Мигрень - хроническое заболевание нервной системы, важнейшей особенностью которого является эпизодический характер приступов головной боли. Основываясь на клинических наблюдениях и исследованиях временнoго распределения приступов, многие исследователи склонны рассматривать мигрень как заболевание, фундаментальной характеристикой которого является периодичность. Как и многие другие эпизодические заболевания, мигрень проявляется приступами преходящих болевых и неболевых расстройств, разделенных бессимптомными интервалами. Хорошо известно, что одной из особенностей мигрени является чрезвычайное разнообразие клинических форм, что отражается в ее классификации. Наряду с тем, что выделяют 2 основные формы - мигрень без ауры и мигрень с аурой, которые в зависимости от неврологических симптомов ауры в свою очередь подразделяются на подтипы, существует множество клинических вариантов течения мигрени, обусловленных влиянием разнообразных факторов (времени суток, сезонных колебаний, менструального цикла и др.). С другой стороны, фундаментальным свойством мигрени является закономерное течение приступов с последовательной сменой их фаз: продрома - аура (у ⅕ части больных) - головная боль - постдрома. Эти и многие другие характерные особенности ставят вопрос, является ли мигрень периодическим заболеванием? Возникают ли приступы мигрени в случайном порядке или имеется тенденция их появления в соответствии с определенным временны`м паттерном? Наличие периодических закономерностей течения мигрени предполагает возможное участие эндогенных циркадных процессов в патофизиологии этого заболевания.

Клинические и экспериментальные исследования последних лет позволили существенно расширить представления о патогенезе формирования боли и других проявлений мигрени, однако до сих пор остается не известным - почему, где и когда зарождается приступ мигрени. Анализ данных нейровизуализационных и нейрофизиологических исследований, проведенных в последние 20 лет, предполагает, что инициация мигренозного приступа обусловлена существованием «мигренозного генератора», или primum movens, как основного механизма, запускающего закономерный многофазный процесс приступа мигрени. Изучение хронобиологических закономерностей течения мигрени в будущем, возможно, будет служить одним из главных ключей к пониманию патофизиологических механизмов этого заболевания.

Большинство живых организмов имеют автономно регулируемые комплексы эндогенных временны`х программ, которые синхронизированы с 24-часовым циклом смены света и темноты. Эти внутренние эндогенные ритмы называются циркадианными (от лат. circa - около и dias - день) и запускаются механизмами, которые метафорически называют биологическими часами. Термин хронобиология (от греч. сhronos - время и bios - жизнь) предложен F. Halberg [50] для обозначения эффектов воздействия времени на живые системы, но практически хронобиология предполагает исследование биологических ритмов и биологических часов [45]. Существуют ритмы с более высокой и более низкой частотой, чем циркадианные, соответственно ультрадианные и инфрадианные [81]^[1]. В клинических исследованиях периодичности мигрени предметом особого интереса являются циркадианные и инфрадианные ритмы.

