Воронкова К.В.

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета

Пылаева О.А.

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета

Косякова Е.С.

Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Мазальская О.В.

Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Голосная Г.С.

Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Проваторова М.А.

Московский областной консультативно-диагностический центр для детей

Королева Н.Ю.

Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН, Санкт-Петербург

Ахмедов Т.М.

Городская поликлиника N1 им. А.Г. Кязимова, Баку, Республика Азербайджан

Ананьева Т.В.

Научно-практический центр медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, Баку, Республика Азербайджан

Петрухин А.С.

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Москва

Современные принципы терапии эпилепсии

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(6): 24-36

Просмотров : 388

Загрузок : 14

Как цитировать

Воронкова К. В., Пылаева О. А., Косякова Е. С., Мазальская О. В., Голосная Г. С., Проваторова М. А., Королева Н. Ю., Ахмедов Т. М., Ананьева Т. В., Петрухин А. С. Современные принципы терапии эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(6):24-36.
Voronkova K V, Pylaeva O A, Kosiakova E S, Mazal'skaia O V, Golosnaia G S, Provatorova M A, Koroleva N Iu, Akhmedov T M, Anan'eva T V, Petrukhin A S. Modern principles of epilepsy therapy. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2010;110(6):24-36.

Авторы:

Воронкова К.В.

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета

Все авторы (10)

a:2:{s:4:"TEXT";s:115052:"

Современные достижения в области эпилептологии в последние десятилетия - создание современной классификации эпилепсии; совершенствование методов диагностики, в том числе, широкое применение метода видео-ЭЭГ мониторинга и внедрение в практику МРТ с высоким разрешением, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ); а также появление множества новых эффективных противоэпилептических препаратов (ПЭП), привели к тому, что эпилепсия вышла в разряд курабельных заболеваний. Сейчас приблизительно у 65-70% пациентов удается достичь ремиссии или значительного уменьшения частоты приступов.

Основой медикаментозного лечения эпилепсии является длительный (многолетний или пожизненный) регулярный прием ПЭП для профилактики (предупреждения) возникновения эпилептических приступов.

Традиционно считается, что главная цель лечения эпилепсии - достижение полного исчезновения приступов (контроля над приступами) при отсутствии клинически значимых побочных эффектов [9]. Однако приблизительно у 20% пациентов ПЭП не всегда бывают достаточно эффективны. Эти пациенты рассматриваются как кандидаты для нейрохирургического лечения эпилепсии, а также для применения других фармакологических и нефармакологических методов терапии (стимуляция вагусного нерва, специальные диеты). Кроме того, в настоящее время представления о целях лечения эпилепсии значительно расширились и стали включать оценку качества жизни больных, которая охватывает различные сферы жизни пациента: физическое и психическое здоровье, получение образования, возможность полноценного социального и психологического функционирования.

Необходимым условием для назначения любого метода лечения эпилепсии служит уверенность в правильности постановки диагноза «эпилепсия». По данным литературы, у ¼ части пациентов, получающих лечение по поводу эпилепсии, диагноз установлен ошибочно (у этих больных отсутствуют истинные эпилептические приступы и возникают пароксизмальные состояния другой этиологии) [14].

Таким образом, решение о назначении противоэпилептической терапии - важно ответственно для врача как с точки зрения уверенности в самом диагнозе, так и в связи с тем, что больной должен получать ПЭП в течение многих лет, а иногда и всей жизни, но все ПЭП могут вызывать побочные эффекты (в том числе, серьезные и снижающие качество жизни больного).

После установления диагноза «эпилепсия», правильного определения типа приступов и эпилептического синдрома, следующим важным этапом для назначения адекватной терапии является выбор ПЭП, который зависит от типа приступов, а продолжительность противоэпилептической терапии определяется, главным образом, эпилептическим синдромом.

