Болезнь Паркинсона (БП) - одно из самых частых дегенеративных заболеваний головного мозга, неуклонно ведущее к инвалидизации больных как за счет двигательных симптомов, так и за счет широкого спектра немоторных проявлений. Внедрение в клиническую практику на рубеже 60-х и 70-х гг. препаратов леводопы способствовало значительному регрессу основных двигательных проявлений БП, увеличению периода активной жизнедеятельности больных и их выживаемости [2]. Тем не менее, сохраняется потребность в новых препаратах, которые позволили бы снизить риск развития флюктуаций и дискинезий, неизбежно возникающих у большинства больных, начинающих принимать леводопу, способствовали бы коррекции уже развившихся осложнений длительной терапии леводопой, а также дрожательного гиперкинеза, аксиальных двигательных нарушений и немоторных проявлений заболевания, которые относительно резистентны к дофаминергической терапии. Особое значение имеет разработка подходов к лечению аффективных и когнитивных нарушений, которые развиваются у большинства больных БП и оказывают негативное влияние на качество их жизни [3, 11].

В ранее проведенных исследованиях [4, 5, 7, 16, 22, 25, 28] было показано, что прамипексол (мирапекс) - синтетический неэрголиновый агонист дофаминовых рецепторов нового поколения, преимущественно действующий на D3 и D2 дофаминовые рецепторы, может действовать на симптомы, относительно резистентные к препаратам леводопы, в частности на тремор и депрессию. Однако выраженность и природа данного эффекта, его способность улучшать качество жизни до настоящего времени остается недостаточно изученной.

Ранее сообщалось о результатах первого (3-месячного) этапа открытого исследования МИРАЖ (название от выделенных букв - влияние мирапекса на тремор, аффективные нарушения и качество жизни), проводимого в паркинсонологических кабинетах окружных неврологических отделений Москвы [6].

Целью исследования МИРАЖ явилась оценка влияния прамипексола (мирапекса) на различные типы тремора (тремор покоя, постуральный, кинетический), состояние аффективных функций и качество жизни, связанное со здоровьем, у больных БП. В данной публикации приводятся результаты законченного 6-месячного исследования.

Первоначально в исследование были включены 98 больных (52 мужчины и 46 женщин) с клинически достоверным диагнозом БП (согласно критериям Банка головного мозга Общества БП Великобритании, 1988 [15]), которые ранее не принимали леводопу и агонисты дофаминовых рецепторов, либо принимали их, но нуждались в усилении противопаркинсонической терапии. Возраст пациентов колебался от 42 до 75 лет (в среднем 63,2±10,2 года), при этом 20% от исследуемой когорты составили пациенты старше 70 лет.

Оценка по шкале Хен и Яра [17] колебалась от 1 до 4 баллов и в среднем составила 2,5±0,8 балла. Обязательным условием включения пациентов в исследование было наличие у них тремора покоя, сопровождавшегося или не сопровождавшегося постуральным дрожанием.

Критериями исключения явились паркинсонизм другой природы (мультисистемная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, сосудистый или лекарственный паркинсонизм), наличие выраженных когнитивных нарушений (деменции) и оценка по Краткой шкале психического статуса менее 25 баллов, психотические нарушения в настоящее время или в анамнезе, тяжелая депрессия с суицидальными намерениями, требующая приема антидепрессантов, гиперчувствительность к прамипексолу, наличие других сопутствующих неврологических заболеваний, способных повлиять на оценку эффективности и безопасности, либо серьезных или нестабильных соматических заболеваний (тяжелых заболеваний печени, сердечно-сосудистой системы, легких или почек).

Препараты леводопы принимали 70% пациентов (в средней дозе 351,2±279,4 мг); 62% пациентов имели моторные флюктуации и 43% - дискинезии. У 23% пациентов прамипексол был назначен вместо ранее применявшегося пирибедила. 30% пациентов принимали также амантадин в дозе от 100 до 400 мг в сутки. Прамипексол назначался в возрастающей дозе в качестве монотерапии и в комбинации с другими противопаркинсоническими cредствами. Период титрования дозы варьировал от 3 до 5 нед: в течение 1-й недели доза составляла 0,125 мг 3 раза в день, в течение 2-й недели - 0,25 мг 3 раза в день, в течение 3-й недели - 0,5 мг 3 раза в день; при недостаточном эффекте проводилось дальнейшее повышение дозы до 1 мг 3 раза в день (на 4-й и 5-й нед). Период приема избранной поддерживающей дозы (0,5 или 1 мг 3 раза в день) составлял 20 нед; общая продолжительность лечения - 6 мес.

