Системная красная волчанка (СКВ) входит в группу аутоиммунных ревматических заболеваний, развивается на основе генетически обусловленного нарушения иммунорегуляторных процессов, приводящих к образованию антител к собственным клеткам организма больного и возникновению обусловленного имунными механизмами воспаления, следствием чего является повреждение многих органов и систем [1-3, 23, 24, 34].

Клинический диагноз СКВ требует серологического подтверждения, соответственно критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) [61], согласно которым у больного должно быть не менее 4 из 11 критериев.

В литературе описано около 30 различных синдромов поражения нервной системы при СКВ. Они включают поражения как периферической нервной системы (ПНС), так и центральной нервной системы (ЦНС), вегетативные расстройства.

По данным J. Hanly и соавт. [50], ЦНС при этом заболевании вовлекается в патологический процесс в 92% случаев, ПНС - в 8%. В литературе большое внимание уделяется психическим расстройствам при СКВ, поскольку именно они нередко определяют течение и прогноз рассматриваемого заболевания (табл. 1).

Клинические проявления поражения нервной системы при СКВ, как неврологические, так и психические, могут быть очевидными (психозы, инсульты и эпилепсия) или едва различимыми и трудно диагностируемыми (головная боль, когнитивная дисфункция) [54, 98, 110, 123, 154]. Первичные синдромы/симптомы поражения ЦНС имеют связь с активностью болезни и аутоиммунным поражением ЦНС; вторичные - синдромы/симптомы поражения ЦНС связаны с лекарственными воздействиями (интракраниальное кровоизлияние при употреблении антикоагулянтов), присоединением инфекционных поражений ЦНС при сниженном иммунитете или когда имеется заметная гипо- или дисфункция других органов.

Механизм развития неврологических и психических расстройств у больных с СКВ сложен. Выделяют пять основных механизмов: ишемия, кровоизлияния, поражение белого вещества, нейрональная дисфункция и особенности психологического реагирования. Причинами развития ишемического повреждения ЦНС являются избыток антифосфолипидных и других антител, васкулопатия мелких сосудов, тромбозы, эмболии, диссекция сосудов, васкулиты, сосудистый спазм и др. [62, 72, 74, 80, 95, 139, 146]. Что касается роли антител, то обзоры соответствующей литературы [127] показывают, что у пациентов с СКВ обнаружено 116 их видов: антитела к антигенам ядерным, цитоплазматическим, клеточной мембраны и фосфолипид-связанным, клеткам крови, эндотелиальным клеткам, белкам плазмы, матриксным белкам, антигенам клеток нервной системы (табл. 2).

В 1999 г. ACR [137] опубликовала номенклатуру и дефиниции неврологических и психических расстройств при СКВ и соответствующие им большие и малые критерии. Большие критерии включают: 1. Неврологические - а) судорожные приступы; б) очаговые двигательные или чувствительные нарушения (гемипарезы, параличи черепных нервов, нарушения походки, поперечный миелит, нейропатия); в) генерализованные расстройства (нарушения сознания, энцефалит, органические мозговые синдромы). 2. Психические - а) психоз (эндогенная депрессия, циклические аффективные нарушения, шизофреноподобные нарушения), б) психоорганические синдромы. Малые критерии включают: 1. Неврологические - а) парестезии без объективных расстройств чувствительности; б) головную боль; в) псевдоотек диска зрительного нерва и доброкачественную внутричерепную гипертензию. 2. Психические - а) реактивную депрессию; б) перепады настроения; в) нарушения умственных способностей; г) беспокойство; д) нарушения поведения. Для констатации вовлечения в патологический процесс ЦНС достаточно 1 большого и 1 малого критерия в сочетании с подтверждающими их данными электроэнцефалографии, церебральной ангиографии, компьютерной томографии и других методов исследования головного мозга, а также результатов исследования спинномозговой жидкости (она должна содержать повышенные титры антинуклеарного фактора, антител к нативной ДНК, a-Sm, a-Ro, a-La, A-RNP, антинейрональных антител, и/или лимфотоксических антител).

В 2002 г. F. Jennekens и L. Kater [71, 72] предложили собственный набор соответствующих клинических синдромов поражению ЦНС при СКВ: 1. асептический менингит; 2. цереброваскулярные заболевания (2.1 - инсульт в полушариях головного мозга, стволе мозга и мозжечке; 2.2 - транзиторные ишемические атаки (ТИА); 3. миелопатия, нейропатия зрительного нерва (3.1 - миелопатия и нейропатия зрительного нерва (синдром Девика); 3.2 - изолированная миелопатия; 3.3 - нейропатия зрительного нерва); 4. туморозный синдром (субдуральная гематома или псевдотумор головного мозга); 5. двигательные расстройства (5.1 - хорея; 5.2 - паркинсонизм; 5.3 - мозжечковые нарушения); 6. эпилептические припадки; 7. делирий (или энцефалопатия); 8. когнитивная дисфункция (8.1 - когнитивные нарушения; 8.2 - деменция); 9. психозы; 10. тревожные расстройства; 11. эмоциональные расстройства.

В настоящем обзоре мы последовательно рассматриваем следующие основные неврологические и психиатрические синдромы, развивающиеся на фоне СКВ: острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), эпилептические приступы, когнитивные нарушения, головная боль, миело- и нейропатия зрительного нерва, двигательные расстройства, энцефалопатия (делирий), психозы, тревожные и депрессивные нарушения.

ОНМК описаны в большом количестве публикаций [19, 85, 87]. Средний возраст больных с СКВ, в котором чаще развиваются ОНМК, составляет 42 года [37, 79]. Частота инсультов различна в разных исследованиях и варьирует от 3 до 35%. Инсульты составляют от 6,6% в течение 1 года до 0,6% в течение последующих 6-10 лет. ТИА при СКВ встречаются с частотой 7-9,7% [37, 111]. ОНМК являются частым клиническим синдромом и у детей с СКВ. Так, в течение 20-летнего наблюдения за 185 детьми с СКВ Н. Yu и соавт. [156] зарегистрировали развитие ишемических инсультов в 28,1% случаев. Геморрагические инсульты представлены внутримозговыми и субарахноидальными кровоизлияниями [37, 79, 106, 112]. Японскими учеными [147] за 20-летний период кровоизлияния выявлены у 10 из 258 пациентов с СКВ.

Пока точно не установлено, с чем связан риск развития кровоизлияний - с изменениями сосудистой стенки, артериальной гипертензией, изменением содержания в крови кортикостероидов или тромбоцитопенией [60, 72]. Патогенез ишемических инсультов при СКВ рассматривается в связи как с традиционными, так и редко встречаемыми факторами риска. Установлено, что инфаркты мозга могут развиваться в результате окклюзии крупных артерий [106], атеросклеротического поражения сосудов [31], особенно у тех пациентов, которые длительно получают высокие дозы кортикостероидов [121, 160], патологии левых отделов сердца и эндокардита Либмана-Сакса с тромбоэмболией [33, 121], воздействия циркулирующих АФЛА и других антител [37, 71, 72, 107]. Е. Krishnan [85], анализируя в течение года 313 пациентов с СКВ, госпитализированных по поводу ОНМК, среди которых инсульт как первичный диагноз был выставлен у 206, показал, что риск развития ишемических и геморрагических инсультов был сопоставим с популяционными данными, а риск развития субарахноидального кровоизлияния при СКВ был ниже их.

При СКВ наблюдались различные виды как единичных, так и повторных судорожных припадков: генерализованные тонико-клонические судороги, простые и сложные парциальные приступы, миоклонические эпилептические припадки, рефлекторные приступы и эпилептический статус. Частота их при СКВ определялась показателями от 7,7 до 37,5% среди взрослых [12, 102, 105, 132]. Эпилептические припадки считаются одним из самых частых неврологических проявлений СКВ у детей: они встречаются в 9,4-84,4% случаев. Так, среди 86 детей с СКВ, наблюдаемых А. Quintero-Del-Rio и соавт. [117], у 16 отмечались судорожные приступы, причем у 12 они были инициальным проявлением поражения ЦНС [47, 100, 115]. Сводка данных литературы о частоте эпилептических припадков при СКВ приведена в табл. 3.

Патогенез эпилептических припадков при СКВ до сих пор остается до конца не известным. Чаще всего в качестве возможной причины рассматриваются ишемические нарушения и влияние антител к мозговой ткани [49, 60]. Обнаружена [4, 7, 65, 124, 129, 158] связь эпилептических припадков с повышенными титрами АФЛА и атрофией коры головного мозга по данным КТ/МРТ. Независимыми факторами риска развития припадков в ранние сроки после манифестации СКВ считается активность заболевания и молодой возраст, а в более поздние сроки - наличие поражения кожи и слизистых и использование гидроксихлорокина [10]. J. Mikdashi и соавт. [104, 105] показали, что определяющим в развитие эпилептических приступов является наличие умеренных или высоких титров аКЛ. Эпилептические приступы могут быть первичными в результате поражения ЦНС, вследствие церебрального васкулита (ишемического или геморрагического поражения), кардиальной эмболии или происходить независимо от активности волчанки и быть связанными с инфекциями, уремией, гипертензией, лекарственной интоксикацией, электролитными или метаболическими нарушениями [71, 72].

В литература [27, 44, 51, 59, 84] существует большой разброс показателей, касающихся частоты когнитивных нарушений. В одной из первых публикаций [25] была указана очень высокая частота когнитивных расстройств при СКВ - 66%. В более поздних работах, как видно из табл. 4, приведены колебания - от 12 до 81%, что перекрывает указанный показатель.

Выраженность когнитивных нарушений при СКВ также весьма вариабельна - от минимальной когнитивной дисфункции до деменции [6, 21, 44, 59, 111]. В 2001 г. Н. Ainiala и соавт. [6] провели популяционное исследование в Финляндии по выявлению частоты когнитивных расстройств по критериям ACR среди пациентов с СКВ в возрасте 16-65 лет с применением целенаправленного нейропсихологического тестирования. Авторы обнаружили также расстройства у 81% пациентов с СКВ, причем в 38% случаев когнитивные нарушения были достаточно выраженными. При изучении когнитивных расстройств R. Вгеу и соавт. [21] при обследовании 67 пациентов с СКВ отсутствие нарушений зарегистрировали у 21%, легкие когнитивные расстройства - у 43%, умеренные - у 30% и деменцию - у 6%; более выраженными по сравнению с когнитивными расстройствами были изменения визиомоторных реакций, вербальной и зрительной памяти. По данным других авторов [18, 55], когнитивные расстройства имеются у 4,7-27% пациентов.

Отмечена разная динамика когнитивных нарушений у пациентов с СКВ: они могут достаточно быстро исчезать или, напротив, прогрессировать, приводя к необратимому дефекту. При этом соответствующие изменения не зависят от других клинических проявлений [27, 53, 59, 140]. Достаточно противоречивыми являются данные литературы [26, 43] о наличии связи когнитивных расстройств с активностью основного иммунопатологического процесса, наличием и отсутствием васкулита в анамнезе. Во многих публикациях [15, 71, 72, 78, 120, 140, 150] в качестве возможных причин развития когнитивных нарушений и деменции рассматриваются сосудистые нарушения (васкулопатия и/или васкулит сосудов различного калибра, которые могут вызывать множественные микроинфаркты в коре и белом веществе головного мозга или быть причиной инфаркта в стратегических для когнитивных функций зонах коры), реже развитие лейкоэнцефалопатии, а также опосредованное влиянием антител воздействие на функционирование нейронов. В ряде работ [21, 49, 67, 68, 82, 96, 135, 143, 155] была отмечена достоверная связь между наличием когнитивных нарушений и уровнем лимфоцитотоксических антител, анти-β2-GР1 и анти-Р антител (антитела к рибосомальному белку P) и показано, что а-ДНК и антитела к NMDA-рецепторам являются причиной гибели нейронов.

По данным Е. Leritz и соавт. [92], пациенты с положительными титрами АФЛА - ВА) дают худшие результаты по нейропсихологическим тестам на концентрацию, пространственную ориентацию и память. Некоторые авторы [52, 153] не исключают роль антител в развитии когнитивных расстройств у больных СКВ, основываясь на том, что антитела могут проникать через ГЭБ и непосредственно воздействовать на нервную ткань.

Головная боль является одним из наиболее распространенных клинических проявлений при СКВ (табл. 5).

R. Вгеу и соавт. [21] на основании обследования 128 больных (120 женщин и 8 мужчин) с СКВ головную боль отметили у 73 (57%) пациентов: мигрень с аурой - у 42%, мигрень без ауры - у 27%, головную боль напряжения - у 29% и головную боль на фоне идиопатической интракраниальной гипертензии - у 1%. Сходные результаты получены в другом исследовании [45] - головная боль была у 62% больных.

Согласно обобщенным данным 8 исследований с использованием критериев Международного общества головной боли (IHS) было установлено, что частота первичной и вторичной головной боли при СКВ в среднем составляет 57,1%, при этом мигрень встречается в 31,7%, головная боль напряжения - в 23,5% наблюдений [108]. При исследовании детей с СКВ [55, 132] было обнаружено, что головная боль также является достаточно частым симптомом СКВ (4,7-22% случаев).

В некоторых работах [35, 46, 126] указывалось, что головная боль может быть дебютным проявлением СКВ, однако эти данные подтверждают не все авторы. В одной из последних работ [93] было установлено, что уже на 1-м году от момента клинического дебюта СКВ и соответственно основного иммунопатологического процесса частота головной боли составила 75,7%: у 66,1% пациентов она соответствовала критериям мигрени и у 13,9% - головной боли напряжения. Головная боль при СКВ развивается как при высокой активности основного иммунопатологического процесса [9, 99], так и вне его обострения [35, 126]. В этом аспекте могут представлять интерес данные о возникновении головной боли на фоне синдрома Рейно [63], выявляются и более высокие баллы по шкале повреждения органов (SLICC-DI) у пациентов с активной мигренью [13]. В ряде работ [9, 17, 124, 151] специально рассматривался вопрос о связи головной боли и волчаночном поражении ЦНС. На основании мультивариационного анализа [124] было установлено, что наличие АФЛА является независимым фактором развития головной боли. Сходные данные представлены в работах [32, 63], в которых была обнаружена связь между мигренью и наличием аКЛ, хотя, не все исследователи [99, 108] эти данные подтверждают. В литературе [88] имеется одна работа, посвященная изучению связи головной боли и аКЛ в спинномозговой жидкости, в которой были получены результаты, позволяющие сделать вывод о том, что повышенный уровень аКЛ в этой жидкости у пациентов с СКВ определяется реже, чем их повышенный уровень в сыворотке.

Вторичная головная боль у пациентов с СКВ может развиваться на фоне патологии почек [66], инфекции [11], церебрального венозного тромбоза [48, 91, 148, 157], внутримозговых или субарахноидальных кровоизлияний [37, 57, 77, 79, 112].

Таким образом, острая, подострая, хроническая или персистирующая головная боль является одним из симптомов поражения ЦНС при СКВ.

В ряде работ [64, 81, 113] было установлено, что миелопатия развивается у 1-2% пациентов с СКВ, но в других публикациях [122] указывается более высокий процент таких больных. Не менее чем у 25% пациентов с миелопатией развивается нейропатия зрительного нерва, обычно билатеральная (синдром Девика) [20, 41, 81]. Оптическая нейропатия встречается в 1% случаев при СКВ и в некоторых случаях связана с миелопатией [39, 42]. Несмотря на наличие сосудистой основы (поражение мелких сосудов, васкулит) для развития таких нарушений, они могут быть обусловлены другими причинами [71, 72]. В некоторых случаях миелопатия явилась следствием суб-или эпидуральной гематомы спинного мозга нетравматического характера. Так, S. А1-Mayouf и A. Al-Hemidan [8] у детей с СКВ диагностировали нейропатию зрительного нерва в 6,6% случаев.

Было установлено, что миелопатия при СКВ ассоциируется с наличием АФЛА [136]. Общими изменениями на МРТ спинного мозга при миелопатии являются его набухание и наличие гиперинтенсивных в Т2-режиме множественных очагов на разных уровнях [81, 90].

Развитие рассматриваемых изменений диктует в ряде случаев необходимость проведения дифференциального диагноза с рассеянным склерозом [36, 56, 69, 75, 97, 138, 141].

Хорея встречается примерно у 1% пациентов с СКВ [28, 113, 128, 132]. Хорея и хореоатетоз могут быть проявлениями волчаночного васкулита, сосудистого инсульта или антителоиндуцированной нейрональной дисфункцией [14, 73, 86, 118, 149]. Гемибаллизм описан у больных с СКВ и может быть следствием ишемического инфаркта [58, 133]. Паркинсонизм является редкостью у пациентов с СКВ в молодом возрасте [40, 109]. Первого пациента с синдромом паркинсонизма в сочетании с изменениями субкортикального вещества на МРТ описали Е. Tan и соавт. [134] в 2001 г., у которого после лечения преднизолоном и циклофосфамидом отмечался значительный регресс брадифрении, брадикинезии, гипофонии, ригидности и нарушений ходьбы, а при повторной МРТ головного мозга через 3 мес наблюдалось исчезновение патологических изменений подкоркового белого вещества. На основании этих результатов было сделано предположение о связи синдрома паркинсонизма у этого больного с развитием церебрального волчаночного процесса [134].

В этих случаях речь идет о вовлечении в патологический процесс ЦНС с развитием психоорганических синдромов [152]. Они при СКВ встречаются в 2-40% случаев. Однако нельзя не отметить, что в настоящее время имеются различия в дефинициях некоторых синдромов (в частности, делирия и энцефалопатии) согласно определениям, принятым DSM-IV и ACR. Поэтому в разных публикациях встречается их разные определения. Так, к синдрому «органического поражения головного мозга» некоторые авторы [115] относят когнитивную дисфункцию, делирий, нарушение сознания (вплоть до комы); к синдрому «острого нарушения сознания» [135] - делирий; к энцефалопатии - широкий спектр заболеваний головного мозга.

У части пациентов с СКВ делирий предшествует развитию депрессии и судорог и может быть обратимым состоянием или прогрессировать до комы. Причины таких нарушений разнообразны [76, 91, 101, 125, 145], но главными из них являются инсульты и энцефалопатия.

Расстройства тревожно-депрессивного спектра нередко диагностируются у пациентов с СКВ - приблизительно у ¼ - ½ части госпитализированных пациентов [94, 103, 144, 150]. В этих случаях может определяться гипометаболизм в передних отделах головного мозга по данным ПЭТ [83]. Наряду с выраженными тревогой и депрессией часто выявляется при СКВ и лабильность настроения - 43% больных [6, 89, 131].

Психотические нарушения развиваются у 7,7-16,2% больных с СКВ [119, 124]. Они чаще всего представлены паранойей, галлюцинаторно-бредовыми состояниями [51, 130, 132]. Если обратиться к двум крупным исследованиям [130, 153] в этой области, то психические нарушения в них регистрировались у 3 из 196 и у 11 из 266 пациентов с СКВ соответственно. Причем, по данным литературы [48, 114, 132, 142], психические расстройства у детей с СКВ распространены не меньше, чем у взрослых. J. Hanly и соавт. [53] показали наличие связи между развитием психозов и повышением титров анти-Р антител у пациентов с СКВ.