В первом выпуске Журнала неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова за 2010 г. была опубликована статья группы авторов «Возможности превентивной терапии болезни Альцгеймера: результаты 3-летнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности курсовой терапии церебролизином и кавинтоном у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения», посвященная сравнению эффективности указанных препаратов при умеренной когнитивной дисфункции.

Известно, что церебролизин относится к группе ноотропов. Он был зарегистрирован в РФ для терапии болезни Альцгеймера, синдрома деменции различного генеза, хронической цереброваскулярной недостаточности^[1]. Кавинтон относится к фармакологической группе корректоров нарушений мозгового кровообращения и зарегистрирован в РФ для лечения острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения (транзиторная ишемия, прогрессирующий инсульт, состояния после инсульта, сосудистая деменция, атеросклероз сосудов мозга, посттравматическая и гипертензивная энцефалопатия, вертебробазилярная недостаточность), а также для терапии психических и неврологических расстройств (нарушение памяти, головокружение, головная боль, афазия, апраксия, двигательные расстройства) у больных с цереброваскулярной недостаточностью^[1].

В перечисленных авторами упомянутой статьи критериях включения больных в исследование прямо указано на поиск при помощи специальных психологических методов в клинике умеренного когнитивного расстройства симптомов, свойственных болезни Альцгеймера. В сочетании с низким баллом по шкале Хачински и исключением из рассматриваемой выборки пациентов с инсультом и мультиинфарктной деменцией это свидетельствует о выделении пациентов с высоким риском развития болезни Альцгеймера без сопутствующих сосудистых нарушений. Но исходя из современных данных, кавинтон не может быть использован для лечения когнитивных нарушений чисто нейродегенеративной природы. Поэтому несколько странным представляется выбор в рамках проведенного исследования препарата сравнения. Церебролизин вводился пациентам парентерально в максимально разрешенной суточной дозе - 30 мл и с максимальной разрешенной в инструкции длительностью применения - 20 дней). Кавинтон же использовался перорально и в половинной от максимальной дозы - 15 мг (максимальная в инструкции - 30 мг). Такого рода различия путей введения и использованных доз ставят под сомнение сравнимость полученных результатов.

Далее по тексту статьи следует, что были отобраны две группы по 55 человек, сравнимые по полу и возрасту и имеющие сходные баллы по специальным тестам, однако в разделе «результаты» речь идет уже о 46 и 42 пациентах, закончивших 3-летний курс лечения. При этом не дается подробных сведений о причинах, по которым часть пациентов выбыли, за исключением ссылки на их немедицинский характер. Кроме того, выборки повторно на предмет отсутствия различий до лечения не сравниваются. Помимо этого, несмотря на явное несоответствие распределения признаков в выборках нормальному, в таблице исходных данных приводятся среднее и стандартное отклонение, а не медиана, мода и интерквартильный размах, что не позволяет в должной мере оценить сопоставимость выборок. Учитывая использование для сравнения t-критерия Вилкоксона, а не анализа выживаемости, судить о полученных различиях выборок через 3 года лечения по полученным данным сложно. Сомнительным представляется и использование t-критерия Вилкоксона для попарного сравнения групп без использования соответствующих поправок, учитывая, что в обоих случаях оценивались различия четырех выборок (до лечения, 1 год, 2 года, 3 года), а также для сравнения двух групп между собой, т.к. критерий применяется для сопоставления показателей, измеренных в двух разных условиях на одной и той же выборке испытуемых [2].

Попытаемся проанализировать полученные в ходе исследования данные. По результатам 3-летнего курса лечения средняя оценка по шкале MMSE в 1-й и 2-й группах составила 28,6 и 27,9 балла соответственно. По данным практического руководства по использованию данной шкалы [3], балл, равный 25 и выше, считается нормальным, т.е. через 3 года обе выборки больных не достигли уровня слабо выраженной деменции (21-24 балла), а отличие средних значений в 0,7 балла не носит различительного клинического значения.

В тексте статьи упоминается о том, что «частота постановки диагноза болезнь Альцгеймера в течение 3 лет с начала исследования в группе, леченной церебролизином, оказалась в 3,5 раза ниже соответствующего показателя в группе больных, получавших терапию кавинтоном». Этот вывод базируется на факте постановки диагноза болезнь Альцгеймера в 1-й группе 2 пациентам, а во 2-й группе - 7. Используя метод углового преобразования Фишера [3], сравним полученные результаты на предмет отличия выборок по данному показателю: в первой группе - 2 из 46 (4,3%), во второй - 7 из 42 (16,7%), φ*_эмп = 1,987. Полученное эмпирическое значение φ* находится в зоне неопределенности, то есть вероятность ошибки составляет 3% (р=0,03), однако объемы исходных данных и не вполне корректное формирование исходных выборок, о чем было сказано выше, не позволяют однозначно сделать вывод о влиянии препаратов на профилактику перехода умеренных когнитивных нарушений в болезнь Альцгеймера. Аналогично, сравнение выборок по генотипу ароЕ(+) методом углового преобразования Фишера [1] дает сходный результат: в 1-й группе - 2 из 26 (7,7%), во 2-й группе - 5 из 25 (20%), φ*_эмп = 1,303, что находится в зоне незначимости (p>0,05). Сравнение выборок по генотипу ароЕ(–) данным методом невозможно в силу неприменимости критерия [1] при нулевой доле в одной из выборок: 0 из 26 и 2 из 25 соответственно. Факт различного влияния препаратов на профилактику болезни Альцгеймера в зависимости от особенностей их генотипа является весьма важным при раннем начале дифференцированного лечения заболевания, однако, выводы, полученные в данном исследовании, несколько преждевременны.

В рассматриваемом аспекте представляется также существенной примерная оценка стоимости прямых затрат для профилактики болезни Альцгеймера использованными в статье препаратами в сравнении с терапией зарегистрированным препаратом для лечения болезни Альцгеймера - экселоном. В расчетах используем данные о средних ценах в электронных аптеках на 19.06.2010: кавинтон 5 мг №50 - 170 руб., церебролизин 10 мл №5 - 1300 руб, ривастигмин (экселон 3 мг) №28 - 2278,58 руб. (см. таблицу).

Сравнительные исследования по типу head-to-head несомненно представляются оправданными для определения границ использования препаратов, а также дифференцированного их назначения в зависимости от особенностей клиники умеренного когнитивного расстройства, однако для получения достоверных данных необходимо проведение многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследований с использованием адекватных статистических механизмов и независимой оценкой статистических данных, что исключит возможность неправильного толкования полученных результатов.