Медикаментозное лечение эпилепсии рекомендуется начинать с монотерапии (лечение одним препаратом). Приблизительно у 50-70% пациентов на фоне лечения одним правильно выбранным ПЭП (в монотерапии) в терапевтической дозе удается достичь полного устранения приступов (или уменьшения их частоты до минимума) при отсутствии (или при минимальной выраженности) побочных эффектов. Количество пациентов, у которых возможно достижение ремиссии при монотерапии, значительно варьирует в зависимости от типа приступов и формы эпилепсии. У 30-50% пациентов, не реагирующих на монотерапию, приходится прибегать к политерапии. Однако не следует стремиться достичь полного освобождения от приступов любой ценой, особенно, ценой развития тяжелых побочных явлений, связанных с лечением (тяжелых медикаментозных осложнений противоэпилептической терапии). В отдельных случаях сохранение редких приступов с минимальными клиническими проявлениями и даже более частых приступов, не представляющих опасности для больного, может быть более целесообразно, чем увеличение числа или дозы ПЭП, приводящее к снижению качества его жизни.

Знание побочных реакций противоэпилептической терапии, их своевременное выявление и коррекция - неотъемлемый компонент лечения эпилепсии. Побочные реакции ПЭП в некоторых случаях могут снижать качество жизни в большей степени, чем само заболевание (эпилептические приступы). Баланс между терапевтическим действием и побочными эффектами ПЭП - основная проблема в лечении эпилепсии. Главная цель лечения не может быть достигнута без подробной оценки частоты и характера эпилептических приступов, анамнеза заболевания, сопутствующей терапии других заболеваний и индивидуальных особенностей в каждом клиническом случае. Пациенты, родственники или опекуны больных должны получить подробную информацию о целях медикаментозного лечения эпилепсии, его эффективности, побочных эффектах и продолжительности терапии. В противном случае неизбежна низкая комплаентность (невыполнение врачебных назначений), иллюзорные представления больных об ожидаемых эффектах лечения и отсутствие доверия между врачом и пациентом.

Выделяют несколько категорий пациентов с эпилепсией, которые требуют особого внимания и терапевтического подхода при лечении эпилепсии: дети, пожилые пациенты, женщины (особенно, детородного возраста), пациенты с умственной отсталостью.

Общие принципы лечения эпилепсии и факторы, влияющие на результат терапии

Как уже говорилось, лечение эпилепсии следует начинать с монотерапии ПЭП первого выбора: эти препараты обычно наиболее эффективны, и вероятность появления побочных эффектов при их применении менее высока. Определение препарата первого выбора зависит от множества факторов и их значение существенно различается при применении препарата в монотерапии или в политерапии. Основные характеристики ПЭП, влияющие на выбор препарата, включают: эффективность при определенных типах приступов (специфичность терапевтического действия), спектр терапевтической эффективности и сила терапевтического действия; безопасность, переносимость и спектр побочных реакций (иногда тяжелых и угрожающих жизни); особенности фармакокинетики, фармакодинамики, лекарственные взаимодействия и механизм действия; скорость титрования (время, необходимое для достижения терапевтически эффективной дозы), необходимость в проведении лабораторных исследований на фоне лечения, частота введения и простота применения, стоимость лечения. При политерапии особое значение приобретают такие факторы, как фармакокинетика и фармакодинамика, лекарственные взаимодействия, механизм действия препарата, а также общая стоимость лечения.

Итак, выбор ПЭП прежде всего определяется типом приступов. В зависимости от специфичности терапевтического действия, некоторые ПЭП могут быть высоко эффективны при отдельных типах приступов и эпилептических синдромах и противопоказаны - при других, так как могут вызывать учащение или их утяжеление (аггравацию). Характерным примером является карбамазепин - препарат первого выбора при фокальных приступах, однако назначения этого препарата при идиопатических генерализованных эпилепсиях (ИГЭ) следует избегать.

Такие препараты, как карбамазепин, габапентин, окскарбазепин, фенитоин, прегабалин, тиагабин и вигабатрин, не эффективны или противопоказаны при ИГЭ, однако карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин могут применяться при изолированных первично-генерализованных тонико-клонических приступах. При фокальных приступах (простых или сложных) эффективны карбамазепин, клобазам, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, тиагабин, топирамат, вальпроат, вигабатрин и зонисамид. Этосуксимид не эффективен при фокальных приступах, а эффективность клоназепама не подтверждена данными доказательной медицины. При вторично-генерализованных тонико-клонических приступах эффективны карбамазепин, клобазам, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, тиагабин, топирамат, вальпроат, вигабатрин и зонисамид. Этосуксимид не эффективен и вызывает аггравацию вторично-генерализованных судорожных приступов, а эффективность клоназепама не доказана. При первично-генерализованных тонико-клонических приступах эффективны карбамазепин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, топирамат, вальпроат, зонисамид. Габапентин, тианабин и габапентин не эффективны, данные об эффективности клобазама не достаточны; клоназепам и этосуксимид могут вызывать аггравацию (однако достоверные доказательства отсутствуют).

