В фармакотерапии эпилепсии различают классические противоэпилептические препараты (ПЭП), такие как фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, и препараты последнего поколения, представителем которых, в частности, является окскарбазепин (OXC).

По химической структуре ОХС представляет собой 10-кетопроизводное карбамазепина, противоэпилептический эффект которого обусловлен главным метаболитом - гидрокси-10,11-дигидро-5Н-дибензазепин-5-карбоксамидом [11, 15, 16]. На сегодняшний день существуют многочисленные исследования эффективности и безопасности ОХС (трилептала) в разных возрастных группах, а также на выборках пациентов с различными формами эпилепсии и типами приступов [6, 13, 21]. В то же время актуальным остается изучение эффективности и безопасности применения OXC в разных этнических популяциях, так как известно, что чувствительность к препарату может изменяться в зависимости от этнической принадлежности [8].

Отмечено, что при наличии толерантности к раннему аналогу OXC - карбамазепину - высока вероятность терапевтического ответа на лечение OXC. Так, в исследовании S. Kothare и соавт. [10] было показано, что у 79% пациентов, переведенных с монотерапии карбамазепином на ОХС, отмечалось урежение частоты приступов более чем на 50%, а у 37,5% наблюдался полный контроль над приступами. Эти результаты соотносятся с данными отечественного исследования Л.В. Соколовой и соавт. [2], в котором также было показано, что по сравнению с карбамазепином эффект трилептала был более выражен в отношении комплексных парциальных приступов.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности, безопасности и переносимости моно- и комбинированной терапии трилепталом в российской популяции у взрослых пациентов.

В исследовании приняли участие 302 пациента (146 мужчин и 156 женщин) с эпилепсией в возрасте от 18 до 73 лет (в среднем - 33,23±12,73 года) с различной длительностью заболевания (в среднем - 7,6±8,02 года). Большинство пациентов были с симптоматической (или вероятно симптоматической) фокальной эпилепсией - 264 (87,4%), у 13 (4,3%) была диагностирована фокальная идиопатическая эпилепсия, у 25 (8,3%) - генерализованная идиопатическая эпилепсия.

Исходная частота приступов была оценена как 3,53±9,34 (от 0 до 98) приступов в неделю, а средняя их длительность составляла 2,7±2,74 мин (от 0,01 до 20). Стоит отметить, что исходная частота приступов у большинства пациентов была относительно низкой, однако в исследуемой выборке были пациенты и с высокой частотой приступов.

Постприступные феномены (афазия, олигофазия, амнезия, вегетативные, неврологические, соматические нарушения, астения, дисфория) отмечались у 145 (50,0%) пациентов в связи с одним типом приступов, у 38 (13,1%) в связи с 2 типами приступов, у 1 (0,3%) пациента в связи с 3 типами приступов. Таким образом, исходно постприступные феномены отмечались у 184 (63,4%) больных. Постприступное изменение сознания было зарегистрировано у 177 (58,6%) пациентов в структуре одного типа приступов, у 81 (26,8%) - в структуре 2 типов приступов и у 1 (0,3%) - в структуре 3 типов приступов. Таким образом, изменение сознания отмечалось у 259 (85,8%) больных.

Наличие грубой очаговой симптоматики было отмечено у 10 (3,3%) пациентов, наличие грубых когнитивных нарушений выявлено в 12 (4,0%) случаях. Наличие сопутствующих заболеваний на момент начала исследования отмечалось у 48 (15,9%) пациентов, наиболее часто встречались артериальная гипертензия (у 16) и заболевания желудочно-кишечного тракта (у 13).

Таким образом, исследуемая выборка представляла собой гетерогенную группу пациентов, что соответствует реальной российской популяции пациентов в условиях клинической практики. В то же время в соответствии с критерием включения в исследование, у обследуемых отсутствовали заболевания и клинически значимые состояния, которые могли повлечь за собой изменение абсорбции и метаболизма исследуемого препарата, а также затруднить интерпретацию полученных результатов.

Дизайн исследования представлен в таблице.

Трилептал назначался в соответствии с рекомендациями и общепринятыми в России схемами титрации (постепенной и одномоментной). Последняя схема может применяться только при замене карбамазепина на ОХС в соотношении 1:1,5 (200 мг карбамазепина на 300 мг ОХС), что считается наиболее оптимальным соотношением [3], в остальных случаях должен осуществляться постепенный переход с заменяемого препарата.