Для общей оценки эффективности прамипексола применялась Шкала общего клинического впечатления врача (CGI), предусматривавшая 5 градаций: значительное улучшение (3 балла), умеренное (удовлетворительное) улучшение (2 балла), незначительное (неудовлетворительное) улучшение (1 балл), отсутствие динамики (0 баллов), ухудшение (–1 балл). Оценка выраженности различных вариантов дрожательного гиперкинеза проводилась по соответствующим пунктам III части унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (UPDRS) [13]. Выраженность тремора покоя оценивалась по пункту 20 III части UPDRS, выраженность постурального тремора - по пункту 21.

Для оценки кинетического тремора применялся метод спирографии: пациентам предлагалось нарисовать каждой рукой по отдельности архимедову спираль, «встроив» ее в нарисованный круг диаметром 10 см с центром, начиная от центра, обозначенного точкой. Оценка проводилась по визуальному рейтинговому принципу в соответствии с рекомендациями P. Bain, L. Findley [8]. Спираль, нарисованная каждой рукой, оценивалась отдельно, но затем оценка усреднялась. Оценка клинических флюктуаций проводилась по пункту 39, а оценка дискинезий - по пункту 33 IV части UPDRS. Оценка двигательных нарушений проводилась при включении в исследование (до начала приема препарата), после завершения титрования дозы, а также через 3 и 6 мес.

Влияние прамипексола на симптомы депрессии оценивалась с помощью шкалы Монтгомери-Асберг [23], предусматривающей оценку аффективного статуса пациента врачом, и модифицированного варианта гериатрической шкалы депрессии (GDS-15) [6, 31], представляющий собой опросник для пациента. Модифицированный вариант GDS-15 предусматривал вместо дихотомических ответов «да» или «нет» на поставленные вопросы возможность более градуальных ответов, устроенных по визуальному аналоговому принципу. При ответе на каждый из 15 вопросов пациентам предлагалось отметить на отрезке длиной 10 см, крайние значения которого обозначались как «полностью согласен» и «абсолютно не согласен», точку, которая максимально соответствует их состоянию в данный момент. Более высокая оценка по модифицированному варианту GDS-15 соответствовала меньшей выраженности депрессии.

Оценка влияния прамипексола на когнитивные нарушения проводилась с помощью краткой шкалы психического статуса (Mini-mental State Examination - MMSE [14]), теста на фонетическую речевую активность, теста «рисование часов» [1]. Влияние прамипексола на качество жизни, связанное со здоровьем, оценивалось с помощью шкал PDQ-8 [19] и EQ-5D (EuroQoL) [12]. При применении EQ-5D пациентам предлагалось оценить состояние своего здоровья по визуальной аналоговой шкале, которая была маркирована от 0 (наихудшее возможное состояние здоровья) до 100 (наилучшее возможное состояние здоровья). Исследование когнитивных и аффективных нарушений, а также качества жизни проводилось до начала приема препарата, через 3 и 6 мес.

Первичными конечными точками исследования явились уменьшение дрожательного гиперкинеза, оцениваемого по соответствующим пунктам III части UPDRS и c помощью спирометрии, а также уменьшение симптомов депрессии, оцениваемой по шкале Монтгомери-Асберг и модицифицированной версии GDS-15.

Вторичными конечными точками были улучшение состояние пациентов по CGI, уменьшение выраженности моторных флюктуаций и дискинезий, оцениваемых с помощью соответствующих пунктов IV части UPDRS, улучшение когнитивных функций (по данным нейропсихологического тестирования) и качества жизни пациентов, связанного со здоровьем, оцениваемого с помощью шкал PDQ-8 и EQ-5D.

