Мигрень - хроническое заболевание нервной системы, важнейшей особенностью которого является эпизодический характер приступов головной боли. Основываясь на клинических наблюдениях и исследованиях временнoго распределения приступов, многие исследователи склонны рассматривать мигрень как заболевание, фундаментальной характеристикой которого является периодичность. Как и многие другие эпизодические заболевания, мигрень проявляется приступами преходящих болевых и неболевых расстройств, разделенных бессимптомными интервалами. Хорошо известно, что одной из особенностей мигрени является чрезвычайное разнообразие клинических форм, что отражается в ее классификации. Наряду с тем, что выделяют 2 основные формы - мигрень без ауры и мигрень с аурой, которые в зависимости от неврологических симптомов ауры в свою очередь подразделяются на подтипы, существует множество клинических вариантов течения мигрени, обусловленных влиянием разнообразных факторов (времени суток, сезонных колебаний, менструального цикла и др.). С другой стороны, фундаментальным свойством мигрени является закономерное течение приступов с последовательной сменой их фаз: продрома - аура (у ⅕ части больных) - головная боль - постдрома. Эти и многие другие характерные особенности ставят вопрос, является ли мигрень периодическим заболеванием? Возникают ли приступы мигрени в случайном порядке или имеется тенденция их появления в соответствии с определенным временны`м паттерном? Наличие периодических закономерностей течения мигрени предполагает возможное участие эндогенных циркадных процессов в патофизиологии этого заболевания.

Клинические и экспериментальные исследования последних лет позволили существенно расширить представления о патогенезе формирования боли и других проявлений мигрени, однако до сих пор остается не известным - почему, где и когда зарождается приступ мигрени. Анализ данных нейровизуализационных и нейрофизиологических исследований, проведенных в последние 20 лет, предполагает, что инициация мигренозного приступа обусловлена существованием «мигренозного генератора», или primum movens, как основного механизма, запускающего закономерный многофазный процесс приступа мигрени. Изучение хронобиологических закономерностей течения мигрени в будущем, возможно, будет служить одним из главных ключей к пониманию патофизиологических механизмов этого заболевания.

Большинство живых организмов имеют автономно регулируемые комплексы эндогенных временны`х программ, которые синхронизированы с 24-часовым циклом смены света и темноты. Эти внутренние эндогенные ритмы называются циркадианными (от лат. circa - около и dias - день) и запускаются механизмами, которые метафорически называют биологическими часами. Термин хронобиология (от греч. сhronos - время и bios - жизнь) предложен F. Halberg [50] для обозначения эффектов воздействия времени на живые системы, но практически хронобиология предполагает исследование биологических ритмов и биологических часов [45]. Существуют ритмы с более высокой и более низкой частотой, чем циркадианные, соответственно ультрадианные и инфрадианные [81]^[1]. В клинических исследованиях периодичности мигрени предметом особого интереса являются циркадианные и инфрадианные ритмы.

Биологические ритмы генерируются автономно благодаря наличию циркадных систем [1, 2, 5, 36], функционирующих за счет синхронизирующего действия внешних датчиков времени [17, 87]. При этом основная роль в регуляции ритмов циркадианной системы принадлежит гипоталамо-гипофизарной системе [4, 6, 45]. При этом существует пейсмейкерная область в мозге млекопитающих, отсчитывающая время основных физиологических флюктуаций - супрахиазматическое ядро (СХЯ), представляющее собой скопление приблизительно 10 000 нервных клеток [55, 93]. В СХЯ сосредоточено большое число нейротрансмиттеров и проводящих путей [82]. Существуют, предположительно, 3 восходящих пути, которые передают информацию к СХЯ. Ретиногипоталамический тракт (РГТ) состоит из меланопсин-содержащих ганглионарных клеток сетчатки, которые посылают информацию об интенсивности света посредством прямых проекций в СХЯ. Аксоны этих ретинальных клеток также достигают других областей, например медиальной части миндалины, околоводопроводного серого вещества (ОСВ) и межколенчатого листка (МКЛ). Последняя область имеет проекции к СХЯ и формирует геникулогипоталамический тракт (ГГТ). МКЛ также осуществляет нефотическую афферентацию к СХЯ, и основная его роль может заключаться в интеграции световой информации и афферентации другой модальности. ГГТ, в состав которого входят серотонинергические ядра шва, является предметом повышенного интереса по отношению к мигрени. У животных были идентифицированы прямые проекции от сетчатки к дорзальному ядру шва (ДЯШ) и выявлена способность серотонина влиять на активность СХЯ посредством прямых и непрямых серотонинергических проекций из ядер шва [79, 82]. Импульсы, триггируемые светом через СХЯ, проходят в паравентрикулярное ядро (ПВЯ) гипоталамуса, сопровождают медиальный пучок переднего мозга (медиальная петля) и ретикулярную формацию и заканчиваются в интермедиолатеральных клетках верхнего грудного отдела спинного мозга. Через верхний шейный ганглий норадренергические волокна иннервируют шишковидную железу. Как индуцированные светом, так и эндогенные влияния из СХЯ, ингибируя бета-адренергический симпатический поток из ганглия, подавляют синтез и секрецию мелатонина [41]. Мелатонин (N-ацетил-метокситриптамин), дериват серотонина (5-гидрокситриптамина), является ключевой субстанцией организации циркадной системы [18, 41, 45, 81, 93]. Предполагаются различные эффекты этого гормона, но наиболее важная его функция - это действие в качестве хронобиотика, то есть изменение времени циркадных часов [74]. Концентрация мелатонина в плазме низкая днем и высокая в ночные часы. Воздействие яркого света в ночное время подавляет как сон, так и секрецию мелатонина [18].

Характеризуя тенденцию формирования приступов мигрени в определенные периоды (кластеры), J. Merdina и S. Diamond [66] предложили термин «циклическая мигрень». Наиболее ярким проявлением периодического течения мигрени является «менструальная мигрень». О существовании закономерной связи между менструальным циклом и возникновением мигренозной боли известно со времен Гиппократа [35]. Концепция «мигрени выходного дня» описывает еженедельный паттерн учащения приступов в выходные дни в сравнении с другими днями недели [96]. Многочисленные наблюдения сезонной периодичности мигрени связаны с существованием распространенного термина «сезонная мигрень» [33]. Строго говоря, определение периодичности предполагает, что начало атак предсказуемо. Описывая периодические феномены графически, можно выявить временнoе распределение, частоту мигренозных приступов, а также дневную, недельную и сезонную периодичность.

Циркадианная периодичность мигрени. Одной из самых характерных особенностей возникновения приступов мигрени является четкая связь с определенным временем суток [10]. При возникновении приступов во время ночного сна или рано утром при пробуждении ранее использовался термин «ночная мигрень», J. Dexter и T. Riley [40] обозначили этот феномен как «мигрень сна». Традиционно эту закономерность принято связывать с инсомнией и недостаточностью ресторативной функции сна и, соответственно, мигрень, возникающую строго в утренние часы, рассматривают как проявление хронотипа [47]. Впервые на закономерную тенденцию возникновения мигренозных приступов преимущественно в утренние часы было обращено внимание в исследовании G. Selby и J. Lance [88]. G. Solomon [90] проведен анализ 211 приступов мигрени, который позволил выявить значительное увеличение частоты приступов в утренние часы и эквивалентное снижение - в вечернее и ночное время. Это наблюдение было подтверждено A. Fox и R. Davies [46], которые изучали записи дневников пациентов с мигренью. Ими проанализировано 3583 приступа и выявлено, что в целом суточное распределение приступов мигрени имеет четкий циркадианный паттерн с увеличением частоты атак в утренние часы.

Наличие циркадианной закономерности распределения мигренозных приступов было подтверждено у 169 пациентов в недавно завершенном исследовании K. Alstadhaug и соавт. [15]. Анализ дневников пациентов с фиксацией времени возникновения атак в течение дня за 12-месячный период показал, что в 2314 приступах выявлялся четкий циркадианный тренд их периодичности с пиком частоты приступов в 10-12 ч.

Циркадианные флюктуации приступов мигрени отмечаются и в детской популяции, хотя имеются некоторые временны`е различия. S. Soriani и соавт. [91] провели исследования суточного распределения приступов мигрени у 115 детей с анализом 2517 мигренозных атак. Они обнаружили значительную циркадианную закономерность с наличием 2 пиков частоты приступов в середине дня (16-18 ч) и рано утром (7-11 ч).

Циркасептанная периодичность мигрени. Существование 7-дневного (циркасептанного) цикла признается не всеми, и выявление закономерной недельной периодичности большинства клинических феноменов связывают скорее с экзогенными ритмическими процессами и социальными факторами. Например, многие существующие недельные паттерны строго связаны с 5-6-дневным циклом смены рабочих и выходных дней. Классическими примерами влияния таких факторов является воздействие стрессовых событий, изменение социальной, физической и сексуальной активности, режима сна, различия в потреблении напитков, кофе, пищевых продуктов. Все эти факты могут служить основанием для объяснений недельного циркадного паттерна и у пациентов с мигренью. В нескольких исследованиях распределения приступов мигрени в течение недели указывается, что наиболее высокая их частота отмечается в выходные дни и наименьшая - в понедельник и вторник («мигрень выходного дня») [69, 97]. Противоречивость воздействия основных триггеров мигрени (стрессовых событий, избыточного сна и др.), которые могут разнонаправленно влиять на ее течение, специально не исследовалась и остается до конца не понятной.

Циркалуннарная периодичность мигрени. Мигрень - заболевание, распространенность которого в 3 раза выше среди женщин детородного возраста. В детской популяции (до 12 лет) она больше распространена среди мальчиков, чем среди девочек, а с наступлением пубертатного возраста эти соотношения меняются. Менструация является хорошо известным триггерным фактором приступов мигрени. Около 60% менструирующих женщин с мигренью испытывают четкую связь приступов с началом менструации. По отношению к таким формам мигрени, при которых наблюдается четкая связь с менструальным циклом, но при этом иногда атаки могут возникать и в другие дни менструального цикла, используется термин «менструально-ассоциированная мигрень». В целом женщины испытывают мигренозные атаки в 2,5 раза чаще в первые 3 дня менструации, чем в другие дни менструального цикла. Формы мигрени, когда приступы возникают исключительно в перименструальном окне (2 дня до и первые 3 дня менструации) и не возникают в другие периоды цикла, обозначают как «катамениальная» или «истинная менструальная мигрень» [11]. Сопоставление профиля рекуррентных гормональных флюктуаций, которые определяют нормальный менструальный цикл, с началом менструальной мигрени отчетливо указывает, что падение уровня эстрогенов в позднюю лютеиновую фазу цикла является очевидным провокатором менструальной мигрени.

E. MacGregor и соавт. [63] проведено исследование взаимоотношений приступов мигрени и уровней репродуктивных стероидов у 38 женщин с регулярным менструальным циклом в течение 9 последовательных циклов. Падение уровня метаболитов эстрогена в позднюю лютеиновую фазу менструального цикла было четко ассоциировано с наибольшей частотой дней с мигренозной головной болью. При этом частота приступов была значительно меньшей в фазы повышения уровней эстрогенов.

Циркааннулярая периодичность мигрени. Несмотря на многочисленные клинические наблюдения, существует всего несколько специальных исследований, оценивающих сезонное распределение приступов мигрени. Ретроспективный анализ обращений по поводу мигрени в Южной Каролине за 20-летний период показал, что наибольшее количество обращений отмечалось в весенний период (21 марта - 20 июня) [28]. В своем исследовании A. Fox и R. Davies [46], кроме циркадианных закономерностей, также обнаружили значительное учащение приступов в летние месяцы, но это не носило статистически значимого характера. Согласно результатам исследования, построенного на анализе данных опросников пациентов, проживающих в зоне Арктического пояса, у больных мигренью, в отличие от других форм головных болей, отмечалось учащение приступов в летний период [84]. В небольшом исследовании, проведенном в Италии, регистрировали приступы последовательно в течение 12 мес [33]. Был выявлен четкий сезонный тренд - учащение приступов в августе. В другом исследовании в Норвегии [13] у 2/3 пациентов отмечалось значительное учащение приступов в летние месяцы, причем достоверно чаще это наблюдалось у пациентов с мигренью с аурой по сравнению с пациентами с мигренью без ауры. Среди пациентов с мигренью с аурой 62% отмечали повышенную чувствительность к свету в межприступный период и 86% жаловались на провокацию приступов воздействием яркого света. А среди пациентов с мигренью без ауры фотофобию в межприступный период отмечали 41% пациентов с провокацией приступов светом в 59% случаев.

H. Lilleng и S. Bekkelung [60] провели большое (1569 больных) популяционное исследование среди жителей северных широт, которое показало, что 25% пациентов с мигренью с аурой и 20% с мигренью без ауры отмечали четкое закономерное учащение приступов в летний период и снижение частоты зимой. Более высокая чувствительность к свету в межприступный период в летние месяцы может быть связана с подавлением секреции мелатонина. Напротив, в зимнее время отмечается пролонгированная секреция мелатонина, что может оказывать биологический эффект в периоды недостатка солнечного света. В этом исследовании показано, что более половины пациентов с тяжелыми приступами мигрени во время арктического летнего периода постоянно носят солнцезащитные очки с целью предупреждения провокации приступов мигрени солнечным светом.

В соответствии с современными представлениями мигрень рассматривается как первичная нейрогенная дисфункция, и в патофизиологии ее приступа ключевая роль принадлежит тригеминоваскуляной системе. Но механизмы, запускающие последовательную цепь проявлений приступа, остаются не понятными.

Происхождение неврологических симптомов ауры связывают с феноменом распространяющейся корковой депрессии (РКД), которая регистрируется как волна деполяризации корковых нейронов. В фазе мигренозной ауры наблюдается снижение церебрального кровотока, которое начинается в одной из долей затылочной коры, и эта олигемия распространяется, как волна, со скоростью 2-3 мм/мин к передним отделам коры [57]. РКД не ограничена большими артериальными бассейнами, а представляет собой медленно распространяющуюся волну нейрональной и глиальной деполяризации, которая продвигается вентрально со скоростью 3-5 мм/мин [86]. Она сопровождается коротким периодом корковой гиперперфузии, сменяемой более длительной олигемией. Дисбаланс нейронально-глиального гомеостаза предположительно инициирует РКД и, соответственно, ауру мигрени [86]. Временны`е характеристики РКД, также подтверждаемые данными позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), могут объяснять происхождение симптомов ауры при мигрени [85].

Одна из главных проблем теории РКД состоит в вопросе, каким образом первично корковое событие, связанное только с мигренозной аурой, может инициировать боль и объяснять неоспоримо доказанное вовлечение ствола мозга при мигрени. Другая проблема заключается в вопросе, как возникают транзиторные нарушения ионного гомеостаза? В 2002 г. H. Bolay и соавт., обобщив результаты клинических и экспериментальных исследований, высказали гипотезу, что РКД может активировать тригеминальные афференты, посредством чего вторично формируются воспалительные изменения в иннервируемых ими оболочках, генерирующих боль, и активируются определенные системы ствола мозга [27, 54].

В 1992 г. K. Welch [100] выдвинул теорию, что мигрень представляет собой состояние повышенной корковой возбудимости. Из клинических наблюдений хорошо известна повышенная чувствительность пациентов с мигренью к воздействию сенсорных стимулов, среди которых самым значимым является свет [13, 20, 21, 102]. Используя метод транскраниальной магнитной стимуляции, в 1999 г. S. Aurora и соавт. [20] продемонстрировали, что у пациентов с мигренью с аурой имеется снижение порога возбуждения затылочной коры в сравнении с лицами, не страдающими мигренью. Последующие исследования также указывали на различия порогов у пациентов с мигренью с аурой и без ауры [21, 102]. Между тем, эти представления не дают ответа на вопрос, где запускается «мигренозный каскад»?

В 1987 г. N. Raskin и соавт. опубликовали данные, что электрическая стимуляция мезенцефалической области (ОСВ и ДЯШ) вызывает мигренеподобные головные боли, контралатеральные стороне стимуляции [80]. Восемь лет спустя C. Weiler и соавт. [99] обнаружили активацию этих областей с помощью ПЭТ у 8 пациентов в спонтанных приступах мигрени без ауры. Эти исследования вкупе с экспериментальными клиническими и лабораторными данными привели к идее, что мигрень - это подкорковое заболевание, с наличием «мигренозного генератора» в мозговом стволе. Несмотря на то, что эта область активации рассматривается применительно к первичным головным болям [22], ОСВ является важнейшей частью антиноцицептивных систем мозга, и наблюдаемая активация может быть отражением модуляции потока болевых импульсов. Недавние исследования с использованием высокоразрешающей ПЭТ подтвердили активацию задних отделов моста во время фазы головной боли при мигрени [12].

Еще до внедрения методов функциональной нейровизуализации было показано значение определенных структур - ДЯШ и голубого пятна (ГП), функциональное состояние которых играет определенную роль в развитии приступов мигрени [80]. В экспериментальных условиях стимуляция проекции этих зон у кошек и обезьян снижает церебральный кровоток, особенно в затылочной коре, и подавляет ответы каудального ядра тройничного нерва на повреждающие стимулы [27, 78]. Есть очевидные доказательства участия ГП в функционировании восходящей активирующей системы и регуляции цикла сна-бодрствования [12]. Существуют плотные реципрокные связи между ДЯШ и ГП. В то же время центральные серотонинергические системы играют важную роль в патогенезе мигрени [44]. ДЯШ и ГП, по-видимому, являются не только важной частью антиноцицептивной системы, но и оказывают модулирующее влияние на возбудимость корковых нейронов. По данным C. Saper и соавт. [87], восходящая ретикулярная активирующая система имеет большие ветви из каудального гипоталамуса и верхнего ствола, прежде всего из ГП, ДЯШ и срединных ядер шва. Эти моноаминергические ядра также иннервируют и могут ингибировать маленькую клеточную группу в гипоталамусе - вентролатеральное преоптическое ядро, играющую важную роль в инициации сна [93]. Во время REM-сна нейроны моста, латерального коленчатого ядра и затылочной коры возбуждаются интенсивными разрядами, приводя к так называемым понто-геникуло-окципитальным спайкам на электроэнцефалограмме. ДЯШ, играя роль шлюза для этих влияний, «запирает» распространение спайковой активности и таким образом может влиять на корковую возбудимость нейронов затылочной коры [79].

Исследования ПЭТ, проведенные M. Denuelle и соавт. [37] во время спонтанных приступов мигрени, продемонстрировали наличие фокусов активации, локализованных более вентрально, чем это было обнаружено при пучковой (кластерной) головной боли и других тригеминально-автономных цефалгиях. Исследуя 7 пациентов со спонтанными приступами мигрени, авторы продемонстрировали наличие зон активации в проекции гипоталамических образований. Примечательно, что после эффективного купирования приступов суматриптаном эта локальная активация носила длительный персистирующий характер в пределах 4-6 ч. Таким образом, в этом исследовании клинические предположения об участии гипоталамуса в патофизиологии мигрени нашли нейровизуализационное подтверждение.

Все эти данные указывают, что при мигрени существуют зоны активации, которые могут играть роль пейсмейкера, запускающего последовательную цепь событий в приступе мигрени. Основываясь на данных исследований последних лет, есть все основания предполагать, что одной из ключевых структур в этих процессах является гипоталамус.

Гипоталамус - маленькая структура на основании мозга весом около 4-5 г и размером около 4 см, имеющая сложное строение [16, 61]. Важно разделять медиальный, латеральный гипоталамус и перивентрикулярную зону [101]. Организация афферентных и эфферентных связей гипоталамуса свидетельствует о том, что он служит важным интегративным центром для соматических, вегетативных и эндокринных функций [6]. Латеральный гипоталамус образует двухсторонние связи с верхними отделами ствола мозга, центральным серым веществом среднего мозга и лимбической системой. Эфферентные связи гипоталамуса с вегетативными и соматическими ядрами ствола головного мозга и спинного мозга образованы полисинаптическими путями, идущими в составе ретикулярной формации. Медиальный гипоталамус обладает двусторонними связями с латеральным, и, кроме того, он непосредственно получает сигналы от некоторых других отделов головного мозга. Посредством невральных проекций медиальная область гипоталамуса управляет деятельностью нейрогипофиза, а через гормональные - аденогипофиза.

Идея о том, что гипоталамическая дисфункция может играть роль в патогенезе мигрени, не является новой. Впервые на основании клинических наблюдений это предположение сделано G. Selby и J. Lance [88]. В конце 1960-х гг. J. Pearce [72] предположил, что периодичность возникновения приступов мигрени обусловлена гипоталамической дисфункцией, что объясняет механизм, посредством которого эмоциональные реакции, которые модулируются путями из лимбической системы в гипоталамус, могут оказывать влияние на течение заболевания. Среди множества факторов, провоцирующих приступы мигрени, наиболее частым является стресс, который сопровождается соматовегетативными проявлениями [58]. Ведущая роль гипоталамуса в психосоматических взаимоотношениях хорошо известна [48]. Предполагается, что основная роль в формировании поведенческих реакций на длительное воздействие стрессорных факторов принадлежит миндалевидному комплексу и его связям с перивентрикулярным ядром. Эти реакции персистируют длительное время после окончания стрессового воздействия, что, возможно, объясняет, почему мигрень может возникать как во время острого стресса, так и после его разрешения [30]. Хотя стресс рассматривается как наиболее значимый фактор провокации приступов мигрени, выявлены и другие факторы, которые могут влиять на гомеостатические процессы в гипоталамусе (алкоголь, голод и др.) и, соответственно, провоцировать атаки.

Другим весомым аргументом участия гипоталамуса в патогенезе мигрени является возникновение симптомов продромы. Около 25% пациентов с мигренью примерно за 24 ч до развития ауры и головной боли отмечают «гипоталамические» продромальные симптомы, такие как чувство голода, жажды, учащенные позывы к мочеиспусканию, зевоту, утомляемость, подавленность, раздражительность и эйфорию. Во время приступа мигрени показано значительное снижение уровня вазопрессина в моче при одновременном повышении диуреза и натрийуреза [70].

Половой диморфизм является важнейшей характеристикой и поводом для обсуждения участия гипоталамических систем в клиническом симптомообразовании мигрени [89]. В ⅓ случаев заболевание дебютирует с наступлением менархе [42]. В общей популяции женщин с мигренью относительный риск возникновения приступов в перименструальный период в 2 раза выше риска их возникновения в другие дни менструального цикла, а 7-19% женщин с мигренью испытывают приступы исключительно в дни менструации [62]. F. Fachinetti и соавт. [43] высказано предположение, что в формировании полового диморфизма мигрени принимает участие система гипоталамуса, связанная с секрецией лютеинизирующего гормона. В то же время клиническая манифестация мигрени имеет четкую зависимость от динамики уровней эстрогенов во время беременности, и поэтому частота приступов постепенно снижается после 1-го триместра. В пределах гипоталамической системы идентифицировано несколько структур, ответственных за формирование гендерных особенностей, наиболее значимой из которых является интерстициальное ядро переднего гипоталамуса, которое также называют ядром полового диморфизма преоптической зоны [43]. Возрастзависимый половой диморфизм как с анатомической, так и с гистологической точки зрения, свойственен и СХЯ [43, 93], что может внести вклад в гендерные различия распространенности мигрени. Cуществуют и другие гипоталамические области, которые характеризуются половым диморфизмом, и весь комплекс регулируемых ими гормональных флюктуаций в процессе репродуктивных циклов ответственен за доминирование мигрени у женщин.

Наличие ассоциаций между мигренью и ожирением также является поводом для обсуждения роли гипоталамической дисфункции. Известно, что пациенты с мигренью по сравнению с общей популяцией не имеют повышения индекса массы тела. Между тем, была показана связь между ожирением и высокой частотой приступов мигрени [24], а индекс массы тела более 33 является фактором риска трансформации эпизодической мигрени в хроническую форму. Кроме того, в когорте пациентов с мигренью в сравнении с контрольной группой показано значительное снижение уровня лептина [16, 49], деривата жировых клеток, вызывающего редукцию массы тела.

Гипоталамическая дисфункция как при эпизодической [70], так и при хронической [73] мигрени предполагается на основании девиации нормального циркадианного паттерна секреции гормонов пролактина, кортизола и мелатонина. Различные нейроэндокринные синдромы описаны у пациентов не только с мигренью, но и кластерной головной болью [70], и тригеминальной невралгией [92], что говорит об относительной неспецифичности этих нейроэндокринных изменений.

Установленным является факт наличия тесных взаимоотношений между мигренью и сном [3, 9]. Нарушение привычного паттерна сна может провоцировать приступы [56], сон может облегчить или прервать развившийся приступ головной боли [26]. Избыточный сон в дневное время ассоциирован с мигренью, особенно с хронической ее формой. В целом пациенты с расстройствами сна чаще отмечают утренние головные боли, примерно с такой же частотой, как при хронической мигрени [72].

Одно из первых описаний связи приступов мигренозной головной боли со сном принадлежит Е. Liveing, написавшему в 1873 г. работу «Эффект сна на облегчение головной боли» (цит. по 8, 59). В 1970 гг. J. Dexter и E. Wetzman [39] высказали предположение о связи атак мигрени с определенными стадиями сна, прежде всего, с фазой быстрого сна (ФБС). J. Dexter и T. Riley [40] исследовали 3 пациентов с «мигренью сна» и обнаружили тесные временны`е взаимоотношения головной боли с REM-фазой сна. В настоящее время этот факт подтвержден, и показана связь возникновения приступов головных болей с ФБС - выявляется редукция длительности этой фазы у пациентов с мигренью. В постприступный период у больных мигренью сновидения носят драматичный, нередко устрашающий характер, но при этом они не служат триггерами для мигренозных атак. Кроме того, мигрень ассоциирована с сомнамбулизмом, который также наблюдается в этой фазе сна [31]. Возникновение пароксизмов болей наблюдается при переходе от быстрого сна к медленному при пучковой (кластерной) головной боли и хронической пароксизмальной гемикрании. Между тем «ночная мигрень», проявляющаяся преимущественно ночными приступами, в целом, не столь частый феномен, а циркадный паттерн мигрени скорее указывает на протективную роль сна [15, 91]. Сон на самом деле является прекрасным средством облегчения мигренозной боли, что было отмечено еще в XIX веке [8, 59].

Наличием гипоталамической дисфункции объясняют эффект быстрых переходов между ФБС и non-REM сном. Этот механизм обсуждается при нарколепсии и многих других эпизодических заболеваниях мозга, таких как эпилепсия, мигрень и пучковая (кластерная) головная боль. Увеличение распространенности мигрени при нарколепсии [34], эпилепсии [51] и сомнамбулизме [31] подтверждает точку зрения, что мигрень является одним из заболеваний, в патофизиологии которого играет роль дисфункция восходящей активирующей системы мозга. Тесные ассоциации между мигренью и аффективными и тревожными расстройствами, в симптомообразовании которых участвуют гипоталамические контурные цепи [83], также хорошо изучены [68].

В 1986 г. J. Toglia [94] предположил, что в патофизиологии мигрени определенную роль может играть недостаточность секреции пинеального мелатонина. В 2001 г. им высказано предположение о дисфункции гипоталамо-пинеальной системы при мигрени [95]. В контексте этих предположений N. Zurak [103] указывает на СХЯ, как основной фокус, откуда могут инициироваться атаки мигрени. С этого времени было опубликовано несколько обобщающих обзоров [38, 75, 98], обсуждающих общность нейрогенных механизмов, участвующих в организации циркадных ритмов и инициации мигрени, в которой основная роль отводится ретино-гипоталамо-пинеальной системе [38]. Основная идея ретино-гипоталамо-пинеальной гипотезы состоит в том, что предиспозицией к мигрени являются определенные наследуемые паттерны циркадных ритмов [38]. В условиях циркадного десинхроноза эффекты влияния внешнесредовых факторов зависят от активности ретино-гипоталамо-пинеальной системы, что и определяет наличие лабильного «мигренозного порога», который обеспечивает возможность провокации приступов воздействием определенных триггеров.

Существуют 3 афферентных пути к СХЯ, которые активируются падением света на сетчатку. Ретиногипоталамический тракт проводит световой поток непосредственно в СХЯ. Серотонинергические ядра шва также получают ретинальные афференты и проводят световые импульсы в СХЯ через восходящий тракт переднего мозга. Ретинальные клетки проецируются в МКЛ латерального коленчатого тела, нейроны которого также передают световую информацию в СХЯ. В пределах ГГТ прямые и непрямые проекции от лобной коры, других ядер гипоталамуса и стволовых образований к МКЛ осуществляют влияния несветовых стимулов на СХЯ. Световая и несветовая афферентация вызывает переключение фазы активации СХЯ, основная роль которого в интеграции этой информации. Идентифицированы по крайней мере 3 афферентных пути СХЯ: к септальной области, таламусу и гипоталамусу. Благодаря проекциям в область перегородки осуществляется регуляция стрессовых ответов и тревожности. Проекции к паравентрикулярному и супраоптическому ядрам могут формировать анатомическую базу циркадной организации гормональной секреции, особенно в пределах гипоталамо-гипофизарной оси. Дорзомедиальное ядро гипоталамуса участвует в интеграции эндокринных, автономных и поведенческих ответов на стресс и страх, а также в регуляции репродуктивных функций и полового поведения. Его роль в проведении супрахиазматических влияний к вентролатеральному преоптическому ядру и ГП и, соответственно, в деятельности восходящей активирующей системы, регулирующей цикл «сон-бодрствование», хорошо известна [19]. Посредством супрахиазматических влияний оказывается модулирующий эффект циркадного пейсмейкера на деятельность не только восходящей активирующей системы, но и автономной нервной системы [77]. Ядра шва также играют важную роль в модуляции циркадных ритмов, оказывая модулирующее влияние на ответы циркадианного пейсмейкера на свет. Серотонин и его агонисты способны влиять на эту фазовую активность СХЯ в экспериментальных условиях. В модуляции активности СХЯ важнейшую роль играет гормон мелатонин посредством гипоталамо-пинеальных проекций [16, 55, 74]. Шишковидной железой в циркадианном режиме секретируется основная часть мелатонина. Контроль СХЯ над синтезом мелатонина осуществляется посредством эфферентного симпатического пути через верхний шейный симпатический ганглий.

Наиболее веские аргументы, указывающие на наличие тесных взаимоотношений между анатомическими системами, участвующими в патогенезе мигрени, и циркадными ритмами являются зрительная и центральная серотонинергическая системы. В соответствии с ретино-гипоталамо-пинеальной теорией [38], периодичность клинических проявлений при мигрени обусловлена транзиторной циркадианной десинхронизацией, которая рассматривается как возможная причина снижения активности центральных моноаминергических систем [44], функционирования автономной нервной системы [77] и гипоталамо-гипофизарной оси, что в совокупности и определяет предрасположенность к эпизодическим приступам. Принимая во внимание, что моноаминергическая трансмиссия играет ключевую роль в функционировании восходящей активирующей системы [87], это может объяснять длительно персистирующие продромальные симптомы, такие как утомляемость, сонливость и др. Центральная серотонинергическая система, несомненно, находится под контролем циркадианной системы, и ее суточные и сезонные флюктуации хорошо изучены [64]. Хронический дефицит центрального серотонина формирует биологическую базу мигрени [44]. Исходя из этих представлений особый интерес представляет обсуждение роли мелатонина, нарушения секреции которого, возможно, играют роль в патогенезе мигрени [74]. Известно, что активация СХЯ, которая достигает самого высокого уровня во время субъективного дня в сравнении с субъективной ночью, ингибирует симпатические влияния из верхнего шейного ганглия и, соответственно, секрецию мелатонина. Между тем, влияние триггеров, таких как свет, биогенные амины или агонисты серотонина, приводит к быстрому увеличению серотонина, активации ДЯШ и ГП и полисистемным клиническим проявлениям продромы мигренозного приступа [64, 71].

Экспериментальные данные указывают, что интеграция автономных, нейроэндокринных и ноцицептивных процессов может быть связана с участием орексинергических механизмов гипоталамуса [53]. Орексины синтезируются латеральными, задними и перивентрикулярными ядрами гипоталамуса, откуда берут начало диффузные проекции к различным образованиям, в том числе к ДЯШ и ГП. Орексины представляют собой 2 нейропептида (орексин А и орексин В), которые связываются со специфическими рецепторами OX₁