В 46,1% случаев трилептал был назначен в качестве стартовой противоэпилептической терапии. У остальных пациентов основной причиной отмены ранее применявшихся ПЭП в 66,2% случаев явилась низкая клиническая эффективность, у 13,2% - плохая переносимость и у 20,6% - комбинация указанных причин. Одномоментная схема перевода на ОХС рекомендовалась при фокальных формах эпилепсии при исходной дозе карбамазепина менее 800 мг в сутки и отсутствии отягощающих факторов (эпилептический статус или серия приступов в течение последних 6 мес). Постепенная схема перевода рекомендовалась при высокой исходной дозе карбамазепина (выше 800 мг в сутки) и переводе с других ПЭП. На протяжении всего периода активной терапии для большинства пациентов получаемая доза изучаемого препарата не выходила за рамки средней терапевтической и оставалась в диапазоне 600-1200 мг в сутки, что соответствует данным других исследований и клиническим рекомендациям [22].

Основным показателем для оценки эффективности терапии было число (доля) пациентов, у которых на фоне терапии достигнут 50% контроль над приступами (снижение частоты на 50-100%); оценивалось изменение частоты приступов в процентах от исходного значения.

Без существенных отклонений от протокола завершили исследование 286 (94,7%) пациентов. Из-за недостаточной эффективности выбыл из исследования 1 (0,3%) пациент, 9 (3,0%) - из-за плохой переносимости, у 2 (0,7%) возникли финансовые затруднения, у 1 (0,3%) отмечена комбинация недостаточной эффективности и финансовых затруднений, у 1 (0,3%) причиной выбывания была аггравация приступов, 1 (0,3%) отозвал информированное согласие, 1 (0,3%) больной был потерян для дальнейшего наблюдения. Указанное распределение пациентов на протяжении наблюдения согласуется с данными M. Freidel и соавт. [7], в котором после 8 нед терапии только 2,5% пациентов выбыло из исследования вследствие нежелательных побочных реакций.

К 3-му визиту из 281 больных, удовлетворявших критериям включения/исключения и предоставивших оценки эффективности на визите 3, у 262 (93,2%) наблюдался позитивный ответ на терапию трилепталом. У 98 (34,9%) пациентов был достигнут полный контроль над приступами. При анализе эффективности терапии относительно общего числа пациентов (290), отвечавших критериям включения/исключения, доля респондеров составила 262 (90,3%). Этот результат соотносится с данными, полученными в открытом многоцентровом исследовании W. Martinez и соавт. [12], в котором изучался ответ на монотерапию OXC у пациентов с фокальными приступами, переведенных на OXC с предшествующих ПЭП: у 52% пациентов наблюдалось 50% урежение числа приступов, у 35% - снижение числа приступов более чем на 75% и у 18% был достигнут полный контроль на приступами. Более высокая доля пациентов с полным контролем над приступами, полученная в нашем исследовании, по-видимому, связана как с относительно низкой частотой приступов у большинства пациентов исходно, так и со значительным числом пациентов, получавших трилептал в качестве стартовой терапии, что согласуется с результатами исследования R. Sachdeo и соавт. [20] cо сходным дизайном. Так, полный контроль над приступами на фоне лечения трилепталом отмечался у 73,7% пациентов, которые ранее не принимали ПЭП, и у 43,8% больных, переведенных с предшествующей противоэпилептической терапии.

На заключительном визите у 19 (6,6%) пациентов отсутствовал ответ на терапию. Из них у 12 пациентов было зафиксировано снижение частоты приступов менее чем на 50%, у 5 частота приступов несколько возросла (не больше чем на 50%), значительный рост частоты приступов (более 50%) наблюдался у 2 пациентов.

При визитах 2 и 3 была также отмечена динамика по показателю длительности приступов. Положительная динамика отмечена на визите 2 в 131 (47,1%) случае, негативная - только в 3 (1,1%). На визите 3 положительная динамика была отмечена в 114 (29,8%) случаях, негативная - только в 2 (0,5%). Можно сделать вывод о том, что моно- или комбинированная терапия трилепталом способствовала уменьшению длительности приступов пациентов, что было особенно выражено после первых 6 нед терапии.

Изменение сознания в постприступном периоде достаточно широко распространено как при фокальных, так и при генерализованных формах эпилепсии. В то же время следует учитывать, что некоторые ПЭП также могут вызывать спутанность сознания, что отражается на общем самочувствии, качестве жизни пациента и его окружения. При визите 2 позитивная динамика по этому показателю наблюдалась в 29 случаях из 273 отмеченных (по типам приступов), в 244 случаях такой динамики не наблюдалось. На визите 3 позитивная динамика наблюдалась в 25 случаях из 234 зарегистрированных, в остальных 209 случаях ее не было.

Постприступные феномены помимо изменения сознания также включают в себя афазию, олигофазию, амнезию, вегетативные, неврологические, соматические нарушения, а также астению и дисфорию. При визите 2 позитивная динамика по этому показателю наблюдалась в 24 случаях из 271 отмеченных (по типам приступов), в 247 случаях такой динамики не наблюдалось. При визите 3 позитивная динамика наблюдалась в 23 случаях из 234 зарегистрированных, в остальных 211 случаях ее не было.

Таким образом, можно сделать вывод о наличии тенденции к снижению количества и выраженности постприступных феноменов на фоне терапии эпилепсии трилепталом. Данный показатель также отражается на качестве жизни пациентов, что влияет на общую оценку эффективности лечения.

Анализ распределения нежелательных явлений (НЯ) показал, что у 60 включенных в исследование пациентов было отмечено 93 НЯ. Число зарегистрированных НЯ у одного пациента варьировало от 0 до 3. Наиболее частыми были нарушения со стороны нервной системы - 43 (46,2%). Следующими по частоте были нарушения со стороны ЖКТ - 11 (11,8%). Из НЯ тяжелыми были признаны 3 (3,2%), 36 (38,7%) расценивались как средней тяжести и 54 (58,1%) были расценены как легкие. Среди тяжелых НЯ следует отметить головокружение у 1 пациента, а также сонливость у 2 больных.

В 43 (46,2%) случаях не потребовалось предпринимать какие-либо меры в связи с самостоятельным исчезновением НЯ, в 50 (53,8%) случаях потребовалось принять следующие меры: отмена исследуемого препарата - у 5 пациентов; корректировка дозы исследуемого препарата - у 5; в 23 (24,7%) случаях НЯ проводилась сопутствующая терапия; в 10 (10,7%) случаях применялась немедикаментозная терапия (лечение в связи с травмами - в 3, диета - в 7 случаях увеличения массы тела). Коррекция НЯ без изменения дозы трилептала или его отмены была произведена в 76 (81,6%) случаях.

Таким образом, терапия трилепталом характеризуется низкой частотой и интенсивностью НЯ, что согласуется с данными других авторов, отмечающих низкую частоту и выраженность неблагоприятных реакций (2,5-13%), которые могли бы стать причиной отмены OXC [1, 4]. Важно отметить, что ввиду низкого лекарственного взаимодействия, характерного для OXC [17, 18], назначение сопутствующей терапии в большинстве случаев не требует проведения специального мониторинга содержания препарата в крови. Кроме того, для OXC, в отличие от карбамазепина, свойственно отсутствие эффекта аутоиндукции [8, 19] и высокая (>95%) [14] биодоступность, что существенно облегчает период титрования и коррекцию дозы трилептала.

В рамках настоящего исследования были оценены лабораторные показатели (уровень натрия, трансаминаз, щелочной фосфатазы в сыворотке крови, гемоглобин, количество лейкоцитов, тромбоцитов в общем анализе крови) на фоне терапии трилепталом.

При визите 1 результаты общего анализа крови были получены у 135 (44,6%) пациентов, при визите 3 - у 128 (42,4%) пациентов. Парные сравнения показателей общего анализа крови не выявили достоверных изменений.

При визите 1 результаты биохимического анализа крови были получены у 129 (42,7%) пациентов, а при визите 3 - у 127 (42,1%). Парные сравнения показателей биохимического анализа крови выявили достоверные изменения уровней аланиновой трансаминазы (р=0,004) и аспартатной трансаминазы (р=0,002). Клинически незначимые изменения лабораторных показателей не были отмечены исследователями в качестве НЯ, что согласуется с данными E. Dogan и соавт. [5] о сравнительно низкой частоте развития гипонатриемии (3,4%) и редких случаях повышения уровня плазменной гамма-глутамил трансферазы (0,7%).

Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность моно- и комбинированной терапии трилепталом у взрослых наряду с низкой выраженностью и частотой НЯ, что соотносится с данными отечественных и зарубежных исследований. Полученные на когорте российских пациентов результаты позволяют судить о целесообразности применения трилептала при фокальных и генерализованных формах эпилепсии.