В настоящее время для фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) используются антидепрессанты [12], которые позволяют достичь ремиссии у 40-50% больных. В ряде исследований [1, 7, 13, 14, 19] предпочтение при выборе антидепрессантов отдается селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективным ингибиторам обратного захвата норадреналина (СИОЗН). Доказано, что антидепрессанты эффективны в отношении как идеаторной, так и соматической тревоги [2, 5, 6, 16-18]. Выявлено, что они оказывают более сильное влияние на идеаторную тревогу в сравнении с транквилизаторами [11, 15].

При ГТР в настоящее время используются практически все из известных СИОЗС [8]. Но особый профиль рецепторного взаимодействия выделяет пароксетин из ряда серотонинергических препаратов [3]. Его эффективность при ГТР доказана в ряде плацебо-контролируемых исследований [18, 19]. При этом было установлено превосходство пароксетина над бензодиазепиновыми транквилизаторами в отношении редукции симптомов идеаторной тревоги. Однако ряд важных аспектов использования пароксетина при ГТР остается малоизученным, особенно с учетом его клинической гетерогенности. Так, Ю.Э. Лесс [4] было выделено 4 клинических типа этого расстройства: аффективный, соматизированный, фобический и тонический. У больных с аффективным типом ГТР в клинической картине на первом плане - собственно аффект тревоги (так называемая свободно плавающая тревога). При соматизированном типе ГТР тревожные переживания сопровождаются выраженной вегетативной гиперактивностью. При фобическом типе ГТР характерна «борьба» с ярко выраженной тревогой, сближающая ее с феноменом навязчивости. При тоническом типе особенно выражено мышечное напряжение, чувство скованности, невозможность расслабиться при минимуме вегетативных расстройств. Клиническая гетерогенность ГТР подтверждается также и тем, что не более чем у половины больных состояние исчерпывается явлениями генерализованной тревоги на протяжении всего заболевания. В остальных же случаях на том или ином этапе заболевания могут появляться другие, коморбидные расстройства, прежде всего аффективного и тревожного спектров (паническое расстройство, обсессивно-фобические расстройства, агорафобия, простая фобия, депрессия, дистимия). Остается неясным, как тип ГТР и перечисленные коморбидные нарушения влияют на эффективность лечения пароксетином.

В настоящее время на отечественном рынке появился препарат из группы пароксетина компании «Верофарм» под торговым названием «адепресс». Этот препарат терапевтически эквивалентен оригинальному пароксетину и выпускается в виде таблеток, содержащих 20 мг активного вещества.

Цель исследования - изучение эффективности адепресса при различных клинических вариантах ГТР с учетом коморбидных состояний.

Работа проводилась в отделении Новых средств и методов терапии отдела пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского на базе клинического отделения Московской городской клинический психиатрической больницы №12.

Исследование было открытым натуралистическим.

Критерии включения больных в исследование были следующие: диагноз по МКБ-10 - F41.1 - генерализованное тревожное расстройство; наличие ГТР в качестве основного расстройства, в том числе с коморбидной симптоматикой тревожно-фобического круга (агорафобия, паническое расстройство, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство); число баллов по шкале тревоги Гамильтона (НАМ-А) не менее 20 на момент включения в исследование; возраст пациентов в диапазоне от 18 до 60 лет; наличие информированного согласия на участие в исследовании.

Критериями исключения являлись: шизофрения, органическое заболевание ЦНС, наркомания, алкоголизм; число баллов по шкале НАМ-D более 15 на момент включения в исследование; беременность или лактация; клинически выраженные соматические заболевания или отклонения лабораторных показателей.

В исследование были включены 49 госпитализированных и амбулаторных больных (13 мужчин и 36 женщин).

Длительность исследования составляла 42 дня. Начальная доза адепресса составляла 10 мг/сут с последующим гибким режимом дозирования в диапазоне 10-60 мг/сут. Адепресс применялся в виде монотерапии. При выраженной тревоге, а также бессоннице в первые дни лечения допускалось использование небольших доз бензодиазепиновых транквилизаторов (альпрозолам, лоразепам, феназепам).

Состояние больных оценивалось с помощью шкалы тревоги Гамильтона (HAM-A) перед началом терапии и затем в динамике - еженедельно. Редукция симптоматики до 7 баллов и менее оценивалась как уровень ремиссии; 50% редукция суммы баллов - как выраженное улучшение (респондеры); редукция на 25-49% - как незначительное улучшение (парциальные респондеры); редукция симптоматики менее 25% - как отсутствие эффекта (нонреспондеры).

Переносимость исследуемых препаратов оценивалась с помощью шкалы побочных эффектов (UKU).

Плановое обследование включало, кроме того, соматическое состояние пациентов (масса тела, АД, ЧСС, ЭКГ, общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи).

Обследование больных проводилось до лечения (0 день) и затем на 7-, 14-, 21-, 28-, 35-й и 42-й дни терапии.

Выбыли в течение 1-й недели терапии 4 пациента. В 2 случаях поводом для исключения из исследования являлся прием запрещенных препаратов, в одном случае - нарушение режима дозирования, еще в одном - отзыв согласия. Общей причиной прекращения участия в исследовании оказалось усиление тревоги, в одном случае - с бессонницей.

Таким образом, завершили исследование 45 пациентов: 12 (26,7%) мужчин и 33 (73,3%) женщины, средний возраст которых был 36,2±8,2 года. Из них 31 (68,9%) человек работал или учился, не работали - 14 (31,1%); в браке состояли 29 (64,4%), были одинокими или разведенными - 16 (37,6%).

В соответствии с выделенными в предшествующих исследованиях клиническими типами ГТР больные распределились следующим образом: соматизированный тип - 16 больных, аффективный - 8, фобический - 9, тонический тип - 11.

Как следует из многочисленных публикаций [9, 10, 17, 18], изучение противотревожного действия антидепрессантов проводится с анализом их воздействия на когнитивную (психическую) и соматическую (вегетативную) составляющие тревожного состояния. Поскольку в исследуемой выборке были представлены больные с преобладанием соматической (21 больной) и с преобладанием когнитивной тревоги (24), то выборка была разделена на 2 соответствующие группы. Средняя сумма баллов по HAM-A в 1-й группе (с преобладанием соматической тревоги) составляла 27,4 балла, во 2-й (с преобладанием когнитивной тревоги) - 28,3 (р>0,05), что свидетельствовало об их сопоставимости.

Случаев изолированного ГТР в изученной выборке было 19 (42,2%), тогда как ГТР, протекающего с коморбидными психическими нарушениями, - 26 (57,8%) наблюдений. При этом оказалось, что в 1-й группе (соматической тревоги) чаще встречалось изолированное ГТР (73,7%), а во 2-й группе (когнитивной тревоги) - коморбидное ГТР (61,5%). Из коморбидных нарушений в 1-й группе встречались только панические атаки -10 (41,7%) случаев. Во 2-й группе спектр коморбидных нарушений включал дистимию - 7 (33,3%) случаев, обсессии - 8 (38,1%), панические атаки - 1 (4,8%).

Статистическая обработка результатов производилась при помощи критерия Стьюдента, качественных показателей - по методу χ², сравнительный анализ динамики количественных показателей - по методу однофакторного дисперсионного анализа, сравнительный анализ порядковых данных - при помощи критерия Манна-Уитни.

Характеристика психических нарушений, в том числе коморбидных, в исследуемой выборке представлена в табл. 1.

Положительная динамика в большинстве случаев отмечалась уже к концу 1-й недели терапии, после 2 недель лечения в обеих группах регистрировались достоверные отличия от исходного уровня (рис. 1).

Общие результаты эффективности терапии приведены в табл. 2.

Частота ремиссий в обеих группах оказалась примерно одинаковой (29,2 и 28,6%), тогда как число респондеров и нонреспондеров существенно различалось. В 1-й группе больных с соматической тревогой к концу исследования было примерно в 2 раза больше респондеров (50% против 28,6%), а в группе больных с когнитивной тревогой -нонреспондеров (42,8% против 20,1%). Большинство случаев положительной реакции на терапию адепрессом в 1-й группе формировалось раньше, чем во 2-й. Как видно на рис. 2, большая часть респондеров выявлялась после 3 нед терапии, а после 4 нед были сформированы почти все ремиссии.

При сравнительном анализе терапевтического ответа у больных с изолированным и коморбидным ГТР выявились следующие результаты. В 1-й группе при изолированном ГТР у 42,8% больных отмечалась ремиссия, 50% - респондеров и лишь 7,1% больных оказались нонреспондерами. Иные соотношения выявлены в этой группе при коморбидном ГТР: ремиссии - 10%, респондеры - 50%, нонреспондеры - 40% наблюдений. В группе когнитивной тревоги при изолированном ГТР ремиссий было 80%, нонреспондеров - 20%, при коморбидном ГТР ремиссии отмечены у 12,5% больных, респондеры - 37,5%, половина больных коморбидным ГТР в этой группе оказались респондерами. Таким образом, наличие коморбидной симптоматики неблагоприятно сказывалось на результатах терапии в обеих группах больных.

При анализе результатов терапии в зависимости от клинического типа ГТР выявлены следующие различия (табл. 3).

Из табл. 3 видно, что наиболее высокие показатели эффективности адепресса были достигнуты при аффективном типе ГТР, где во всех наблюдениях фиксировалось клиническое улучшение (ремиссия - 37,5%, респондеры - 62,5%). На втором месте оказался фобический тип ГТР (36,4%), однако при этом типе было меньше всего респондеров (18,2%) и наблюдалась самая высокая частота отсутствия эффекта (45,4%). При соматизированном типе ГТР наблюдалось 25% ремиссий, что вместе с 43,7% респондеров в сумме составили более ⅔ больных этого типа с положительным ответом на терапию адепрессом; нонреспондеры составили 31,2% случаев. При тоническом типе ГТР зафиксировано 20% ремиссий, 40% респондеров и столько же нонреспондеров.

Что касается переносимости адепресса, то в ходе проведенного исследования у 27 больных были выявлены те или иные побочные явления; у 18 больных они носили сочетанный характер. Все нежелательные явления можно было условно разделить на 2 группы. К 1-й группе относились так называемые психические нежелательные явления, проявлявшиеся усилением тревоги и взбудораженностью (7 наблюдений). Они регистрировались на 1-й неделе терапии и, по-видимому, были связаны с явлениями «гиперстимуляции», описанными при терапии серотонинергическими антидепрессантами. Данные явления носили хоть и выраженный, но достаточно краткосрочный характер и, как правило, купировались назначением небольших доз транквилизаторов. Ко 2-й группе нежелательных явлений относились соматические побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, представленные тошнотой и диареей (5 наблюдений). Эти явления возникали в первой половине исследования (до 28-го дня), субъективно были умеренно тягостными, но не требовали медикаментозной коррекции и проходили в течение нескольких дней самостоятельно. Сонливость при терапии адепрессом наблюдалась в 12 случаях, возникая на начальном этапе терапии (1-2-я неделя). Выраженность дневной сонливости была незначительной, а с учетом особенностей психического состояния включенных в исследование больных данные нежелательные явления воспринимались как отчасти положительные, позволяющие уменьшить «внутреннее напряжение». Умеренная головная боль (6 наблюдений) возникала в первые дни терапии, гипергидроз (5) - на 14-21-й день, сексуальная дисфункция (6) - на 4-6-й неделе терапии. Данные побочные явления, подробно описанные в литературе, связывают с возбуждением серотониновых рецепторов в центральной и периферической нервной системе, что свойственно всем серотонинергическим препаратам, включая адепресс.

Необходимо отметить также, что нежелательные явления возникали чаще у больных с соматизированным типом ГТР, к которому относились все 4 пациента, выбывшие из исследования, а также 50% всех зарегистрированных исследованных пациентов. В среднем на 1 больного при соматизированном типе возникало 1,4 нежелательных явлений, при аффективном -1,0, тоническом - 0,7, фобическом - 0,4.

Проведенное исследование показало высокую эффективность адепресса у больных ГТР. Установлено, что этот препарат эффективен как при изолированном, так и при ГТР, осложненном коморбидной психической патологией. Однако результаты терапии адепрессом при изолированном ГТР превосходят соответствующие показатели при наличии в структуре ГТР сопутствующей психопатологической симптоматики. Полученные результаты соответствуют данным литературы о том, что коморбидные нарушения при ГТР затрудняют фармакотерапию, требуя увеличения дозы препарата и сроков для достижения терапевтического ответа. Следует отметить, что в случаях положительного ответа на терапию коморбидные генерализованной тревоге дистимия, обсессии, фобии, как правило, редуцируются одновременно с симптоматикой генерализованной тревоги.

Настоящее исследование показало также, что адепресс эффективен при доминировании как соматической, так и когнитивной тревоги, однако при преобладании соматической тревоги в структуре ГТР эффект наступает быстрее - на 3-4-й неделе терапии, при ГТР с преобладанием когнитивной тревоги обратное развитие симптоматики наступает только на 3-6-й неделе терапии.

Адепресс эффективен при лечении больных с любым клиническим типом ГТР, но более чувствительны к терапии адепрессом больные ГТР аффективного и соматовегетативного типа.

Отсутствие выраженных побочных явлений свидетельствует о хорошей переносимости адепресса. Соответствуя стандартам применения современных СИОЗС, переносимость адепресса дифференцируется при различных типах ГТР: частота нежелательных явлений убывает в ряду: соматизированный, аффективный, фобический, тонический тип ГТР.

Таким образом, адепресс не только эффективен при лечении различных клинических вариантов ГТР, но и хорошо переносится, что позволяет рассматривать препарат как средство первого выбора для лечения данного расстройства.