Биологические ритмы генерируются автономно благодаря наличию циркадных систем [1, 2, 5, 36], функционирующих за счет синхронизирующего действия внешних датчиков времени [17, 87]. При этом основная роль в регуляции ритмов циркадианной системы принадлежит гипоталамо-гипофизарной системе [4, 6, 45]. При этом существует пейсмейкерная область в мозге млекопитающих, отсчитывающая время основных физиологических флюктуаций - супрахиазматическое ядро (СХЯ), представляющее собой скопление приблизительно 10 000 нервных клеток [55, 93]. В СХЯ сосредоточено большое число нейротрансмиттеров и проводящих путей [82]. Существуют, предположительно, 3 восходящих пути, которые передают информацию к СХЯ. Ретиногипоталамический тракт (РГТ) состоит из меланопсин-содержащих ганглионарных клеток сетчатки, которые посылают информацию об интенсивности света посредством прямых проекций в СХЯ. Аксоны этих ретинальных клеток также достигают других областей, например медиальной части миндалины, околоводопроводного серого вещества (ОСВ) и межколенчатого листка (МКЛ). Последняя область имеет проекции к СХЯ и формирует геникулогипоталамический тракт (ГГТ). МКЛ также осуществляет нефотическую афферентацию к СХЯ, и основная его роль может заключаться в интеграции световой информации и афферентации другой модальности. ГГТ, в состав которого входят серотонинергические ядра шва, является предметом повышенного интереса по отношению к мигрени. У животных были идентифицированы прямые проекции от сетчатки к дорзальному ядру шва (ДЯШ) и выявлена способность серотонина влиять на активность СХЯ посредством прямых и непрямых серотонинергических проекций из ядер шва [79, 82]. Импульсы, триггируемые светом через СХЯ, проходят в паравентрикулярное ядро (ПВЯ) гипоталамуса, сопровождают медиальный пучок переднего мозга (медиальная петля) и ретикулярную формацию и заканчиваются в интермедиолатеральных клетках верхнего грудного отдела спинного мозга. Через верхний шейный ганглий норадренергические волокна иннервируют шишковидную железу. Как индуцированные светом, так и эндогенные влияния из СХЯ, ингибируя бета-адренергический симпатический поток из ганглия, подавляют синтез и секрецию мелатонина [41]. Мелатонин (N-ацетил-метокситриптамин), дериват серотонина (5-гидрокситриптамина), является ключевой субстанцией организации циркадной системы [18, 41, 45, 81, 93]. Предполагаются различные эффекты этого гормона, но наиболее важная его функция - это действие в качестве хронобиотика, то есть изменение времени циркадных часов [74]. Концентрация мелатонина в плазме низкая днем и высокая в ночные часы. Воздействие яркого света в ночное время подавляет как сон, так и секрецию мелатонина [18].

Характеризуя тенденцию формирования приступов мигрени в определенные периоды (кластеры), J. Merdina и S. Diamond [66] предложили термин «циклическая мигрень». Наиболее ярким проявлением периодического течения мигрени является «менструальная мигрень». О существовании закономерной связи между менструальным циклом и возникновением мигренозной боли известно со времен Гиппократа [35]. Концепция «мигрени выходного дня» описывает еженедельный паттерн учащения приступов в выходные дни в сравнении с другими днями недели [96]. Многочисленные наблюдения сезонной периодичности мигрени связаны с существованием распространенного термина «сезонная мигрень» [33]. Строго говоря, определение периодичности предполагает, что начало атак предсказуемо. Описывая периодические феномены графически, можно выявить временнoе распределение, частоту мигренозных приступов, а также дневную, недельную и сезонную периодичность.

Циркадианная периодичность мигрени. Одной из самых характерных особенностей возникновения приступов мигрени является четкая связь с определенным временем суток [10]. При возникновении приступов во время ночного сна или рано утром при пробуждении ранее использовался термин «ночная мигрень», J. Dexter и T. Riley [40] обозначили этот феномен как «мигрень сна». Традиционно эту закономерность принято связывать с инсомнией и недостаточностью ресторативной функции сна и, соответственно, мигрень, возникающую строго в утренние часы, рассматривают как проявление хронотипа [47]. Впервые на закономерную тенденцию возникновения мигренозных приступов преимущественно в утренние часы было обращено внимание в исследовании G. Selby и J. Lance [88]. G. Solomon [90] проведен анализ 211 приступов мигрени, который позволил выявить значительное увеличение частоты приступов в утренние часы и эквивалентное снижение - в вечернее и ночное время. Это наблюдение было подтверждено A. Fox и R. Davies [46], которые изучали записи дневников пациентов с мигренью. Ими проанализировано 3583 приступа и выявлено, что в целом суточное распределение приступов мигрени имеет четкий циркадианный паттерн с увеличением частоты атак в утренние часы.

Наличие циркадианной закономерности распределения мигренозных приступов было подтверждено у 169 пациентов в недавно завершенном исследовании K. Alstadhaug и соавт. [15]. Анализ дневников пациентов с фиксацией времени возникновения атак в течение дня за 12-месячный период показал, что в 2314 приступах выявлялся четкий циркадианный тренд их периодичности с пиком частоты приступов в 10-12 ч.

Циркадианные флюктуации приступов мигрени отмечаются и в детской популяции, хотя имеются некоторые временны`е различия. S. Soriani и соавт. [91] провели исследования суточного распределения приступов мигрени у 115 детей с анализом 2517 мигренозных атак. Они обнаружили значительную циркадианную закономерность с наличием 2 пиков частоты приступов в середине дня (16-18 ч) и рано утром (7-11 ч).

Циркасептанная периодичность мигрени. Существование 7-дневного (циркасептанного) цикла признается не всеми, и выявление закономерной недельной периодичности большинства клинических феноменов связывают скорее с экзогенными ритмическими процессами и социальными факторами. Например, многие существующие недельные паттерны строго связаны с 5-6-дневным циклом смены рабочих и выходных дней. Классическими примерами влияния таких факторов является воздействие стрессовых событий, изменение социальной, физической и сексуальной активности, режима сна, различия в потреблении напитков, кофе, пищевых продуктов. Все эти факты могут служить основанием для объяснений недельного циркадного паттерна и у пациентов с мигренью. В нескольких исследованиях распределения приступов мигрени в течение недели указывается, что наиболее высокая их частота отмечается в выходные дни и наименьшая - в понедельник и вторник («мигрень выходного дня») [69, 97]. Противоречивость воздействия основных триггеров мигрени (стрессовых событий, избыточного сна и др.), которые могут разнонаправленно влиять на ее течение, специально не исследовалась и остается до конца не понятной.

Циркалуннарная периодичность мигрени. Мигрень - заболевание, распространенность которого в 3 раза выше среди женщин детородного возраста. В детской популяции (до 12 лет) она больше распространена среди мальчиков, чем среди девочек, а с наступлением пубертатного возраста эти соотношения меняются. Менструация является хорошо известным триггерным фактором приступов мигрени. Около 60% менструирующих женщин с мигренью испытывают четкую связь приступов с началом менструации. По отношению к таким формам мигрени, при которых наблюдается четкая связь с менструальным циклом, но при этом иногда атаки могут возникать и в другие дни менструального цикла, используется термин «менструально-ассоциированная мигрень». В целом женщины испытывают мигренозные атаки в 2,5 раза чаще в первые 3 дня менструации, чем в другие дни менструального цикла. Формы мигрени, когда приступы возникают исключительно в перименструальном окне (2 дня до и первые 3 дня менструации) и не возникают в другие периоды цикла, обозначают как «катамениальная» или «истинная менструальная мигрень» [11]. Сопоставление профиля рекуррентных гормональных флюктуаций, которые определяют нормальный менструальный цикл, с началом менструальной мигрени отчетливо указывает, что падение уровня эстрогенов в позднюю лютеиновую фазу цикла является очевидным провокатором менструальной мигрени.

E. MacGregor и соавт. [63] проведено исследование взаимоотношений приступов мигрени и уровней репродуктивных стероидов у 38 женщин с регулярным менструальным циклом в течение 9 последовательных циклов. Падение уровня метаболитов эстрогена в позднюю лютеиновую фазу менструального цикла было четко ассоциировано с наибольшей частотой дней с мигренозной головной болью. При этом частота приступов была значительно меньшей в фазы повышения уровней эстрогенов.

Циркааннулярая периодичность мигрени. Несмотря на многочисленные клинические наблюдения, существует всего несколько специальных исследований, оценивающих сезонное распределение приступов мигрени. Ретроспективный анализ обращений по поводу мигрени в Южной Каролине за 20-летний период показал, что наибольшее количество обращений отмечалось в весенний период (21 марта - 20 июня) [28]. В своем исследовании A. Fox и R. Davies [46], кроме циркадианных закономерностей, также обнаружили значительное учащение приступов в летние месяцы, но это не носило статистически значимого характера. Согласно результатам исследования, построенного на анализе данных опросников пациентов, проживающих в зоне Арктического пояса, у больных мигренью, в отличие от других форм головных болей, отмечалось учащение приступов в летний период [84]. В небольшом исследовании, проведенном в Италии, регистрировали приступы последовательно в течение 12 мес [33]. Был выявлен четкий сезонный тренд - учащение приступов в августе. В другом исследовании в Норвегии [13] у 2/3 пациентов отмечалось значительное учащение приступов в летние месяцы, причем достоверно чаще это наблюдалось у пациентов с мигренью с аурой по сравнению с пациентами с мигренью без ауры. Среди пациентов с мигренью с аурой 62% отмечали повышенную чувствительность к свету в межприступный период и 86% жаловались на провокацию приступов воздействием яркого света. А среди пациентов с мигренью без ауры фотофобию в межприступный период отмечали 41% пациентов с провокацией приступов светом в 59% случаев.

H. Lilleng и S. Bekkelung [60] провели большое (1569 больных) популяционное исследование среди жителей северных широт, которое показало, что 25% пациентов с мигренью с аурой и 20% с мигренью без ауры отмечали четкое закономерное учащение приступов в летний период и снижение частоты зимой. Более высокая чувствительность к свету в межприступный период в летние месяцы может быть связана с подавлением секреции мелатонина. Напротив, в зимнее время отмечается пролонгированная секреция мелатонина, что может оказывать биологический эффект в периоды недостатка солнечного света. В этом исследовании показано, что более половины пациентов с тяжелыми приступами мигрени во время арктического летнего периода постоянно носят солнцезащитные очки с целью предупреждения провокации приступов мигрени солнечным светом.

В соответствии с современными представлениями мигрень рассматривается как первичная нейрогенная дисфункция, и в патофизиологии ее приступа ключевая роль принадлежит тригеминоваскуляной системе. Но механизмы, запускающие последовательную цепь проявлений приступа, остаются не понятными.

Происхождение неврологических симптомов ауры связывают с феноменом распространяющейся корковой депрессии (РКД), которая регистрируется как волна деполяризации корковых нейронов. В фазе мигренозной ауры наблюдается снижение церебрального кровотока, которое начинается в одной из долей затылочной коры, и эта олигемия распространяется, как волна, со скоростью 2-3 мм/мин к передним отделам коры [57]. РКД не ограничена большими артериальными бассейнами, а представляет собой медленно распространяющуюся волну нейрональной и глиальной деполяризации, которая продвигается вентрально со скоростью 3-5 мм/мин [86]. Она сопровождается коротким периодом корковой гиперперфузии, сменяемой более длительной олигемией. Дисбаланс нейронально-глиального гомеостаза предположительно инициирует РКД и, соответственно, ауру мигрени [86]. Временны`е характеристики РКД, также подтверждаемые данными позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), могут объяснять происхождение симптомов ауры при мигрени [85].

Одна из главных проблем теории РКД состоит в вопросе, каким образом первично корковое событие, связанное только с мигренозной аурой, может инициировать боль и объяснять неоспоримо доказанное вовлечение ствола мозга при мигрени. Другая проблема заключается в вопросе, как возникают транзиторные нарушения ионного гомеостаза? В 2002 г. H. Bolay и соавт., обобщив результаты клинических и экспериментальных исследований, высказали гипотезу, что РКД может активировать тригеминальные афференты, посредством чего вторично формируются воспалительные изменения в иннервируемых ими оболочках, генерирующих боль, и активируются определенные системы ствола мозга [27, 54].

В 1992 г. K. Welch [100] выдвинул теорию, что мигрень представляет собой состояние повышенной корковой возбудимости. Из клинических наблюдений хорошо известна повышенная чувствительность пациентов с мигренью к воздействию сенсорных стимулов, среди которых самым значимым является свет [13, 20, 21, 102]. Используя метод транскраниальной магнитной стимуляции, в 1999 г. S. Aurora и соавт. [20] продемонстрировали, что у пациентов с мигренью с аурой имеется снижение порога возбуждения затылочной коры в сравнении с лицами, не страдающими мигренью. Последующие исследования также указывали на различия порогов у пациентов с мигренью с аурой и без ауры [21, 102]. Между тем, эти представления не дают ответа на вопрос, где запускается «мигренозный каскад»?

В 1987 г. N. Raskin и соавт. опубликовали данные, что электрическая стимуляция мезенцефалической области (ОСВ и ДЯШ) вызывает мигренеподобные головные боли, контралатеральные стороне стимуляции [80]. Восемь лет спустя C. Weiler и соавт. [99] обнаружили активацию этих областей с помощью ПЭТ у 8 пациентов в спонтанных приступах мигрени без ауры. Эти исследования вкупе с экспериментальными клиническими и лабораторными данными привели к идее, что мигрень - это подкорковое заболевание, с наличием «мигренозного генератора» в мозговом стволе. Несмотря на то, что эта область активации рассматривается применительно к первичным головным болям [22], ОСВ является важнейшей частью антиноцицептивных систем мозга, и наблюдаемая активация может быть отражением модуляции потока болевых импульсов. Недавние исследования с использованием высокоразрешающей ПЭТ подтвердили активацию задних отделов моста во время фазы головной боли при мигрени [12].

Еще до внедрения методов функциональной нейровизуализации было показано значение определенных структур - ДЯШ и голубого пятна (ГП), функциональное состояние которых играет определенную роль в развитии приступов мигрени [80]. В экспериментальных условиях стимуляция проекции этих зон у кошек и обезьян снижает церебральный кровоток, особенно в затылочной коре, и подавляет ответы каудального ядра тройничного нерва на повреждающие стимулы [27, 78]. Есть очевидные доказательства участия ГП в функционировании восходящей активирующей системы и регуляции цикла сна-бодрствования [12]. Существуют плотные реципрокные связи между ДЯШ и ГП. В то же время центральные серотонинергические системы играют важную роль в патогенезе мигрени [44]. ДЯШ и ГП, по-видимому, являются не только важной частью антиноцицептивной системы, но и оказывают модулирующее влияние на возбудимость корковых нейронов. По данным C. Saper и соавт. [87], восходящая ретикулярная активирующая система имеет большие ветви из каудального гипоталамуса и верхнего ствола, прежде всего из ГП, ДЯШ и срединных ядер шва. Эти моноаминергические ядра также иннервируют и могут ингибировать маленькую клеточную группу в гипоталамусе - вентролатеральное преоптическое ядро, играющую важную роль в инициации сна [93]. Во время REM-сна нейроны моста, латерального коленчатого ядра и затылочной коры возбуждаются интенсивными разрядами, приводя к так называемым понто-геникуло-окципитальным спайкам на электроэнцефалограмме. ДЯШ, играя роль шлюза для этих влияний, «запирает» распространение спайковой активности и таким образом может влиять на корковую возбудимость нейронов затылочной коры [79].

Исследования ПЭТ, проведенные M. Denuelle и соавт. [37] во время спонтанных приступов мигрени, продемонстрировали наличие фокусов активации, локализованных более вентрально, чем это было обнаружено при пучковой (кластерной) головной боли и других тригеминально-автономных цефалгиях. Исследуя 7 пациентов со спонтанными приступами мигрени, авторы продемонстрировали наличие зон активации в проекции гипоталамических образований. Примечательно, что после эффективного купирования приступов суматриптаном эта локальная активация носила длительный персистирующий характер в пределах 4-6 ч. Таким образом, в этом исследовании клинические предположения об участии гипоталамуса в патофизиологии мигрени нашли нейровизуализационное подтверждение.

Все эти данные указывают, что при мигрени существуют зоны активации, которые могут играть роль пейсмейкера, запускающего последовательную цепь событий в приступе мигрени. Основываясь на данных исследований последних лет, есть все основания предполагать, что одной из ключевых структур в этих процессах является гипоталамус.

Гипоталамус - маленькая структура на основании мозга весом около 4-5 г и размером около 4 см, имеющая сложное строение [16, 61]. Важно разделять медиальный, латеральный гипоталамус и перивентрикулярную зону [101]. Организация афферентных и эфферентных связей гипоталамуса свидетельствует о том, что он служит важным интегративным центром для соматических, вегетативных и эндокринных функций [6]. Латеральный гипоталамус образует двухсторонние связи с верхними отделами ствола мозга, центральным серым веществом среднего мозга и лимбической системой. Эфферентные связи гипоталамуса с вегетативными и соматическими ядрами ствола головного мозга и спинного мозга образованы полисинаптическими путями, идущими в составе ретикулярной формации. Медиальный гипоталамус обладает двусторонними связями с латеральным, и, кроме того, он непосредственно получает сигналы от некоторых других отделов головного мозга. Посредством невральных проекций медиальная область гипоталамуса управляет деятельностью нейрогипофиза, а через гормональные - аденогипофиза.

Идея о том, что гипоталамическая дисфункция может играть роль в патогенезе мигрени, не является новой. Впервые на основании клинических наблюдений это предположение сделано G. Selby и J. Lance [88]. В конце 1960-х гг. J. Pearce [72] предположил, что периодичность возникновения приступов мигрени обусловлена гипоталамической дисфункцией, что объясняет механизм, посредством которого эмоциональные реакции, которые модулируются путями из лимбической системы в гипоталамус, могут оказывать влияние на течение заболевания. Среди множества факторов, провоцирующих приступы мигрени, наиболее частым является стресс, который сопровождается соматовегетативными проявлениями [58]. Ведущая роль гипоталамуса в психосоматических взаимоотношениях хорошо известна [48]. Предполагается, что основная роль в формировании поведенческих реакций на длительное воздействие стрессорных факторов принадлежит миндалевидному комплексу и его связям с перивентрикулярным ядром. Эти реакции персистируют длительное время после окончания стрессового воздействия, что, возможно, объясняет, почему мигрень может возникать как во время острого стресса, так и после его разрешения [30]. Хотя стресс рассматривается как наиболее значимый фактор провокации приступов мигрени, выявлены и другие факторы, которые могут влиять на гомеостатические процессы в гипоталамусе (алкоголь, голод и др.) и, соответственно, провоцировать атаки.

Другим весомым аргументом участия гипоталамуса в патогенезе мигрени является возникновение симптомов продромы. Около 25% пациентов с мигренью примерно за 24 ч до развития ауры и головной боли отмечают «гипоталамические» продромальные симптомы, такие как чувство голода, жажды, учащенные позывы к мочеиспусканию, зевоту, утомляемость, подавленность, раздражительность и эйфорию. Во время приступа мигрени показано значительное снижение уровня вазопрессина в моче при одновременном повышении диуреза и натрийуреза [70].

Половой диморфизм является важнейшей характеристикой и поводом для обсуждения участия гипоталамических систем в клиническом симптомообразовании мигрени [89]. В ⅓ случаев заболевание дебютирует с наступлением менархе [42]. В общей популяции женщин с мигренью относительный риск возникновения приступов в перименструальный период в 2 раза выше риска их возникновения в другие дни менструального цикла, а 7-19% женщин с мигренью испытывают приступы исключительно в дни менструации [62]. F. Fachinetti и соавт. [43] высказано предположение, что в формировании полового диморфизма мигрени принимает участие система гипоталамуса, связанная с секрецией лютеинизирующего гормона. В то же время клиническая манифестация мигрени имеет четкую зависимость от динамики уровней эстрогенов во время беременности, и поэтому частота приступов постепенно снижается после 1-го триместра. В пределах гипоталамической системы идентифицировано несколько структур, ответственных за формирование гендерных особенностей, наиболее значимой из которых является интерстициальное ядро переднего гипоталамуса, которое также называют ядром полового диморфизма преоптической зоны [43]. Возрастзависимый половой диморфизм как с анатомической, так и с гистологической точки зрения, свойственен и СХЯ [43, 93], что может внести вклад в гендерные различия распространенности мигрени. Cуществуют и другие гипоталамические области, которые характеризуются половым диморфизмом, и весь комплекс регулируемых ими гормональных флюктуаций в процессе репродуктивных циклов ответственен за доминирование мигрени у женщин.

Наличие ассоциаций между мигренью и ожирением также является поводом для обсуждения роли гипоталамической дисфункции. Известно, что пациенты с мигренью по сравнению с общей популяцией не имеют повышения индекса массы тела. Между тем, была показана связь между ожирением и высокой частотой приступов мигрени [24], а индекс массы тела более 33 является фактором риска трансформации эпизодической мигрени в хроническую форму. Кроме того, в когорте пациентов с мигренью в сравнении с контрольной группой показано значительное снижение уровня лептина [16, 49], деривата жировых клеток, вызывающего редукцию массы тела.

Гипоталамическая дисфункция как при эпизодической [70], так и при хронической [73] мигрени предполагается на основании девиации нормального циркадианного паттерна секреции гормонов пролактина, кортизола и мелатонина. Различные нейроэндокринные синдромы описаны у пациентов не только с мигренью, но и кластерной головной болью [70], и тригеминальной невралгией [92], что говорит об относительной неспецифичности этих нейроэндокринных изменений.

Установленным является факт наличия тесных взаимоотношений между мигренью и сном [3, 9]. Нарушение привычного паттерна сна может провоцировать приступы [56], сон может облегчить или прервать развившийся приступ головной боли [26]. Избыточный сон в дневное время ассоциирован с мигренью, особенно с хронической ее формой. В целом пациенты с расстройствами сна чаще отмечают утренние головные боли, примерно с такой же частотой, как при хронической мигрени [72].

Одно из первых описаний связи приступов мигренозной головной боли со сном принадлежит Е. Liveing, написавшему в 1873 г. работу «Эффект сна на облегчение головной боли» (цит. по 8, 59). В 1970 гг. J. Dexter и E. Wetzman [39] высказали предположение о связи атак мигрени с определенными стадиями сна, прежде всего, с фазой быстрого сна (ФБС). J. Dexter и T. Riley [40] исследовали 3 пациентов с «мигренью сна» и обнаружили тесные временны`е взаимоотношения головной боли с REM-фазой сна. В настоящее время этот факт подтвержден, и показана связь возникновения приступов головных болей с ФБС - выявляется редукция длительности этой фазы у пациентов с мигренью. В постприступный период у больных мигренью сновидения носят драматичный, нередко устрашающий характер, но при этом они не служат триггерами для мигренозных атак. Кроме того, мигрень ассоциирована с сомнамбулизмом, который также наблюдается в этой фазе сна [31]. Возникновение пароксизмов болей наблюдается при переходе от быстрого сна к медленному при пучковой (кластерной) головной боли и хронической пароксизмальной гемикрании. Между тем «ночная мигрень», проявляющаяся преимущественно ночными приступами, в целом, не столь частый феномен, а циркадный паттерн мигрени скорее указывает на протективную роль сна [15, 91]. Сон на самом деле является прекрасным средством облегчения мигренозной боли, что было отмечено еще в XIX веке [8, 59].

Наличием гипоталамической дисфункции объясняют эффект быстрых переходов между ФБС и non-REM сном. Этот механизм обсуждается при нарколепсии и многих других эпизодических заболеваниях мозга, таких как эпилепсия, мигрень и пучковая (кластерная) головная боль. Увеличение распространенности мигрени при нарколепсии [34], эпилепсии [51] и сомнамбулизме [31] подтверждает точку зрения, что мигрень является одним из заболеваний, в патофизиологии которого играет роль дисфункция восходящей активирующей системы мозга. Тесные ассоциации между мигренью и аффективными и тревожными расстройствами, в симптомообразовании которых участвуют гипоталамические контурные цепи [83], также хорошо изучены [68].

В 1986 г. J. Toglia [94] предположил, что в патофизиологии мигрени определенную роль может играть недостаточность секреции пинеального мелатонина. В 2001 г. им высказано предположение о дисфункции гипоталамо-пинеальной системы при мигрени [95]. В контексте этих предположений N. Zurak [103] указывает на СХЯ, как основной фокус, откуда могут инициироваться атаки мигрени. С этого времени было опубликовано несколько обобщающих обзоров [38, 75, 98], обсуждающих общность нейрогенных механизмов, участвующих в организации циркадных ритмов и инициации мигрени, в которой основная роль отводится ретино-гипоталамо-пинеальной системе [38]. Основная идея ретино-гипоталамо-пинеальной гипотезы состоит в том, что предиспозицией к мигрени являются определенные наследуемые паттерны циркадных ритмов [38]. В условиях циркадного десинхроноза эффекты влияния внешнесредовых факторов зависят от активности ретино-гипоталамо-пинеальной системы, что и определяет наличие лабильного «мигренозного порога», который обеспечивает возможность провокации приступов воздействием определенных триггеров.

Существуют 3 афферентных пути к СХЯ, которые активируются падением света на сетчатку. Ретиногипоталамический тракт проводит световой поток непосредственно в СХЯ. Серотонинергические ядра шва также получают ретинальные афференты и проводят световые импульсы в СХЯ через восходящий тракт переднего мозга. Ретинальные клетки проецируются в МКЛ латерального коленчатого тела, нейроны которого также передают световую информацию в СХЯ. В пределах ГГТ прямые и непрямые проекции от лобной коры, других ядер гипоталамуса и стволовых образований к МКЛ осуществляют влияния несветовых стимулов на СХЯ. Световая и несветовая афферентация вызывает переключение фазы активации СХЯ, основная роль которого в интеграции этой информации. Идентифицированы по крайней мере 3 афферентных пути СХЯ: к септальной области, таламусу и гипоталамусу. Благодаря проекциям в область перегородки осуществляется регуляция стрессовых ответов и тревожности. Проекции к паравентрикулярному и супраоптическому ядрам могут формировать анатомическую базу циркадной организации гормональной секреции, особенно в пределах гипоталамо-гипофизарной оси. Дорзомедиальное ядро гипоталамуса участвует в интеграции эндокринных, автономных и поведенческих ответов на стресс и страх, а также в регуляции репродуктивных функций и полового поведения. Его роль в проведении супрахиазматических влияний к вентролатеральному преоптическому ядру и ГП и, соответственно, в деятельности восходящей активирующей системы, регулирующей цикл «сон-бодрствование», хорошо известна [19]. Посредством супрахиазматических влияний оказывается модулирующий эффект циркадного пейсмейкера на деятельность не только восходящей активирующей системы, но и автономной нервной системы [77]. Ядра шва также играют важную роль в модуляции циркадных ритмов, оказывая модулирующее влияние на ответы циркадианного пейсмейкера на свет. Серотонин и его агонисты способны влиять на эту фазовую активность СХЯ в экспериментальных условиях. В модуляции активности СХЯ важнейшую роль играет гормон мелатонин посредством гипоталамо-пинеальных проекций [16, 55, 74]. Шишковидной железой в циркадианном режиме секретируется основная часть мелатонина. Контроль СХЯ над синтезом мелатонина осуществляется посредством эфферентного симпатического пути через верхний шейный симпатический ганглий.

Наиболее веские аргументы, указывающие на ?