Статистическая обработка проводилась с использованием дискриптивных методов и модели ANOVA. Оценка изменения показателей в сравнении с исходным и промежуточными уровнями проводились с помощью t-теста. Для оценки факторов, влияющих на эффективность препарата, проводился корреляционный анализ с определением коэффициента Спирмена. Статистическая обработка осуществлялась с помощью стандартного программного пакета Statistica 7.

Завершили 6-месячное исследование 89 (90,8%) пациентов, при этом только 2 пациента выбыли из исследования в связи с побочными эффектами (тошнота, галлюциноз), остальные - по причинам, не связанным с исследуемым препаратом.

Динамика доз прамипексола и леводопы представлена в табл. 1.

При включении в исследование у 4% пациентов тремор покоя исходно был незначительным, у 40% - умеренным, у 32% - выраженным, у 24% - резко выраженным. Постуральный тремор у 29% пациентов был незначительным или отсутствовал, у 44% был умеренным, у 27% - выраженным. Динамика тремора в ходе исследования представлена в табл. 2.

При первоначальном исследовании симптомы депрессии отсутствовали или были незначительными (по данным шкалы Монтгомери-Асберг) у 46 (50%) пациентов (оценка не более 15 баллов), у 34 (37%) были легкими (16-25 баллов) и у 11 (13%) - умеренными (26-30 баллов). Динамика симптомов депрессии в ходе исследования по данным шкалы Монтгомери-Асберг и модифицированного варианта GDS-15 представлена в табл. 3.

Степень уменьшения выраженности депрессии, достигнутая в первые 3 мес (34%), в последующие 3 мес увеличивалась до 55% (по данным GDS-15) и 51% (по шкале Монтгомери-Асберг; p<0,01). Уменьшение симптомов депрессии не коррелировало с изменением дозы леводопы, уменьшением тремора, моторных флюктуаций и дискинезий. У пациентов с умеренными проявлениями депрессии (оценка по шкале Монтгомери-Асберг более 26 баллов) отмечался более выраженный положительный эффект: исходный показатель по шкале Монтгомери-Асберг составил 27,5±1,7 балла, по шкале GDS-15-30,3±16,6 балла, к концу исследования указанные показатели составили соответственно 12,6±4,9 и 70,2±21,6 балла. Уменьшение выраженности симптомов депрессии составило соответственно 56 и 57% (p<0,01), оно не зависело от динамики дозы леводопы в течение всего исследования.

По данным нейропсихологического тестирования, на фоне приема прамипексола не отмечено достоверного изменения как общего состояния когнитивных функций, оцениваемого с помощью MMSE, так и отдельных когнитивных функций. Отмеченное к концу 3-го месяца увеличение речевой активности оказалось нестойким и нивелировалось к концу 6-го месяца.

Исследование качества жизни, связанного со здоровьем пациентов с БП, с помощью шкал PDQ-8 и EQ-5D выявило достоверное улучшение по обеим шкалам по сравнению с исходным уровнем (см. табл. 2). Улучшение качества жизни, достигнутое к концу 3-го месяца, не только сохранилось, но и упрочилось, однако различие по этому показателю с уровнем 3-го месяца не достигло порога статистической значимости.

По данным 6-месячного исследования, значительное улучшение по шкале CGI зарегистрировано у 33 пациентов (37% от числа завершивших исследование), умеренное улучшение - у 41 (46%), незначительное улучшение или отсутствие улучшения - у 15 (17%). Таким образом, клинически значимый эффект в виде ослабления моторных или немоторных симптомов отмечен у 83% пациентов. Ни в одном случае не произошло ухудшения состояния. Полученные результаты также подтверждают стойкость эффекта прамипексола в течение 6 мес наблюдения (к концу 3-го месяца соответствующие показатели составили соответственно 33, 53 и 14%). Положительная динамика по шкале CGI к концу 6-месячного исследования коррелировала с улучшением качества жизни (r=0,34; p<0,05), уменьшением кинетического тремора (r=–0,39; p<0,05), симптомов депрессии по шкалам Монтгомери-Асберга и GDS=15 (r=–0,38, 0,29; p<0,05), моторных флюктуаций (r=–0,32; p<0,05).

Предиктором эффективности прамипексола явилась исходная выраженность тремора покоя (r=0,29; p<0,01) и кинетического тремора (r=0,26; p<0,01). Отмечена также корреляция оценки по шкале CGI с возрастом (r=–0,34; p<0,05): у более молодых пациентов наблюдалась более высокая эффективность препарата. Не влияли на эффективность прамипексола длительность заболевания, тяжесть двигательного дефекта, исходная выраженность аффективных и когнитивных нарушений, доза леводопы, предшествующий прием пирибедила, сопутствующий прием амантадина.

В исследовании отмечена хорошая переносимость прамипексола. Нежелательные явления (тошнота, рвота, отеки, галлюцинации, дневная сонливость) в общей сложности зарегистрированы у 27 (28%) пациентов, но в подавляющем большинстве случаев они носили преходящий и умеренный характер, и лишь в 2 случаях были причиной прекращения приема препарата. Частота побочных эффектов не зависела от возраста и у пациентов 70 лет и старше была такой же, как и у более молодых.

Несмотря на то, что эффективность прамипексола при БП доказана в целом ряде ранее выполненных контролируемых клинических исследований [7, 16, 18, 21, 24], многие вопросы, связанные с его практическим применением, остаются не до конца решенными. Исследование МИРАЖ, проведенное в условиях повседневной клинической практики, позволило уточнить целый ряд аспектов клинической эффективности агониста D2/D3 дофаминовых рецепторов прамипексола (мирапекс) у пациентов с БП. Основной итог исследования заключается в установлении стойкого положительного влияния препарата на дрожательный гиперкинез, аффективные нарушения и качество жизни у больных БП.

Ранее в плацебо-контролируемом исследовании O. Pogarell и соавт. [26] показали, что добавление к леводопе прамипексола (в средней дозе около 4 мг в сутки) приводит к уменьшению выраженности паркинсонического тремора в среднем на треть. Тем не менее, оставалось неясным, на какие виды тремора действует прамипексол. Проведенное нами исследование показало, что прамипексол действует не только на тремор покоя, но и на постуральный и кинетический виды тремора, которые считаются резистентными к препаратам леводопы. Об этом косвенно свидетельствуют полученные в исследовании данные о позитивной корреляции между выраженностью тремора и дозой леводопы, которая, по-видимому, отражает безуспешные попытки врачей добиться ослабления тремора наращиванием дозы леводопы. Достигнутое к концу 3-го мес уменьшение всех видов дрожания стойко сохранялось в течение последующих 3 мес. Более того, мы показали, что выраженность тремора может быть предиктором эффективности прамипексола, что позволяет рекомендовать более широкое применение препарата у больных БП с дрожательным гиперкинезом. Результаты 6-месячного наблюдения подтвердили ранее опубликованные данные о благоприятном влиянии прамипексола на выраженность моторных флюктуаций и дискинезий [30], причем продемонстрирована стойкость улучшения, достигнутого в первые 3 мес исследования [6].

Депрессивные симптомы выявляются примерно у половины больных БП и служат одним из основных факторов, ухудшающих их качество жизни, нередко бывая причиной кажущейся неэффективности противопаркинсонических средств. Полученные нами данные подтверждают результаты нескольких ранее проведенных исследований. Так, P. Barone и соавт. [9] показали, что прамипексол уменьшает выраженность депрессивной симптоматики у больных БП примерно в той же степени, что и антидепрессант сертралин. О.С. Левин и соавт. [4] показали, что добавление прамипексола к леводопе приводит к существенному ослаблению депрессивной симптоматики (средняя оценка по шкале депрессии Бека снизилась на 18%), причем анализ структуры депрессивной симптоматики показал, что улучшение произошло за счет ключевых компонентов депрессии - тоскливого и тревожного аффектов, особенно у пациентов с ранней стадией заболевания. По данным мета-анализа 7 плацебо-контролируемых исследований прамипексола [20], включавших более 1200 пациентов с БП, препарат приводит к уменьшению выраженности симптомов депрессии почти у ⅔ больных. Наконец, в недавно завершившемся 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании [10], специально оценивавшем влияние прамипексола на выраженность депрессии у пациентов с БП, было показано, что препарат уменьшает выраженность симптомов депрессии примерно на треть, достоверно превосходя эффект плацебо.

В исследовании МИРАЖ подтверждено благоприятное влияние прамипексола на аффективные функции и впервые показано, что это сопровождается улучшением качества жизни пациентов. Статистически достоверное уменьшение симптомов депрессии отмечено как в целом по группе, так и отдельно у пациентов с легкой и умеренной депрессией. Более того, показано, что у пациентов с более выраженной депрессивной симптоматикой отмечается более значительный эффект. В исследовании МИРАЖ уменьшение депрессивной симптоматики, достигнутое к концу 3-го месяца, не только сохранилось, но и упрочилось к концу 6-го месяца. Это подтверждает предположение о непосредственном влиянии прамипексола на аффективные функции, которое невозможно объяснить уменьшением выраженности двигательного дефекта. Об этом же может свидетельствовать отмеченное нами отсутствие связи между ослаблением симптомов депрессии и моторных флюктуаций.

Положительное действие прамипексола на симптомы депрессии может быть связано с усилением активности мезолимбической системы, влияние которой опосредуется D3-рецепторами лимбической системы. В пользу этого свидетельствуют данные I. Rektorova и соавт. [27], согласно которым антидепрессивный эффект выявляется у прамипексола, но не у другого агониста дофаминовых рецепторов - перголида, не имеющего особого сродства к D3-подтипу рецепторов [27]. Таким образом, наличие легкой и умеренной депрессивной симптоматики может быть дополнительным показанием к назначению прамипексола у пациентов с БП [6].

В то же время, отмеченные нейропсихологические сдвиги к концу 3-го месяца наблюдения оказались нестойкими. По данным 6-месячного наблюдения, мы не отметили достоверного изменения нейропсихологического статуса у пациентов с БП, включенных в исследование.

Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о безопасности прамипексола даже при его длительном приеме. К назначению агонистов дофаминовых рецепторов в пожилом возрасте обычно подходят достаточно осторожно, учитывая высокий риск побочных явлений [29]. Однако в настоящем исследовании, включавшем весомую долю пациентов старше 70 лет, отмечена безопасность приема препарата больными этой возрастной категории.

В заключение следует отметить некоторые ограничения исследования. Во-первых, они связаны с его открытым характером. Во-вторых, к концу исследования доза леводопы, которая первоначально была несколько снижена, вновь была увеличена, превысив исходный уровень на 7%. В связи с этим следует отметить, что снижение дозы леводопы при присоединении агониста дофаминовых рецепторов не является ни надежным индикатором его эффективности, ни самостоятельной задачей. Скорее, снижение дозы леводопы следует рассматривать как необходимость в тех случаях, когда ее исходная доза достаточно велика, а присоединение агониста дофаминовых рецепторов приводит к появлению дофаминергических побочных эффектов. Исходная средняя доза леводопы у пациентов, включенных в исследование, была невысокой (около 350 мг в сутки). Более того увеличение средней дозы леводопы произошло за счет 10% пациентов, у большинства из которых исходная доза леводопы составляла 150-300 мг в сутки. В целом, представляется маловероятным, чтобы столь незначительное увеличение дозы леводопы повлияло на результаты исследования. К тому же, было показано, что уменьшение выраженности тремора и симптомов депрессии не коррелировало с динамикой дозы леводопы в течение всего исследования. Выход пациентов из исследования был невысоким (9%) и также, по-видимому, не мог повлиять на его конечные результаты.

Таким образом, согласно результатам исследования МИРАЖ, применение прамипексола расширяет возможности противопаркинсонической терапии как на ранней, так и на поздней стадиях БП, существенно улучшая качество жизни пациентов как за счет стойкого уменьшения основных симптомов паркинсонизма, так и за счет влияния на симптомы, относительно резистентные к препаратам леводопы, такие как постуральный и кинетический тремор и депрессия.