Наиболее часто встречается аггравация таких типов эпилептических приступов, как миоклонические приступы и абсансы. Их аггравацию могут вызывать карбамазепин, окскарбазепин, габапентин, тиагабин и вигабатрин. Ламотриджин также может вызывать аггравацию миоклонических приступов, однако он эффективен при абсансах. Фенобарбитал может быть эффективен при миоклонических приступах и вызывать аггравацию абсансов; фенитоин не эффективен при миоклонических приступах и ухудшает течение абсансов. В лечении последних эффективны клоназепам, этосуксимид, топирамат (эффективность при абсансах не имеет надежных доказательств), леветирацетам, вальпроат и зонисамид (надежные данные об эффективности при абсансах отсутствуют); эффективность клобазама при обоих типах приступов не подтверждена надежными данными [17].

Чем выше сила терапевтического действия препарата, тем более вероятно достижение контроля над приступами. Оптимальная и часто достижимая цель лечения - полный контроль над приступами (клинико-электроэнцефалографическая ремиссия). Редукцию частоты приступов более чем на 50% принимают за положительный эффект от проводимой терапии, хотя этот показатель нельзя рассматривать как оптимальный терапевтический эффект. Однако его часто принимают за основу при оценке эффективности лечения в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Спектр терапевтического действия играет важную роль в лечении пациентов, у которых трудно точно классифицировать эпилептические приступы как генерализованные или парциальные. В таких случаях рекомендуется применение ПЭП широкого спектра, которые эффективны при разных типах фокальных и генерализованных приступов. К ним относятся, например, вальпроаты и леветирацетам.

Фармакокинетика изучает процессы, которые происходят с лекарственным средством в организме человека. Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция - основные фармакокинетические параметры, определяющие фармакокинетический профиль препарата и оказывающие значительное влияние на эффективность, побочные реакции, взаимодействие с другими препаратами [1]. В лечении эпилепсии предпочтение следует отдавать выбору ПЭП с наиболее благоприятным фармакокинетическим профилем. К ним относятся: леветирацетам, вигабатрин и габапентин. Наименее благоприятный фармакокинетический профиль имеют: тиагабин, зонисамид, фенобарбитал, вальпроаты, карбамазепин и фенитоин. Промежуточное положение по оценке фармакокинетических параметров занимают: топирамат, этосуксимид, окскарбазепин и ламотриджин.

Большинство ПЭП метаболизируются в печени с участием ферментов цитохрома P450 (CYP) и уридин-дифосфат-глюкоронил-трансферазы. Метаболизм в печени характерен для карбамазепина, фенобарбитала, клобазама, фенитоина, клоназепама, тиагабина, зонисамида, этосуксимида, топирамата, ламотриджина, вальпроатов и окскарбазепина. Некоторые ПЭП вызывают индукцию ферментов печени - стимуляцию продукции и увеличение содержания ферментов CYP. Это приводит к увеличению скорости метаболизма лекарственных препаратов, метаболизирующихся при помощи ферментов CYP, что способствует снижению концентрации этих препаратов в плазме. К индукторам ферментов печени (системы цитохрома CYP) относятся: карбамазепин (в меньшей степени - окскарбазепин), фенитоин, фенобарбитал и топирамат. Эффект индукции, в отличие от ингибирования ферментов печени, сохраняется в течение нескольких дней после отмены препарата, оказывающего индуцирующее действие. На препараты, имеющие активные метаболиты, индукторы могут оказывать менее выраженное влияние, однако индукция ферментов печени может увеличить концентрацию метаболита и усилить токсическое действие без повышения концентрации основного препарата в плазме.

Индукторы ферментов увеличивают скорость элиминации других веществ, метаболизирующихся в печени, что приводит к целому ряду существенных недостатков этих препаратов. К таким недостаткам относятся:

- повышение риска лекарственных взаимодействий при политерапии;

- повышение клиренса эстрогена и гестагенных компонентов гормональных контрацептивов, сопровождающееся снижением их уровня в плазме, а следовательно и снижением эффективности гормональной контрацепции (индукторы ферментов CYP3A4);

- возможность снижения уровня метаболизирующихся в печени половых гормонов у женщин при длительном применении, что может привести к отдаленным неблагоприятным эффектам на эндокринную функцию будущего ребенка;

- активация метаболизма витамина D, который осуществляется в печени, приводящая к гипокальциемии, остеомаляции (развитие рахита у детей) и остеопорозу. В связи с этим целесообразно проводить заместительную терапию препаратами кальция и витамином D.

Ингибирование ферментов печени обычно происходит по механизму конкурентного ингибирования за связывание с рецептором определенного типа. Вальпроаты - основные ингибиторы ферментов печени. Добавленный к терапии препарат подавляет или блокирует ферменты, участвующие в метаболизме другого препарата, что в свою очередь приводит к снижению скорости его метаболизма и повышению его концентрации в плазме.

Ингибиторы карбоангидразы, к которым относится топирамат (а также сультиам, зонисамид и ацетазоламид), уменьшают экскрецию цитрата с мочой и повышают pH мочи, что приводит к повышению риска развития метаболического ацидоза. Это в свою очередь повышает риск развития нефролитиаза; перегрева во время физических упражнений и при высокой температуре окружающей среды; остеомаляции (рахит у детей) и/или остеопороза с повышением риска переломов; также снижается скорость роста у детей, оказывая отрицательное влияние на окончательный рост (у взрослых).

Отсутствие влияния на ферменты печени - серьезное преимущество, особенно, у пациентов, получающих сопутствующую терапию и страдающих заболеваниями печени. К препаратам, которые не метаболизируются в печени и выделяются через почки, относятся: леветирацетам, габапентин, прегабалин и вигабатрин.

Многие ПЭП имеют разные лекарственные формы. Различные лекарственные формы одного и того же ПЭП могут иметь разную биодоступность. Это объясняет снижение эффективности лечения или появление признаков токсического действия препарата при переходе с одной лекарственной формы ПЭП на другую. Некоторые ПЭП, например, карбамазепин, имеют лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующего вещества, отличающиеся лучшей биодоступностью, чем традиционные формы этих препаратов. Важно учитывать основные пути метаболизма и элиминации ПЭП, особенно у больных с нарушением функции печени и почек. Применение препарата в удобных для пациента лекарственных формах (микрогранулы, капли, сиропы) имеет особенно большое значение как в детской практике, так и у взрослых, испытывающих трудности при глотании таблеток или капсул, которые в некоторых случаях могут быть достаточно большого размера. Парентеральное введение препарата проводится в тех случаях, когда пероральное введение временно невозможно леветирацетам - единственный из новых ПЭП, имеющий лекарственные формы как для перорального, так и для внутривенного введения.

Фармакодинамика изучает биохимические и физиологические эффекты лекарственных препаратов и их механизмы действия. Лекарственные взаимодействия - это фармакокинетические и фармакодинамические изменения, возникающие при одновременном применении разных лекарственных препаратов. Лекарственные взаимодействия часто становятся причиной снижения эффективности лечения и появления побочных реакций. Большинство ПЭП могут вступать в многочисленные лекарственные взаимодействия, включая индукцию и ингибирование ферментов печени и вытеснение других препаратов из связей с белками. Лекарственные взаимодействия могут быть аддитивными, синергичными или антагонистическими. Они могут иметь положительное или отрицательное влияние или приводить к комбинации положительных и отрицательных эффектов. В некоторых случаях лекарственные взаимодействия могут иметь положительное значение (повышение эффективности лечения, снижение риска нежелательных явлений или сочетание этих эффектов). Примером служит комбинация ламотриджина и вальпроата (повышение терапевтической эффективности в сочетании с увеличением риска побочных реакций и тератогенности). Знание потенциальных лекарственных взаимодействий, которые могут возникать в результате индукции или ингибирования ферментов печени, и тщательный клинический мониторинг позволяет избежать многих проблем в процессе лечения.

Механизм действия значительно отличается у разных ПЭП, и для большинства препаратов полностью не изучен. Основные предполагаемые механизмы действия применяемых в настоящее время ПЭП: блокада вольтаж-зависимых ионных каналов (каналы для ионов K+, Na+ и Ca2+), повышение активности ингибиторной ГАМКергической системы и снижение активности возбуждающей глутаматергической системы. Для таких препаратов, как карбамазепин, ламотриджин, окскарбазепин и фенитоин, основной механизм действия - блокада вольтаж-зависимых натриевых каналов. Усиление ГАМКергического тормозного (ингибирующего) действия характерно для клобазама, клоназепама, тиагабина (ингибитор обратного захвата ГАМК в нейронах и глиальных клетках) и вигабатрина (селективное необратимое ингибирование ГАМК-трансаминазы). Этосуксимид блокирует кальциевые каналы T-типа. Габапентин и прегабалин оказывают модифицирующее влияние на Ca2+-каналы и высвобождение нейромедиаторов. Множественный (многокомпонентный) механизм действия, с преобладанием (или включением в качестве одного из компонентов) блокады вольтаж-зависимых натриевых каналов выявлен у фенобарбитала, топирамата, вальпроатов и зонисамида. Механизм действия леветирацетама - модулирующее влияние на функцию синаптических пузырьков (связывание с пресинаптическим протеином SV2А, находящимся в синаптических пузырьках) - вероятно, отличается от механизмов действия всех других ПЭП.

В клинической практике знание механизма действия играет особенно важную роль в лечении таких типов приступов, при которых известен их патофизиологический механизм. Например, препараты с преимущественно ГАМКергическим действием, такие как тиагабин и вигабатрин, противопоказаны при абсансах, так как возникновению приступов этого типа способствует активация ГАМК-B-рецепторов. Кроме того, при политерапии не рекомендуется назначение комбинации ПЭП с одним и тем же механизмом действия, так как вероятность усиления терапевтического эффекта при применении подобной комбинации мала, а вероятность появления новых или повышение тяжести существующих побочных реакций, напротив, существенно возрастает.

ПЭП, при применении которых возможно быстрое титрование дозы, имеют преимущество перед препаратами, требующими медленного повышения дозы в начале терапии. Медленное титрование создает условия для более длительного сохранения приступов (которые могут представлять опасность для больного), так как увеличивается период времени до достижения терапевтической дозы, позволяющей купировать приступы. Медленное титрование создает дополнительные сложности для пациента (возможно снижение комплаентности терапии). Начало лечения с низких доз и медленная скорость повышения дозы необходимы при применении ламотриджина (при быстром наращивании дозы повышен риск возникновения кожной сыпи) и топирамата (повышен риск когнитивных нарушений при быстром увеличении дозы препарата), а из старых ПЭП - при приеме фенобарбитала. Для достижения терапевтической дозы при лечении этими препаратами требуется период длительностью 6-8 нед. Такой принцип медленного титрования ПЭП известен как «начало с низкой дозы и медленное повышение дозы» (start low - go slow). При применении большинства других ПЭП необходимо титрование, занимающее приблизительно 4 нед. При лечении леветирацетамом нет необходимости в медленном и длительном титровании дозы препарата - стартовая (начальная) доза леветирацетама часто практически эквивалентна эффективной терапевтической поддерживающей дозе.

У маленьких детей метаболизм ПЭП происходит быстрее, чем у взрослых, поэтому требуется более частое введение препарата и применение более высоких доз в расчете на 1 кг массы тела.

При проведении противоэпилептической терапии необходим контроль лабораторных показателей и других показателей состояния больного. Целью такого контроля являются: во-первых, выявление побочных реакций, связанных с приемом некоторых ПЭП (например, окскарбазепин или вальпроат); во-вторых, терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) или контроль концентрации ПЭП в плазме. Необходимость в проведении многочисленных лабораторных исследований также снижает комплаентность, повышает стоимость лечения и менее удобно для больных. Наибольший объем и высокая частота лабораторных исследований необходимы при применении: карбамазепина (гематологические токсические нарушения, гипонатриемия, ТЛМ), ламотриджина (реакции идиосинкразии, ТЛМ), окскарбазепина (гипонатриемия), фенитоина (гематологические и гепатотоксические нарушения, ТЛМ), топирамата (метаболический ацидоз, ТЛМ), вальпроатов (гепатотоксичность) и зонисамида (метаболический ацидоз, ТЛМ). Считается, что наименьший объем лабораторных исследований требуется при применении леветирацетама, клобазама, клоназепама, прегабалина и тиагабина.

ПЭП, требующие введения более 2 раз в день, а таких большинство, неудобны в применении для пациента и могут снижать комплаентность больных, особенно в отношении правильного выполнения назначений врача. Требуемая частота введения часто определяется по периоду полувыведения препарата. Фенитоин и фенобарбитал - старые ПЭП, имеют преимущество в этом отношении, в связи с тем, что эти препараты достаточно принимать 1 раз в день перед сном. Режим приема 3 раза в день может быть рекомендован для габапентина и иногда - для карбамазепина, прегабалина и окскарбазепина. Для некоторых препаратов 3-кратный прием в сутки рекомендуется при их применении в высокой суточной дозе (для того, чтобы равномерно разделить суточную дозу на несколько приемов), чтобы избежать возникновения нежелательных побочных реакций, связанных с высокой пиковой концентрацией препарата в плазме.

Старые ПЭП в целом, как класс препаратов и в частности четыре из шести ПЭП, вошедшие в клиническую практику до 1990 г. (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), относятся к индукторам ферментов печени. Индукция ферментов не только создает затруднения при проведении политерапии, но также вызывает многочисленные рассмотренные выше изменения. ПЭП, индуцирующие ферменты печени, вступают в важные взаимодействия со многими часто применяющимися препаратами (например, варфарин, оральные контрацептивы, антагонисты кальциевых каналов, препараты, применяющиеся для химиотерапии и многие другие). Вальпроаты, напротив, являются мощным ингибитором ферментов печени.

Существуют противоречивые представления о влиянии вальпроатов на гормональный статус. Кроме того, ингибирование ферментов приводит к важным лекарственным взаимодействиям с другими ПЭП, а также с препаратами других классов. Новые препараты вызывают значительно меньше лекарственных взаимодействий. Многие из новых ПЭП практически не оказывают влияния на систему ферментов CYP450 и другие пути метаболизма [7]. Однако подобное обобщение (хотя и верно, если старые и новые ПЭП рассматривать как два различных «класса» препаратов, в целом) требует уточнения: некоторые новые ПЭП вызывают не меньше, а в какой-то степени и больше лекарственных взаимодействий, по сравнению со старыми ПЭП. Новые ПЭП нельзя рассматривать, как абсолютно безопасные препараты. Все новые ПЭП, кроме леветирацетама [18, 19] и габапентина, иногда вызывают сложные неблагоприятные лекарственные взаимодействия.

Принципы лечения недавно диагностированной эпилепсии

Недавно диагностированная эпилепсия - общий термин, применяемый для всех форм эпилепсии, которые были диагностированы недавно, независимо от причины и прогноза заболевания. Этот термин может применяться для любого пациента любого возраста с любыми типами эпилептических приступов, в первый раз обратившегося за медицинской помощью в связи с пароксизмальными нарушениями, которые расцениваются, как эпилептические приступы. Недавно диагностированная эпилепсия не является диагностической или терапевтической категорией. Цель применения этого термина - подчеркнуть, что эти пациенты требуют особого внимания в отношении диагноза и лечения, которое в большинстве случаев необходимо. Диагноз, впервые установленный на этой стадии, и впервые назначенное лечение может оказать значительное влияние на всю дальнейшую жизнь больного, а также и жизнь членов его семьи. Недавно диагностированная эпилепсия - не синоним вновь возникшей эпилепсии (дебюта эпилептических приступов), и отожествление этих понятий не верно. Во многих случаях дебют эпилептических приступов на много лет предшествует первичному обращению за медицинской помощью. Ведение пациентов с недавно диагностированной эпилепсией требует точной диагностики как типа приступов, так и эпилептического синдрома [20].

Так как лечение эпилепсии предполагает длительный (в течение многих лет, а иногда и всей жизни) прием ПЭП, назначение противоэпилептической терапии должно быть основано на четких критериях диагностики. Назначение противоэпилептической терапии строго показано пациентам с высокой частотой эпилептических приступов и высоким риском повреждения в результате эпилептического приступа. Некоторые пациенты не нуждаются в назначении регулярной противоэпилептической терапии, например, при фебрильных судорогах и доброкачественных фокальных эпилепсиях детского возраста. В других случаях устранение провоцирующих факторов может играть важную профилактическую роль (и позволяет избежать назначения ПЭП), как при некоторых рефлекторных приступах. У больных, нуждающихся в регулярной противоэпилептической терапии, препарат первого выбора должен быть определен в зависимости от типа приступов. ПЭП, эффективные при фокальных формах эпилепсии, могут ухудшить состояние больных ИГЭ. Даже у пациентов с разными формами ИГЭ, ПЭП, эффективные при приступах одного типа, могут аггравировать приступы других типов (см. таблицу).

Перед назначением постоянной противоэпилептической терапии у пациентов с недавно диагностированной эпилепсией врач должен быть уверен в следующем: 1) у пациента возникают эпилептические приступы (это требует тщательного проведения дифференциального диагноза и исключение любых других состояний, напоминающих эпилептические приступы); 2) эпилептические приступы, возникающие у больного, требуют назначения терапии (необходима точная диагностика эпилептического синдрома и типа приступов, определения их частоты и тяжести, вероятности рецидива или ремиссии, провоцирующих факторов, индивидуальных проблем, переживаний и вопросов, возникающих у конкретного пациента и членов его семьи, а также соотношения рисков и преимуществ противоэпилептической терапии); 3) выбор ПЭП для конкретного пациента с определенными типами приступов проведен оптимально.

Препарат выбора - это препарат, который с наибольшей вероятностью (по сравнению с другими препаратами) будет эффективно предупреждать возникновение эпилептических приступов в монотерапии, не вызывая при этом непереносимых побочных реакций. Необходимо крайне внимательно подходить к вопросам выбора ПЭП и исключать препараты, которые могут быть не эффективны или ухудшать течение определенных типов приступов. Назначение ПЭП, которые не эффективны при типах приступов, диагностированных у больного, противопоказано, так как результатом их применения будет появление побочных реакций в сочетании с продолжением приступов, которые в большинстве случаев могут быть успешно купированы при правильном выборе препарата.

Стартовая (начальная) доза и режим титрования выбранного препарата должны соответствовать существующим рекомендациям, в зависимости от возраста пациента и особенностей клинической ситуации. Принимая решение о начале лечения и повышении дозы выбранного ПЭП, необходимо также учитывать следующее: 1) у части пациентов, особенно, с недавно диагностированной эпилепсией, терапевтический ответ на первый ПЭП может быть достигнут на низкой дозе препарата, и возможна более выраженная склонность к развитию нежелательных побочных реакций (биологических, когнитивных или поведенческих), что в 15% случаев приводит к отмене ПЭП; 2) у некоторых пациентов нежелательные реакции развиваются даже при приеме препарата в дозах, не достигающих нижней границы терапевтического уровня, в то время как другие пациенты резистентны к ПЭП даже в дозах, находящихся на верхней границе терапевтического уровня; 3) у пациентов с одним и тем же типом приступов при приеме одного и того же ПЭП контроль над приступами может быть достигнут в разных случаях при концентрациях препарата в плазме ниже, в пределах или выше терапевтического уровня. Таким образом, правильная доза ПЭП - минимальная доза, позволяющая достигнуть контроля над приступами без появления побочных реакций. Титрование дозы в зависимости от переносимости повышает общую эффективность лечения. Общий положительный эффект лечения может уменьшаться, если доза ПЭП превышает верхнюю границу, определяющую хорошую переносимость препарата.

Необходимо объяснить пациенту, что такие минимально выраженные побочные реакции, как повышенная утомляемость (усталость) или сонливость, обычно появляются в начале терапии и не требуют прекращения наращивания дозы за исключением тех случаев, когда они нарушают повседневную активность пациента. Следует предупредить пациента о необходимости незамедлительно сообщать о возникновении любых реакции идиосинкразии, таких как кожная сыпь (даже легко выраженная), чтобы предотвратить появление серьезных, иногда угрожающих жизни, побочных реакций. Первую (тестовую) дозу ПЭП оптимально принять на ночь, перед сном. Если возникают побочные реакции на препарат, вызывающие выраженный дискомфорт, следует снизить тестовую дозу препарата на половину и сделать вторую попытку введения препарата следующим вечером. Пациент имеет право увеличить или уменьшить время наращивания дозы в зависимости от его индивидуальной реакции на ПЭП. Если прекращение приступов достигается на каком-то этапе в процессе наращивания дозы, эту дозу препарата следует рассматривать как поддерживающую (даже если эта доза ниже рекомендуемой терапевтической).

Монотерапия. При эпилепсии предпочтительна монотерапия, так как именно при монотерапии достигаются наиболее благоприятные показатели эффективности, вероятность возникновения побочных реакций и лекарственных взаимодействий сведена к минимуму и отмечается улучшение комплаентности. Монотерапия правильно выбранным ПЭП в правильно выбранной терапевтической дозе позволяет достичь полного контроля над приступами у 50-70% пациентов. В одном исследовании [13], практически у половины пациентов с любой недавно диагностированной формой эпилепсии (симптоматической или идиопатической) была достигнута ремиссия при приеме одного (первого) ПЭП, при этом более чем в 90% случаев ремиссия была достигнута при приеме препарата в средней терапевтической дозе. При сохранении эпилептических приступов титрование дозы до верхней границы, обеспечивающей удовлетворительную переносимость препарата, контроль над приступами достигается приблизительно у 20% пациентов.

Лечение выбранным ПЭП будет считаться неэффективным (рассматривается как «неудача лечения») при появлении непереносимых побочных реакций, сохранении эпилептических приступов или при появлении новых типов приступов, связанных с лечением. В любом из этих случаев рекомендуется начинать лечение другим ПЭП, который, по мнению врача, должен быть эффективен в данном случае. При этом доза первого ПЭП должна постепенно снижаться до полной отмены и перехода на монотерапию другим ПЭП. Замена ПЭП должна проводиться осторожно: первый препарат медленно отменяют только после того, как доза второго препарата достигает терапевтического уровня.

Рациональная политерапия. Политерапия должна назначаться только при неэффективности монотерапии ПЭП: в тех случаях, когда монотерапия не позволяет достичь контроля над приступами. Если различные курсы комбинированной терапии не приводят к оптимальному результату, необходимо придерживаться схемы лечения (монотерапия или политерапия), позволяющей достичь наилучший эффект в каждом конкретном случае - поддерживать оптимальный баланс между эффективностью (уменьшением частоты приступов) и переносимостью. Риски, связанные с политерапией, включают: повышение частоты побочных эффектов, повышение частоты неблагоприятных лекарственных взаимодействий, повышение риска тератогенности, невозможность оценить эффективность и побочные эффекты каждого ПЭП отдельно и низкую комплаентность. Низкая комплаентность или неправильное понимание и выполнение инструкций врача при проведении противоэпилептической терапии - основная причина неэффективности лечения.

Необходимость в проведении рациональной политерапии может возникать у 30-50% пациентов, у которых не удалось достичь удовлетворительного контроля над приступами при приеме одного ПЭП. Этот показатель выше у пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией, чем у пациентов с ИГЭ. При эпилептической энцефалопатии практически всегда требуется назначение политерапии. Вначале второй препарат добавляют к ПЭП, показавшему наилучшую эффективность и переносимость при монотерапии. Выбор второго, а иногда и третьего препарата зависит от многих факторов: эффективность, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия с другими препаратами, механизм действия и необходимость в проведении лабораторных исследований. Политерапия более чем тремя ПЭП не рекомендована, так как приводит к усилению выраженности побочных реакций, при этом, практически не улучшая контроль над приступами (частота приступов уменьшается незначительно или не изменяется).

Перед переходом на политерапию необходимо подробно рассмотреть возможные и вероятные причины неэффективности монотерапии. Необходимо тщательно проанализировать обстоятельства, которые часто требуют переоценки диагноза и исключить следующие ситуации: приступы больного имеют неэпилептический генез; у данного пациента сочетаются истинные эпилептические и неэпилептические приступы; у пациента возникают фокальные, а не генерализованные приступы (или наоборот); ПЭП, применяющийся в монотерапии, не подходит для определенного типа приступов у данного больного в связи с наличием противопоказаний (например, тиагабин и карбамазепин противопоказаны при абсансах и миоклонических приступах, а ламотриджин противопоказан при миоклонических эпилепсиях), низкой эффективностью (например, карбамазепин или ламотриджин при инфантильных спазмах) или абсолютной неэффективностью (например, сукцинимиды при первично-генерализованных тонико-клонических приступах); низкая комплаентно

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail