсутствие изменений - у 2 (5%) пациентов, ухудшение - у 7 (17%) пациентов. 7 (17%) пациентов отметили значительное улучшение своего состояния, 20 (50%) - заметное улучшение, 8 (20%) - умеренное улучшение, 1 (3%) - отсутствие изменений, 4 (10%) - ухудшение.

Побочное действие отмечено у 13 (33%) пациентов, в том числе у 3 (8%) - появление или усиление дискинезий, у 2 (5%) - появление зрительных галлюцинаций, у 2 (5%) - появление головокружения, у 2 (5%) - изменение окраски мочи, у 2 (5%) - усиление усталости, у 1 (3%) - головная боль, у 1 (3%) - усиление тремора. Ни в одном случае препарат не был отменен, поскольку побочные эффекты были умеренными либо регрессировали, спонтанно или после снижения дозы леводопы (на 50-150 мг/сут), либо не имели клинической значимости (дисколорация мочи).

Проведенное исследование еще раз показало высокую частоту немоторных флюктуирующих симптомов у пациентов с БП, длительно принимающих препараты леводопы. Подходы к лечению немоторных флюктуаций недостаточно разработаны, но, по всей вероятности, должны основываться на тех же принципах, что и коррекция моторных флюктуаций, однако эффективность этих мер в отношении немоторных симптомов специально не оценивалась.

Было установлено, что переход с двухкомпонентного препарата леводопы на трехкомпонентный (сталево) за счет снижения длительности периода «выключения» приводит к ослаблению широкого спектра немоторных флюктуирующих симптомов: вегетативных, психических и сенсорных. Причем эффект сталево проявляется быстро, и положительный результат очевиден зачастую уже в течение нескольких дней.

Хотя был отмечен параллелизм в уменьшении моторных и немоторных флюктуаций при введении сталево, далеко не все немоторные симптомы уменьшались на фоне коррекции лечения столь же закономерно, как моторные. Такие симптомы, как тоскливое настроение, боль, головокружение, дискомфорт в грудной клетке, оказались более резистентными к лечению, что указывает на их более сложный патогенез.

Развитие моторных флюктуаций и дискинезий можно объяснить дисфункцией структур фронтостриарного моторного круга, вызванной колебаниями уровня дофамина в мозге и феноменом пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов стриатума [6, 16]. Итогом в этом случае является формирование устойчивой патологической системы на уровне базальных ганглиев. Развитие немоторных флюктуаций может объясняться вовлечением в эту систему не только базальных ганглиев, но и тесно связанных с ними лимбических, диэнцефальных, стволовых структур, лобной коры.

Возможно также, что пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов в стриатуме приводит к дисфункции других нейромедиаторных систем (норадренергической, серотонинергической, холинергической), колебания активности которых происходят синхронно или асинхронно с колебаниями концентрации дофамина в базальных ганглиях. Таким образом, наличие немоторного компонента флюктуаций может отражать особую тяжесть состояния пациента и объяснять относительную резистентность к лечению. Последнее обстоятельство может быть связано и с тем, что немоторные симптомы могут дополнительно зависеть от перманентной дисфункции вегетативных, лимбических, сенсорных мозговых структур, которая вызывается самим заболеванием (например, вследствие мезолимбической денервации), либо отражает вклад преморбидных функциональных расстройств или коморбидных заболеваний (сердечно-сосудистых, гастроэнтерологических, эндокринных, урологических и т.д.) [7, 34].

В то же время у части больных мы наблюдали ослабление после введения сталево некоторых психических и сенсорных расстройств (быстрая утомляемость, тревога, угнетенное настроение, боль), связь которых с фазами действия препарата леводопы пациенты первоначально отрицали. Но после регресса этих «псевдоперманентных» симптомов на фоне удлинения периода «включения» становился очевидным их флюктуирующий характер [7].

Можно полагать, что более раннее введение энтакапона после появления флюктуаций за счет оптимизации фармакокинетики леводопы может на какой-то срок стабилизировать состояние пациентов и замедлять развитие в последующем тяжелых немоторных флюктуаций [3, 4, 20].

Хотя у большинства больных введение сталево привело к улучшению состояния, отдельные пациенты отмечали некоторое ухудшение, которое чаще всего было вызвано появлением или усилением дискинезий, а в некоторых случаях даже усилением немоторных флюктуаций. В таких случаях немоторные флюктуации были связаны не с периодом «выключения», а представляли собой своего рода аналог дискинезий пика дозы или двухфазных дискинезий, возникая в период «включения» либо при переходе от одного периода к другому и наоборот. В данной ситуации важное значение имеет максимально возможное укорочение фазового перехода, для этого могут применяться меры по оптимизации всасывания леводопы, а также прием препарата леводопы «внахлест», когда очередная доза леводопы применяется ранее, чем закончится действие предыдущей [6, 7].

Как и в некоторых других исследованиях, обращает внимание некоторая диссоциация между оценкой эффективности терапии со стороны врача и пациента. По-видимому, она объясняется тем, что для пациента более важное значение имеют немоторные симптомы, тогда как врач в большей степени ориентируется на состояние двигательных функций.

В связи с этим следует подчеркнуть необходимость оценки колебаний немоторных симптомов как одного из важнейших ориентиров адекватности терапии БП и разработки для этого специальных инструментов [12]. Нами был предложен расширенный вариант дневника пациента, предлагающий ему оценить состояние не только двигательных функций, но и наиболее частых немоторных симптомов, - наиболее приемлемый инструмент такого рода, который успешно опробован в данном исследовании.

Таким образом, основываясь на результатах исследования, можно констатировать, что, во-первых, моторные флюктуации всегда сопровождаются колебаниями немоторных симптомов, причем клиническая значимость последних (особенно с точки зрения пациента) может быть выше, чем колебаний двигательной активности. Во-вторых, оценка немоторных флюктуаций с помощью специального дневника пациента является важнейшим ориентиром при проведении терапии БП. В-третьих, применение сталево позволяет успешно корригировать не только моторные флюктуации, но и широкий спектр флюктуирующих немоторных симптомов, что повышает результативность терапии.