Голимбет В.Е.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Пантелеева Г.П.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Бологов П.В.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Коровайцева Г.И.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Абрамова Л.И.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Молекулярно-генетический подход к клинической и нозологической дифференциации шизоаффективного психоза

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(10): 48-52

Просмотров : 92

Загрузок : 1

Как цитировать

Голимбет В. Е., Пантелеева Г. П., Бологов П. В., Коровайцева Г. И., Абрамова Л. И. Молекулярно-генетический подход к клинической и нозологической дифференциации шизоаффективного психоза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(10):48-52.
Golimbet V E, Panteleeva G P, Bologov P V, Korovaĭtseva G I, Abramova L I. Molecular-genetic approach to the clinical and nosologic differentiation of schizoaffective disorder. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2010;110(10):48-52.

Авторы:

Голимбет В.Е.

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Все авторы (5)

Нозологическая самостоятельность шизоаффективного психоза (ШАП) является предметом непрекращающихся дискуссий среди психиатров, особенно в связи с подготовкой новой редакции международных классификаций DSM-V и МКБ-11. Несмотря на то, что эти дискуссии ведутся уже не одно десятилетие, сфокусированы они как правило, на клинических проявлениях, отличающих ШАП от других типов эндогенных психозов. Использовать биологические данные, в том числе на генетическом уровне, для разграничения ШАП, аффективных психозов и шизофрении предлагается в целом ряде статей обзорного или дискуссионного характера [5, 6, 12]. В то же время, конкретных исследований в этой области, которые могли бы расширить рамки ведущихся дискуссий, накоплено крайне мало.

Первая попытка найти различия между ШАП и приступообразной шизофренией на молекулярно-генетическом уровне была предпринята авторами настоящей публикации [1]. Было проведено определение вариантов 3 генов - рецептора серотонина типа 2А (5-HTR2A), переносчика серотонина (5-HTTLPR) и мозгового нейротрофического фактора - BDNF (brain-derived neurotrophic factor) в группах больных приступообразной шизофренией, ШАП и контрольной группе психически здоровых лиц. Диагноз ШАП определялся по критериям МКБ-10 и ставился всем больным, у которых наблюдались состояния шизоаффективной структуры.

Из литературы [8, 11, 13] известно, что генотип СС в полиморфном сайте Т102С гена 5-HTR2A связан с шизофренией, генотип SS в полиморфном сайте 5-HTTLPR гена переносчика серотонина ассоциируется с аффективными проявлениями, а генотип ValVal в полиморфном сайте Val66Met гена BDNF - как с шизофренией, так и с аффективными расстройствами. Было обнаружено, что в группе больных ШАП имеет место увеличение частоты генетических вариантов и их сочетаний, связанных как с аффективными симптомами (SS и SS + ValVal), так и с проявлениями шизофрении (СС), а при приступообразной шизофрении преобладали варианты, имеющие отношение только к шизофреническим симптомам (СС). Таким образом, распределение вариантов изученных генов в группе больных ШАП соответствовало определению этого заболевания, приведенному в МКБ-10. В 2009 г. было опубликовано исследование британских ученых [10], также посвященное проблеме дифференциации ШАП и шизофрении с использованием молекулярно-генетического подхода. В качестве гена-кандидата был выбран один из генов (использованных и в нашей работе) - BDNF. Результаты этого исследования подтвердили полученные нами данные о том, что частота варианта ValVal была выше в группе больных ШАП.

Настоящая работа является развитием ранее начатых исследований, направленным на решение задач клинико-нозологической дифференциации ШАП. В соответствии с концепцией, разрабатываемой в отделе по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний Научного центра психического здоровья (НЦПЗ) РАМН Г.П. Пантелеевой и П.В. Бологовым [3, 4] о нозологической неоднородности психозов шизоаффективной структуры, клинически обосновывается выделение нозологически самостоятельного ШАП. Согласно этой концепции ШАП трактуется как непрогредиентное эндогенное заболевание, текущее аффективными циркулярными фазами (депрессивными, маниакальными, смешанными). В период циркулярных фаз вне взаимосвязи с ними развивается экзогенно спровоцированное острое транзиторное психотическое состояние по типу шизофренической реакции с картиной свойственных шизофрении психических симптомов (бреда восприятия, галлюцинаторно-параноидных до синдрома Кандинского-Клерамбо и парафренного), по миновании которых не обнаруживается негативного личностного сдвига. Согласно предлагаемой концепции, нозологически самостоятельный ШАП клинически диагностируется в 2 вариантах - «ядерном», с наиболее типичными признаками нозологически самостоятельного заболевания, и «краевом», или промежуточном между «ядерным» вариантом ШАП и шизоаффективным вариантом приступообразной шизофрении как прогредиентным заболеванием, текущим с аффективно-бредовыми синдромами шизоаффективной структуры в приступах. Согласно выдвинутой концепции, «ядерный» вариант ШАП и шизоаффективный вариант шизофрении нозологически и клинически различны и располагаются на противоположных полюсах в систематике шизоаффективных расстройств.

Цель работы заключалась в сравнении частоты генотипов в нозологически разных группах больных ШАП.

С учетом ранее полученных нами данных и в свете выдвинутой клинической концепции о нозологической самостоятельности ШАП, мы предположили, что обнаруженные ранее отличия в частоте генетических вариантов, характерных для общей группы больных ШАП, в наибольшей степени сохранятся только для его «ядерного» варианта.

Материал и методы

В соответствии с поставленной целью исследования были обследованы 149 больных, у которых в соответствии с критериями МКБ-10 было диагностировано шизоаффективное расстройство (F25). Возраст пациентов к периоду первой манифестации заболевания у всех был более 20 лет.

При нозологической оценке заболевания Г.П. Пантелеевой и П.В. Бологовым [3, 4] были сформированы следующие группы пациентов: у 39 больных был диагностирован «ядерный» вариант ШАП, у 57 - «краевой» вариант ШАП, у 53 - шизоаффективный вариант приступообразной шизофрении. Для исключения определяющего влияния аффективных циркулярных расстройств в картине заболевания на молекулярно-генетические показатели была сформирована дополнительная группа больных приступообразной шизофренией с аффективно-бредовой картиной в приступах, но не шизоаффективной структуры (81 больной). Таким образом, общее число обследованных составило 230 человек (72 мужчины и 158 женщин).

Контрольная группа была сформирована на базе данных генотипирования психически здоровых лиц, проведенного ранее в лаборатории клинической генетики НЦПЗ РАМН. Она включала 328 человек и была сопоставима по полу и возрасту с исследуемыми группами больных.

Демографические и патогенетические сведения о больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

Они свидетельствуют о том, что все включенные в исследование лица были сопоставимы по возрасту на момент обследования и по возрасту начала болезни. Все они были информированы о целях исследования и дали письменное согласие на участие в нем.

Генотипирование было проведено для 3 ранее изученных генов - 5-HTR2A, 5-HTTLPR и BDNF. Кроме того, в исследование был включен еще один ген - МТГФР, который кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу. Этот фермент участвует в метаболизме гомоцистеина - аминокислоты, повышенный уровень которой в головном мозге связывают с развитием шизофрении [7]. В гене МТГФР был изучен полиморфизм С677Т, являющийся функциональным, т.е. изменяющим функцию кодируемого геном фермента. Аллель Т ассоциирован с более низкой активностью фермента и соответственно, с повышенным уровнем гомоцистеина. При гомозиготном носительстве (вариант ТТ) уровень ферментативной активности снижен примерно в 3 раза по сравнению с вариантом СС.

Молекулярно-генетическое исследование проводили следующим образом: ДНК из венозной крови выделяли фенол-хлороформным методом. Генотипирование осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции по методикам, описанным ранее для полиморфных маркеров 5-HTTLPR [11], Т102С [11], Val66Met [13] и C677Т [2]. Генотипы переносчика серотонина были получены для всех обследованных, рецептора серотонина - для 227 человек, мозгового нейротрофического фактора - для 228, МТГФР - для 225.

Статистическую обработку данных проводили с использованием критерия χ2 Пирсона для сравнения частот аллелей и генотипов и показателя «отношение шансов» (OR - odds ratio), оценивающего риск заболевания, связанный с наличием определенного генотипа.

Результаты и обсуждение

В табл. 2-5 представлены распределение и частота генотипов по всем изученным генам в группах с «ядерным» и «краевым» вариантами ШАП, шизоаффективными состояниями при шизофрении и аффективно-бредовыми картинами нешизоаффективной структуры в психотических приступах при шизофрении, а также в контрольной группе психически здоровых лиц.

Для того, чтобы проверить, в какой степени различия между больными ШАП и психически здоровыми, выявленные в нашем предыдущем исследовании [1], сохранятся для отдельных подгрупп, изучаемых в настоящей работе, в особенности для нозологически самостоятельного ШАП, на первом этапе анализа данных было проведено сравнение распределения генотипов в 3 группах больных шизоаффективным расстройством также с контрольной группой. Для гена переносчика серотонина были обнаружены статистически значимые различия в распределении генотипов между контрольной группой, группой больных с «ядерным» ШАП и шизоаффективными вариантами шизофрении. В обеих группах больных частота генотипа SS, ассоциированного, по данным литературы, с аффективными расстройствами, была выше, чем в контрольной группе (соответственно 35,9 и 28,2% по сравнению с 15,9% в контроле). В группе больных с «краевым» вариантом ШАП частота этого генотипа также была выше (26,4%), чем в контроле, однако различия не достигали принятого уровня значимости (р=0,10). Распределение генотипов рецептора серотонина типа 2А не отличалось от контроля в группе больных с «ядерным» вариантом ШАП. В группах с «краевым» вариантом ШАП и шизоаффективными состояниями при шизофрении была обнаружена тенденция к увеличению частоты генотипа СС, который, по литературным данным, ассоциирован с шизофренией. Не было найдено различий между контролем и группами больных для гена мозгового нейротрофического фактора. Однако при сравнении вариантов комбинаций этого гена с геном переносчика серотонина было обнаружено, что частота комбинации ValVal*SS, ассоциированной, по полученным нами ранее данным [9], с аффективной патологией, значимо выше в группе больных с «ядерным» ШАП по сравнению с контролем (28,2 и 11,3% соответственно χ2=8,3; р=0,004). Для остальных групп больных значимых различий в частоте этого варианта найдено не было. Для гена МТГФР различия в сравнении с контрольной группой выявлены только для группы больных с «ядерным» вариантом ШАП, в которой наблюдалась тенденция (р=0,05) к снижению частоты генотипов, содержащих одну (генотип ТС) или две (генотип ТТ) копии аллеля Т, ассоциированного, по литературным данным, с шизофренией. Частота этих генотипов составила 35,9% в группе с «ядерным» ШАП и 55,7% в контрольной группе. Таким образом, обнаруженное нами ранее повышение частоты определенных генотипов в клинически и нозологически недифференцированной группе больных, которым был поставлен диагноз ШАП, по сравнению с контрольной группой, сохранялось для нозологически самостоятельного варианта ШАП только в случае комбинации ValVal*SS генов мозгового нейротрофического фактора и переносчика серотонина. Кроме того, лишь для этого варианта было обнаружено различие в частоте генотипов МТГФР.

Далее был проведен следующий этап анализа данных с целью выявления различий в распределении изученных генотипов в группах больных с нозологически самостоятельными вариантами ШАП, шизоаффективными состояниями при шизофрении и шизофренией с аффективно-бредовыми приступами нешизоаффективной структуры. Для гена переносчика серотонина такие различия наблюдались на уровне тенденции между группой больных с «ядерным» вариантом ШАП и двумя группами больных шизофренией (р=0,10). В группе больных с «ядерным» вариантом ШАП частота генотипа SS была выше, по сравнению с «краевым» вариантом ШАП различий выявлено не было. Для генов рецептора серотонина и мозгового нейротрофического фактора различия между группами отсутствовали. Частота комбинации ValVal*SS в группе больных с «ядерным» вариантом ШАП была выше, чем в каждой из других групп больных, на уровне тенденции (р=0,07), а при сравнении этого показателя с данными в объединенной группе больных шизофренией различия достигали статистической значимости (28,2 и 13,5% соответственно, χ2=4,6; р=0,03). Аналогичная закономерность наблюдалась для гена МТГФР: в группе больных с «ядерным» вариантом ШАП частота генотипов (ТС + СС) была выше, чем в обеих группах больных шизофренией (35,9 и 58,3% соответственно, χ2=6,5; р=0,01).

Выявленные отличия позволяют говорить о том, что «ядерный» вариант, как типичный для нозологически самостоятельного ШАП, имеет генетический профиль, отличающий его от других форм эндогенных психозов, протекающих с шизоаффективными расстройствами. В частности, было установлено, что в подгруппах шизоаффективного варианта шизофрении и шизофрении с аффективно-бредовыми картинами нешизоаффективной структуры в приступах частота определенных генотипов практически совпадает, т.е. правомерно говорить о том, что эти данные определяются нозологической принадлежностью заболевания к шизофрении, а не особенностями психопатологической картины его проявлений.

Как показали результаты исследования, на основании полученных результатов можно рассчитать величину, оценивающую шансы правомерности постановки диагноза ШАП у больного с учетом его генотипов. Мы проверили несколько моделей, в которые включали различное число генотипов в разных сочетаниях и рассчитывали отношение шансов в каждом случае. Так, при наличии комбинации ValVal*SS и генотипа СС МТГФР шансы наличия диагноза нозологически самостоятельного ШАП в его «ядерном» (типичном) варианте были выше в 2,7 раза (доверительный интервал при 95% уровне вероятности - 0,9-7,6), чем диагноза «шизофрения».

Следует отметить, что поскольку это исследование является первым в своем роде и выполнено на небольших выборках, полученные результаты можно рассматривать в качестве основы для проведения целенаправленных исследований, которые могут подтвердить правомерность выделения ШАП как самостоятельной диагностической категории в систематике эндогенных психозов.

[1] В МКБ-10 ШАП трактуется как эпизодическое расстройство, при котором выражены как аффективные, так и шизофренические симптомы.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail